早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉管理

1、安徽省立醫(yī)院安徽省立醫(yī)院 20152015年年7 7月月早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉Patent Ductus Arteriosus in Premature Infants -管理策略管理策略PDAPDA的定義的定義n指動(dòng)脈導(dǎo)管異常持續(xù)開放（導(dǎo)致的病理生理改變；DADA生理性調(diào)節(jié)機(jī)制生理性調(diào)節(jié)機(jī)制宮內(nèi)維持開放宮內(nèi)維持開放n 前列腺素E2n 低動(dòng)脈氧分壓n NO出生后功能關(guān)閉出生后功能關(guān)閉n 局部前列腺素E2受體n 氧誘導(dǎo)DA收縮效應(yīng)出生后解剖關(guān)閉出生后解剖關(guān)閉n 管壁局部缺血缺氧n 生長(zhǎng)因子刺激內(nèi)膜增生n 血小板介導(dǎo)血栓形成早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒PDAPDA發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制n 對(duì)滋養(yǎng)血管依賴小

2、n 管壁薄，無血管區(qū)窄，管腔大n 平滑肌細(xì)胞和內(nèi)膜墊發(fā)育不良n 出生后氧介導(dǎo)的平滑肌收縮不良n 不能形成足夠的“缺血缺氧區(qū)”n 對(duì)氧的敏感性降低n 對(duì)前列腺素E2、NO等血管舒張因子敏感性增加不同胎齡動(dòng)脈導(dǎo)管的營(yíng)養(yǎng)血管及無血管區(qū)不同胎齡動(dòng)脈導(dǎo)管的營(yíng)養(yǎng)血管及無血管區(qū)*Hermes-Desantis ER, J Perinatol S14-18, 2006營(yíng)養(yǎng)血管的最外層營(yíng)養(yǎng)血管的最外層肌肉外膜的邊緣肌肉外膜的邊緣Kajino, et al Pediatric Research 51:228-35, 2002早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的高危因素早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的高危因素 *陳涵強(qiáng), 楊文慶, 楊長(zhǎng)儀,中

3、國(guó)新生兒科雜志, 2010 , 25(1）*陳涵強(qiáng), 楊文慶, 楊長(zhǎng)儀, 中國(guó)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，14（2）母親產(chǎn)前硫酸鎂應(yīng)用與早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前硫酸鎂應(yīng)用與早產(chǎn)兒PDAPDA關(guān)系關(guān)系楊長(zhǎng)儀等，中國(guó)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，13（6）早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的保護(hù)因素早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的保護(hù)因素*陳涵強(qiáng), 楊文慶, 楊長(zhǎng)儀,中國(guó)新生兒科雜志, 2010 , 25(1）*陳涵強(qiáng), 楊文慶, 楊長(zhǎng)儀, 中國(guó)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，14（2）血液動(dòng)力學(xué)影響顯著的血液動(dòng)力學(xué)影響顯著的PDAPDA（hsPDAhsPDA）n hsPDA: 左向右分流量50% LV 搏出量n 體循環(huán)血流減少：低血壓 腎功能障礙 代

4、酸n 肺循環(huán)血流增加：肺毛細(xì)血管壓力增加導(dǎo)致肺水腫 和肺出血n 早產(chǎn)兒心衰表現(xiàn)：發(fā)病7-10天n hsPDA可導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低n PDA關(guān)閉后肺順應(yīng)性改善臨床診斷臨床診斷n臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 取決于基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重度和左向右分流量 心臟雜音 20-50%早產(chǎn)兒n其他體征其他體征 脈壓增寬 血壓降低 心尖搏動(dòng)增強(qiáng) 水沖脈敏感度和特異度低臨床體征變化大動(dòng)脈血氧和液體攝入早期導(dǎo)管直徑與癥狀性早期導(dǎo)管直徑與癥狀性PDAPDA關(guān)系關(guān)系放射學(xué)表現(xiàn)放射學(xué)表現(xiàn) 心影增大，心尖下移（左室增大） 30%hsPDA可見 其他表現(xiàn)： 左主支氣管抬高 Carinal angle 90度確診方法確診方法n金標(biāo)準(zhǔn)：彩色多普勒二

