生物藥劑學分類系統(tǒng)

1、生物藥劑學分類系統(tǒng)生物藥劑學分類系統(tǒng)(Biopharmaceutics Classification System, BCS)(Biopharmaceutics Classification System, BCS)2021-10-291主要內(nèi)容主要內(nèi)容 BCS BCS相關(guān)概念介紹相關(guān)概念介紹 BCS BCS應(yīng)用范圍應(yīng)用范圍 BCS BCS決策樹及應(yīng)用實例決策樹及應(yīng)用實例2021-10-292BCSBCS概念的提出概念的提出 AmidonAmidon等在等在19951995年提出根據(jù)藥物的溶解性和年提出根據(jù)藥物的溶解性和滲透性將藥物分為滲透性將藥物分為4 4個群組個群組Fig. 1 The B

2、iopharmaceutics Classification System as defined by Amidon et al.2021-10-293BCSBCS提出的目的提出的目的 BCS BCS最初是基于對藥品上市后的變更以最初是基于對藥品上市后的變更以及放大生產(chǎn)給予免除生物等效性研究的考及放大生產(chǎn)給予免除生物等效性研究的考慮慮, ,采用測定體外溶出度來代替體內(nèi)血藥濃采用測定體外溶出度來代替體內(nèi)血藥濃度監(jiān)測的研究。度監(jiān)測的研究。 近來近來, ,基于基于BCSBCS分類體系免除生物等效研分類體系免除生物等效研究的應(yīng)用已擴展至口服仿制藥速釋制劑究的應(yīng)用已擴展至口服仿制藥速釋制劑的申請。的申請

3、。2021-10-294根本藥物的根本藥物的BCSBCS分類情況分類情況 世界衛(wèi)生組織列舉的世界衛(wèi)生組織列舉的130130種可供口服給藥種可供口服給藥的根本藥物中，已有的根本藥物中，已有6161種進行了相應(yīng)的種進行了相應(yīng)的BCSBCS分類。分類。ClassQuantity2110246Tab.1 The distribution of 61 drugsTab.1 The distribution of 61 drugs2021-10-295BCSBCS分類依據(jù)分類依據(jù)溶解性溶解性 高溶解性的藥物是指在高溶解性的藥物是指在3737下，下，pHpH在范在范圍內(nèi)，劑量圍內(nèi)，劑量/ /溶解度比值溶解度

4、比值D:S ratioD:S ratio小于小于250ml250ml的藥物。的藥物。滲透性滲透性 高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90%90%以上的藥以上的藥物被吸收。物被吸收。2021-10-296如何定義高滲透性如何定義高滲透性 人體腸道灌流試驗人體腸道灌流試驗 原位動物模型原位動物模型 Caco-2 Caco-2 細胞滲透性試驗細胞滲透性試驗 高于美托洛爾高于美托洛爾 人體藥物動力學試驗人體藥物動力學試驗 絕對生物利用度絕對生物利用度85%85% 假設(shè)存在肝臟首過效應(yīng)，尿中回收藥量假設(shè)存在肝臟首過效應(yīng)

5、，尿中回收藥量85%)85%) 通常，可以通過油水分配系數(shù)來大概估計藥通常，可以通過油水分配系數(shù)來大概估計藥物的滲透性為高滲透性藥物，但忽略物的滲透性為高滲透性藥物，但忽略了主動轉(zhuǎn)運和主動外排的過程。了主動轉(zhuǎn)運和主動外排的過程。2021-10-297在研工程藥物的在研工程藥物的BCSBCS分類分類例例1 1：鹽酸：鹽酸* * * * *SolubilitySolubility：水：水： 5.595.591010-05-05 mg/ml mg/ml ，Dv=536672.6 mlDv=536672.6 mlpH 35: 1.6 mg/ml pH 35: 1.6 mg/ml ， Dv=18.75