5、維超聲心動(dòng)圖導(dǎo)管開放和分流方向左心室大小和收縮力肺體血流比導(dǎo)管內(nèi)徑降主動(dòng)脈舒張期血流超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)左心房/主動(dòng)脈根部1.4DA 1.4mm/kg左心室擴(kuò)大降主動(dòng)脈全舒張期反向血流生后第2天DA直徑主肺動(dòng)脈直徑腦血管多普勒顯示大腦前動(dòng)脈阻力指數(shù)大于0.9生物學(xué)標(biāo)志物生物學(xué)標(biāo)志物n 腦鈉肽（BNP）n N末端B型腦鈉肽前體（NTproBNP）n 心房鈉尿肽前體中肽段（MR-proANP）n 肌鈣蛋白T（TnT）n hsPDA診斷：系列測(cè)定單一測(cè)定n 變異大（平均水平392-2896pg/ml）n 預(yù)測(cè)價(jià)值低不同胎齡早產(chǎn)兒不同胎齡早產(chǎn)兒BNPBNP診斷診斷hsPDAhsPDA胎齡胎齡BNP

6、 pg/ml敏感度敏感度特異度特異度28周周55083%86%28-33周周1100100%95.3%33-34周周10180100%91%11395100%95%生物學(xué)標(biāo)志物生物學(xué)標(biāo)志物早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒PDAPDA與血清心肌酶關(guān)系與血清心肌酶關(guān)系*楊長(zhǎng)儀等，中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，14（11）早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒PDAPDA與超聲心臟指數(shù)關(guān)系與超聲心臟指數(shù)關(guān)系*楊長(zhǎng)儀等，中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，14（11）PDAPDA發(fā)生率發(fā)生率n 與早產(chǎn)兒胎齡呈負(fù)相關(guān) 24-25W 78% 26-29W 40-45% 32-33W 17%n 與早產(chǎn)兒體重呈負(fù)相關(guān) ELBWI：34-70% 1. Neish S

7、, et al. Available at: Accessed March 13, 2007. 2. Sethuraman G, et al. Available at: Accessed March 21, 2007.早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的影響早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的影響 肺出血 IVH NEC CLD 早產(chǎn)兒死亡率 PDA和上述早產(chǎn)兒合并癥的關(guān)系 因果因果 or or 共存共存 ？ Benitz WE. J Perinatol. 2010;30:241-252早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒PDAPDA相關(guān)并發(fā)癥相關(guān)并發(fā)癥楊長(zhǎng)儀等，中國(guó)新生兒科雜志，2012，27（2）PDA PDA 持續(xù)時(shí)間和持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重嚴(yán)重B

8、PD(BPD(糾正胎齡糾正胎齡3636周仍需氧周仍需氧) ) Del Moral et al. Pediatr Res 2001爭(zhēng)議爭(zhēng)議出生后出生后1 1周內(nèi)周內(nèi)PDAPDA自然關(guān)閉率：自然關(guān)閉率：40-67% VLBWI40-67% VLBWI Nemerofsky SL, et al. Am J Perinatol. 2008;25:661-666 Koch J, et al. Pediatrics. 2006;117:1113-1121 Permissive Tolerance of PDA ： CLD發(fā)生率 （48% vs 34%） Kaempf JW, et al. Res Rep

9、Neonatol. 2013;3:5-10醫(yī)學(xué)干預(yù)指證醫(yī)學(xué)干預(yù)指證Whom ? When? How best? 預(yù)防用藥預(yù)防用藥 方法：出生24小時(shí)內(nèi)靜脈使用吲哚美辛19項(xiàng)試驗(yàn)，包含2872例 VLBWI結(jié)果：短期： hsPDA RR 0.44 (95%CI 0.38-0.50) 手術(shù) RR 0.51 (95%CI 0.37-0.71) 嚴(yán)重IVH RR 0.66 (95%CI 0.53-0.82)長(zhǎng)期 死亡 RR 0.96 (95%CI 0.81-1.12) 18-36月預(yù)后不良 RR 1.02(95%CI 0.96-1.15) Powlie PW, Davis PG. Prophylact