6、mlDv=18.75 mlpH 1: 0.1 mg/mlpH 1: 0.1 mg/ml， Dv=300 mlDv=300 mlLogPLogP： Bioavailability: 25%Bioavailability: 25%Urine: 80% recoveredUrine: 80% recoveredBCS classBCS class： 4 (FDA) or 24 (FDA) or 22021-10-298例例2 2：富馬酸：富馬酸* * * * * *SolubilitySolubility：13.4 mg/ml Dv=22.4 ml250 ml13.4 mg/ml Dv=22.4 m

7、l250 mlLogPLogP： Bioavailability: 25%Bioavailability: 25%BCS classBCS class：3 32021-10-299例例3 3：醋酸：醋酸* * * * *SolubilitySolubility：不溶于水：不溶于水Log PLog P：無相應(yīng)數(shù)據(jù)；易溶于氯仿，溶于甲醇、：無相應(yīng)數(shù)據(jù)；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙腈和乙醇乙腈和乙醇Bioavailability: 80% (rat)Bioavailability: 80% (rat) 113% (monkey) 113% (monkey)BCS Class 2BCS Class 220

8、21-10-2910BCSBCS的相關(guān)參數(shù)的相關(guān)參數(shù)BCSBCS可用三個參數(shù)來描述藥物吸收特征?？捎萌齻€參數(shù)來描述藥物吸收特征。吸收數(shù)吸收數(shù)absorption number, Anabsorption number, An劑量數(shù)劑量數(shù)dose number, Dodose number, Do溶出數(shù)溶出數(shù)dissolution number, Dndissolution number, Dn2021-10-2911吸收數(shù)吸收數(shù)Absorption NumberAbsorption Number，AnAn吸收數(shù)是預(yù)測口服藥物吸收的根本變量，是吸收數(shù)是預(yù)測口服藥物吸收的根本變量，是反映藥物在胃腸

9、道滲透性上下的函數(shù)。反映藥物在胃腸道滲透性上下的函數(shù)。 An = Peff /R An = Peff /R Tsi = Tsi /Tabs Tsi = Tsi /Tabs Peff Peff：有效滲透率：有效滲透率 R R： 腸道半徑腸道半徑 Tsi Tsi： 藥物在腸道中的滯留時間藥物在腸道中的滯留時間 Tabs Tabs：藥物的吸收時間：藥物的吸收時間2021-10-2912 通常高滲透性藥物有較大的通常高滲透性藥物有較大的AnAn值，當藥值，當藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收時，物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收時，藥物的吸收分數(shù)藥物的吸收分數(shù)F F與吸收數(shù)呈以下指數(shù)與吸收數(shù)呈以下指

10、數(shù)關(guān)系：關(guān)系： 當時，藥物口服最大吸收分數(shù)約為當時，藥物口服最大吸收分數(shù)約為90%90%。2021-10-2913劑量數(shù)劑量數(shù)Dose Number, DoDose Number, Do 劑量數(shù)是反映藥物溶解性與口服吸收關(guān)系的劑量數(shù)是反映藥物溶解性與口服吸收關(guān)系的參數(shù)參數(shù) M M：藥物的劑量：藥物的劑量 V0: V0: 溶解藥物所需的體液體積，通常設(shè)為胃溶解藥物所需的體液體積，通常設(shè)為胃的初始容量的初始容量250ml250ml Cs Cs：藥物溶解度：藥物溶解度2021-10-2914溶出數(shù)溶出數(shù)Dissolution Number, DnDissolution Number, Dn溶出數(shù)是反

11、映藥物從制劑中釋放速度的函數(shù)溶出數(shù)是反映藥物從制劑中釋放速度的函數(shù)D D： 擴散系數(shù)擴散系數(shù)r r： 初始藥物粒子半徑初始藥物粒子半徑C Cs s： 藥物的溶解度藥物的溶解度T Tsi si： 藥物在腸道中滯留時間藥物在腸道中滯留時間T Tdissdiss：藥物溶出時間：藥物溶出時間2021-10-2915BCSBCS與上述三個參數(shù)的關(guān)系與上述三個參數(shù)的關(guān)系ClassDoDnAnLowHighHighLow/HighLowHighLowHighLowLow/HighLowLow2021-10-2916DnDn在劑型策略選擇中的應(yīng)用在劑型策略選擇中的應(yīng)用地高辛地高辛灰黃霉素灰黃霉素2021-10