10、ic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jul 7;(7):CD000174.預(yù)防用藥預(yù)防用藥n方法：出生24小時(shí)內(nèi)靜脈或口服使用布洛芬 7項(xiàng)研究，包含931例VLBWIn結(jié)果：出生后第3天PDA RR0.36 (95%CI 0.29-0.46)，可減少治療性用藥和手術(shù)需求其中2項(xiàng)口服用藥試驗(yàn)結(jié)果相同，但消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加(NNH 4, 95% CI 2 to 17)對(duì)照組出生后第3天PDA自發(fā)性

11、關(guān)閉率58%在死亡率和IVH、BPD發(fā)生率上無差異布洛芬對(duì)腎功能存在影響n結(jié)論：不推薦進(jìn)行新的臨床試驗(yàn) Ohlsson A, Shah SS，Ibuprofen for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2011. Jul 6;(7):CD004213.hsPDAhsPDA的治療策略的治療策略手術(shù)結(jié)扎手術(shù)結(jié)扎藥物療法藥物療法保守療法保守療法藥物預(yù)防藥物預(yù)防早產(chǎn)兒綜合管理早產(chǎn)兒綜合管理保守療法保守療法液

12、體療法液體療法n早產(chǎn)兒：起始70-80ml/kg/d 增加10-20ml/kg/d（根據(jù)病情調(diào)整） 目標(biāo)150-160ml/kg/d（第1周末） hsPDA：110-130ml/kg/dn營(yíng)養(yǎng)供給：限液和營(yíng)養(yǎng)需求的平衡n禁食：非必要 早產(chǎn)兒綜合管理中的重要一環(huán) n 提高HCT可增加周身循環(huán)血量n 保持中性環(huán)境溫度和氧合功能，可減少心室 做功，增加心室做功潛能保守療法保守療法呼吸支持呼吸支持n NCPAP或呼吸機(jī)輔助通氣（PSV+VG, PRVC） 維持合適氧合 避免過度通氣n 增加呼氣末正壓（PEEP）改善心功能改善心功能n降低心臟前負(fù)荷降低心臟前負(fù)荷 限液 利尿劑：速尿（影響腎臟PGE2合成

13、）n正性肌力藥物正性肌力藥物 多巴胺：劑量效應(yīng)，改善體循環(huán)灌注，維持血壓 多巴酚丁胺 洋地黃類：很少用，易中毒保守療法作用保守療法作用n 限液可降低限液可降低DADA開放和開放和NECNEC的風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn) Bell EF, Acaregui MJ. Restricted versus liberal water intake for preventing morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 1:CD000503n 限液和適當(dāng)?shù)暮粑С挚蓪?dǎo)致限液和適當(dāng)?shù)暮粑С挚蓪?dǎo)致PDAPDA

14、自發(fā)性關(guān)閉而自發(fā)性關(guān)閉而 不增加相關(guān)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)不增加相關(guān)合并癥的風(fēng)險(xiǎn) Vanhaesebrouck S, et al. Conservative treatment for patent ductus arteriosus in the preterm. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2007, 92: F244-247n保守治療不增加保守治療不增加BPDBPD、敗血癥等的發(fā)生率和死亡、敗血癥等的發(fā)生率和死亡 率，而率，而NECNEC的發(fā)生率顯著降低的發(fā)生率顯著降低 Jhaveri N, et al. Early surgical ligation ve

15、rsus a conservative approach for management of patent ductus arteriosus that fail to close after indomethacin treatment. J Pediatr, 2010,157: 381-387藥物治療藥物治療n非限制性環(huán)氧化酶抑制劑 吲哚美辛 布洛芬 對(duì)乙酰氨基酚n途徑 靜脈 口服 直腸血管平滑肌收縮血管平滑肌收縮DADA關(guān)閉關(guān)閉吲哚美辛（消炎痛）吲哚美辛（消炎痛）n早產(chǎn)兒PDA的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥?kù)o脈給藥 早期用藥：臨床有體征，無心衰 0.2mg/kg，0.1mg/kg (0.1mg/kg)*

16、2 晚期用藥：出現(xiàn)心衰時(shí)，關(guān)閉率 0.2mg/kg /次n并發(fā)癥：腎臟（15-40%）、消化道出血、血小板異常 繼發(fā)性腦缺血n禁忌癥：腎功能異常、消化道出血、凝血異常 NEC、敗血癥布洛芬布洛芬靜脈或口服使用33項(xiàng)研究，包含2190例結(jié)果： 布洛芬的療效和吲哚美辛相同，是治療早產(chǎn)兒PDA有效的 藥物 口服用藥的效果和靜脈用藥相同 布洛芬可以降低NEC和暫時(shí)性腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn) 缺乏對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后影響的研究 Ohlsson A, Walia R, Shah SS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or

17、 low birth weight (or both) infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 18;2:CD003481新的藥物新的藥物對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚2項(xiàng)研究，包含250例對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬口服用藥比較單療程PDA關(guān)閉失敗 RR 0.90(95%CI 0.67-1.22)合并癥和短期預(yù)后無差異需要大樣本的長(zhǎng)期隨訪研究 Ohlsson A, Shah PS.Paracetamol (acetaminophen) for patent ductus arteriosus in preterm or low-birth-weight

18、infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 11;3:CD010061.常用藥物常用藥物藥物藥物劑量劑量（mg/kg）給藥途徑給藥途徑關(guān)閉率關(guān)閉率副作用副作用再開率再開率吲哚美辛48h: 0.2IV 30min70-80%腎功能：少尿、肌酐升高消化道：出血、穿孔NEC、電解質(zhì)失衡20-35%布洛芬1st: 102nd /3rd: 5間隔24hIVPO70-80%腎功能：少尿、肌酐升高高膽紅素30%對(duì)乙酰氨基酚15間隔6h48-72hPO(IV)肝酶升高藥物無效藥物無效無效率：2530%高危因素高危因素超低出生體重兒母親產(chǎn)前未用激素絨毛膜羊膜炎新生

19、兒嚴(yán)重呼吸窘迫新生兒血小板減少（9mm2/kg （導(dǎo)管直徑2/出生體重）手術(shù)時(shí)機(jī)手術(shù)時(shí)機(jī) 臨床指標(biāo)臨床指標(biāo)： 氧合指數(shù) 呼吸支持程度 正性肌力藥物使用 臟器功能障礙的臨床證據(jù) 代謝性酸中毒 心超指標(biāo)：心超指標(biāo)： 導(dǎo)管直徑 LA/AO比例 左室超載征象 舒張期血流減少、消失或反向外科手術(shù)外科手術(shù)n時(shí)間：未統(tǒng)一 一般為2療程藥物治療無效后 取決于所在醫(yī)院手術(shù)能力n合并癥： 嚴(yán)重低血壓（25%） 單側(cè)聲帶麻痹n長(zhǎng)期預(yù)后：CLD、ROP、神經(jīng)發(fā)育異常n手術(shù)方式：側(cè)后方開胸術(shù) 視頻胸腔鏡手術(shù) 心導(dǎo)管堵塞術(shù)管理流程管理流程第1周n對(duì)象：hsPDA，左向右分流，Echo直徑1.5mmn液體限制：110-130ml/kg/dn呼吸支持：提高PEEPn利尿劑：必要時(shí)使用，注意電解質(zhì)平衡n密切監(jiān)測(cè)隨訪：心超、血?dú)狻⑿仄?、BNP？n結(jié)局 Wt1.0kg/GA1.0