12、-29172021-10-2918生物藥劑學分類系統(tǒng)的應(yīng)用生物藥劑學分類系統(tǒng)的應(yīng)用 藥品管理機構(gòu)中的應(yīng)用藥品管理機構(gòu)中的應(yīng)用 藥品開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用藥品開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用 2021-10-2919藥品管理機構(gòu)中的應(yīng)用藥品管理機構(gòu)中的應(yīng)用 生物學實驗豁免生物學實驗豁免 1. 1. 速釋型口服固體制劑按速釋型口服固體制劑按USPUSP溶出方法在、溶出方法在、和緩沖液中，和緩沖液中，30min30min釋放大于釋放大于85%85% 2. 2. 制劑中主藥在范圍內(nèi)具有高溶解性制劑中主藥在范圍內(nèi)具有高溶解性D:S250mlD:S90%F90% 4. 4. 輔料中種類和用量符合輔料中種類和用量符合FDAFDA的規(guī)

13、定，不影的規(guī)定，不影響主藥的吸收速度和程度響主藥的吸收速度和程度 5. 5. 具有較寬的治療窗具有較寬的治療窗 6. 6. 口腔內(nèi)吸收的制劑不適用于生物學實驗豁口腔內(nèi)吸收的制劑不適用于生物學實驗豁免原那么免原那么2021-10-2920藥品管理機構(gòu)中的應(yīng)用藥品管理機構(gòu)中的應(yīng)用型藥物型藥物 假設(shè)已有明確的體內(nèi)外溶出相關(guān)性，可假設(shè)已有明確的體內(nèi)外溶出相關(guān)性，可考慮免除生物等效性研究考慮免除生物等效性研究型藥物型藥物 假設(shè)藥物在所有生理假設(shè)藥物在所有生理pHpH條件下都能快速條件下都能快速溶出，也可獲得生物豁免，但要充分考慮溶出，也可獲得生物豁免，但要充分考慮賦形劑對轉(zhuǎn)運體的影響賦形劑對轉(zhuǎn)運體的影響

14、2021-10-2921藥品開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用藥品開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用候選藥物的篩選候選藥物的篩選劑型的選擇劑型的選擇體外體內(nèi)相關(guān)性體外體內(nèi)相關(guān)性2021-10-2922候選藥物的篩選候選藥物的篩選 通透性和或溶解性過低的藥物在應(yīng)通透性和或溶解性過低的藥物在應(yīng)用時極易出現(xiàn)口服生物利用度低且個體差用時極易出現(xiàn)口服生物利用度低且個體差異大等情況；異大等情況； 在藥物發(fā)現(xiàn)的早期，制定溶解度和通透在藥物發(fā)現(xiàn)的早期，制定溶解度和通透性的可接受標準可以有效降低新藥開發(fā)的性的可接受標準可以有效降低新藥開發(fā)的風險風險2021-10-2923FDAFDA對對BCSBCS分類加速仿制藥研發(fā)的分類加速仿制藥研發(fā)的建議建議Cl

15、assSolubilityPermeabilityBiopharm Risk FDA RequirementHighHighLow RiskIn-vitro dataLowHighModerate RiskIVIVC CorrelationHighLowHigh Risk Human DataLowLowHigh Risk Human Data2021-10-2924劑型的選擇劑型的選擇型藥物型藥物 溶解度和滲透性均較大，當該類藥物在溶解度和滲透性均較大，當該類藥物在0.1 mol/L0.1 mol/L鹽酸中在鹽酸中在15 min15 min內(nèi)溶出達內(nèi)溶出達85%85%以上，以上，可認為該種類

16、品種無生物利用度問題可認為該種類品種無生物利用度問題 假設(shè)該類藥物存在胃腸道內(nèi)降解和首過假設(shè)該類藥物存在胃腸道內(nèi)降解和首過作用，可通過定位釋藥、包衣、參加代謝作用，可通過定位釋藥、包衣、參加代謝酶抑制劑等方法改善酶抑制劑等方法改善2021-10-2925型藥物型藥物 藥物溶出是吸收的限速過程，體內(nèi)與體藥物溶出是吸收的限速過程，體內(nèi)與體外溶出根本相似外溶出根本相似 影響影響型藥物吸收的因素型藥物吸收的因素 溶解度溶解度 晶型晶型 溶媒化物溶媒化物 粒子大小粒子大小 2021-10-2926晶型晶型 無定形的新生霉素在酸性條件下能夠迅無定形的新生霉素在酸性條件下能夠迅速溶解，而其結(jié)晶型溶解很慢，兩

17、者溶出速溶解，而其結(jié)晶型溶解很慢，兩者溶出速度不同，口服結(jié)晶型新生霉素無效，而速度不同，口服結(jié)晶型新生霉素無效，而無定型有顯著的活性。實驗證明，無定型無定型有顯著的活性。實驗證明，無定型新生霉素的溶解度比結(jié)晶型大新生霉素的溶解度比結(jié)晶型大1010倍，溶解倍，溶解速度也快速度也快1010倍。倍。2021-10-2927粒徑大小粒徑大小 通常采用粉碎或微粉化技術(shù)來減小藥物通常采用粉碎或微粉化技術(shù)來減小藥物粒徑增大比外表積，提高藥物與胃腸液之粒徑增大比外表積，提高藥物與胃腸液之間的接觸面積來增加難溶性藥物的口服吸間的接觸面積來增加難溶性藥物的口服吸收。螺內(nèi)酯由原來的粗晶片粉碎成收。螺內(nèi)酯由原來的粗晶

18、片粉碎成5m5m的微的微粉，劑量可降為原來的粉，劑量可降為原來的1/51/5。 2021-10-2928提高生物利用度的方法提高生物利用度的方法制成可溶性鹽類制成可溶性鹽類制成無定型藥物制成無定型藥物參加適量外表活性劑參加適量外表活性劑制劑學方法制劑學方法 固體分散體固體分散體 環(huán)糊精包合環(huán)糊精包合 微乳微乳 納米技術(shù)納米粒、脂質(zhì)體、納米膠束、納米技術(shù)納米粒、脂質(zhì)體、納米膠束、納米乳、藥質(zhì)體納米乳、藥質(zhì)體 增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時間增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時間2021-10-2929型藥物型藥物 型藥物的跨膜轉(zhuǎn)運是吸收的限速過程，型藥物的跨膜轉(zhuǎn)運是吸收的限速過程，同時可能存在主動轉(zhuǎn)運和特殊轉(zhuǎn)

19、運過程。同時可能存在主動轉(zhuǎn)運和特殊轉(zhuǎn)運過程。 影響影響型藥物吸收的因素型藥物吸收的因素 分子量分子量 脂溶性脂溶性 P- P-糖蛋白糖蛋白 CYP3A CYP3A酶酶 2021-10-2930促進吸收的方法促進吸收的方法 參加透膜吸收促進劑參加透膜吸收促進劑 改善藥物的脂溶性制成前體藥改善藥物的脂溶性制成前體藥 抑制藥物腸壁代謝及外排轉(zhuǎn)運抑制藥物腸壁代謝及外排轉(zhuǎn)運 微粒給藥體系脂質(zhì)體、納米粒、微乳、微粒給藥體系脂質(zhì)體、納米粒、微乳、自微乳自微乳 增加藥物在胃腸道的滯留時間生物粘增加藥物在胃腸道的滯留時間生物粘附制劑、胃內(nèi)漂浮片附制劑、胃內(nèi)漂浮片 2021-10-2931型藥物型藥物 溶解度、滲

20、透性均較低，通?？紤]采用溶解度、滲透性均較低，通?？紤]采用靜脈給藥。靜脈給藥。2021-10-2932劑型選擇的策略劑型選擇的策略型：按照藥物性質(zhì)進行設(shè)計型：按照藥物性質(zhì)進行設(shè)計型：著重改善劑型型：著重改善劑型型：考慮制備成前藥型：考慮制備成前藥型：尋找新化學實體或其他化合物，假設(shè)型：尋找新化學實體或其他化合物，假設(shè)該類藥物治療窗窄，較難仿制該類藥物治療窗窄，較難仿制2021-10-2933BCSBCS指導(dǎo)處方選擇指導(dǎo)處方選擇ClassSolutbilityPermeabilityFormulation StrategyHighHighConventional capsule or table

21、tLowHighMicronized API & surfactantNano particle technologySolid dipersionMelt granulation/extrusionLiquid or semisolid filled capsuleCoating technologyHighLowConventional capsule or tabletAbsorption enhancersLowLowCombination of BCS 2 andabsorption enhancers2021-10-2934BCSBCS在體內(nèi)外相關(guān)性的應(yīng)用在體內(nèi)外相關(guān)性的應(yīng)

22、用 BCS BCS理論提出體外溶出度試驗僅僅反理論提出體外溶出度試驗僅僅反映了活性成分從制劑中溶解和釋放的情況，映了活性成分從制劑中溶解和釋放的情況，只有當這些過程是吸收中的限速步驟時，只有當這些過程是吸收中的限速步驟時，才可能到達預(yù)期的體內(nèi)外相關(guān)性。才可能到達預(yù)期的體內(nèi)外相關(guān)性。2021-10-2935型型 在胃中易于溶出，胃排空成為已溶出藥在胃中易于溶出，胃排空成為已溶出藥物吸收的限速步驟。物吸收的限速步驟。 當藥物胃排空比溶出快時，存在體內(nèi)外當藥物胃排空比溶出快時，存在體內(nèi)外相關(guān)性。相關(guān)性。2021-10-2936型型 溶解度低，溶出是吸收限速過程。通過設(shè)溶解度低，溶出是吸收限速過程。通

23、過設(shè)計合理的體外溶出試驗一般可建立良好的計合理的體外溶出試驗一般可建立良好的IVIVCIVIVC 假設(shè)相關(guān)性與預(yù)測偏差較遠，那么可能：假設(shè)相關(guān)性與預(yù)測偏差較遠，那么可能： 利用制劑學方法改善了藥物的溶解度和溶利用制劑學方法改善了藥物的溶解度和溶出速度，使出速度，使型藥物能快速而完全地溶出。型藥物能快速而完全地溶出。 藥物在胃腸道中的溶解度接近飽和溶解度，藥物在胃腸道中的溶解度接近飽和溶解度，由于標準的體外溶出試驗是在由于標準的體外溶出試驗是在“漏槽條件下漏槽條件下進行，難以預(yù)測進行，難以預(yù)測IVIVCIVIVC。2021-10-2937&型型 型型 存在主動轉(zhuǎn)運和特殊載體轉(zhuǎn)運過程，較存

24、在主動轉(zhuǎn)運和特殊載體轉(zhuǎn)運過程，較難預(yù)測。難預(yù)測。 型型 溶解度和滲透性均較低，體內(nèi)影響藥物溶解度和滲透性均較低，體內(nèi)影響藥物吸收因素更加復(fù)雜，一般不能預(yù)測。吸收因素更加復(fù)雜，一般不能預(yù)測。2021-10-29382021-10-2939 BCS BCS決策樹及應(yīng)用實例決策樹及應(yīng)用實例 (Wyeth Legacy, Pfizer) (Wyeth Legacy, Pfizer)2021-10-2940BCS Class 1BCS Class 1藥物處方?jīng)Q策樹藥物處方?jīng)Q策樹BCS Dose40 mgFlowable APIDV250 mlDVDoseSolution StableFollowBCS

25、Class 1yesyesnonoSvehicle：Solubility in pharmaceutical vehicle such as PEG 400, Tween, Miglyol, Corn oil, Gelucire, Cremophor, Poloxamer, ect.no2021-10-2942BCS Class 3BCS Class 3藥物處方?jīng)Q策樹藥物處方?jīng)Q策樹BCS Peff50% MTPeffDoseSolution/Semisolid Capsule with Permeation EnhancerSuspension with Permeation EnhancernoyesyesnonoSolution StableAlternative Routeof AdministrationnoyesyesFollowBCS Class 1noPeff: Effective permeability from Caco-2 or Rat Perfu