化學(xué)藥品注冊分類改革工作

1、附件2化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案（征求意見稿）為貫徹落實國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見政策要求，根據(jù)全國人大常委會關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地區(qū)開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定，制定本工作方案。一、工作原則按照分類科學(xué)、標準嚴格、質(zhì)量提高的原則,在原有化學(xué)藥品注冊分類的基礎(chǔ)上，結(jié)合國務(wù)院改革意見中有關(guān)藥品分類的調(diào)整原則，對原有化學(xué)藥品注冊分類進行調(diào)整和完善。首先，根據(jù)藥品的安全風險程度，將藥品分為新藥和仿制藥兩大類；其次，根據(jù)藥品原創(chuàng)性和新穎性的不同，將新藥進一步分為創(chuàng)新藥和改良型新藥；第三，在仿制藥中，根據(jù)被仿制藥上市情況不同，進一步細分為對境外上市、境內(nèi)未上市藥品的

2、仿制，對境內(nèi)上市藥品的仿制以及境外上市藥品申請境內(nèi)上市三類。二、化學(xué)藥品新注冊分類及說明新藥是指未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品，將境外上市境內(nèi)未上市藥品納入仿制藥。調(diào)整后，化學(xué)藥品新注冊分類共分為1-5類（表1），具體如下：（一）根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性不同，將新藥分為創(chuàng)新藥（注冊分類1）和改良型新藥（注冊分類2）兩類。其中，創(chuàng)新藥是指含有新的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑，但不包括對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物）

3、，或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。改良型新藥是在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥、用法用量、規(guī)格等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。結(jié)構(gòu)優(yōu)化是指對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。（二）被仿制的參比制劑來源不同，其上市情況存在差異，研制者和監(jiān)管部門對其上市基礎(chǔ)的認識也隨之不同，為便于申報，將仿制藥分為3-5類。其中，注冊分類3是指仿境外上市、境內(nèi)未上市藥品；注冊分類4是指仿制境內(nèi)上市藥品；注冊分類5是指境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市。仿制藥的基本要求是與參比制劑

4、質(zhì)量和療效一致，參比制劑須為原研或國際公認的藥品。原研藥品指境外或境內(nèi)首先批準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。國際公認的藥品是指與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品。表1化學(xué)藥品新注冊分類、說明及包含的情形注冊分類分類說明包含的情形1境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥含有新的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑，但不包括對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。2境內(nèi)外均未上市的改良

5、型新藥2.1含有對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或者改變其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。2.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和/或給藥途徑的制劑。2.3含有已知活性成份的新復(fù)方制劑。2.4含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑。2.5含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。3仿制境外上市、境內(nèi)未上市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及其原料。4仿制境內(nèi)上市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及其原料。5境外

6、上市的藥品申請在境內(nèi)上市境外上市的原料或制劑申請在境內(nèi)上市。三、與注冊分類相關(guān)的新的注冊管理要求（一）新注冊分類1、2的藥品，按照藥品注冊管理辦法新藥的程序申報；新注冊分類3、4的藥品，按照藥品注冊管理辦法仿制藥的程序申報；新注冊分類5的藥品，按照藥品注冊管理辦法進口藥品的程序申報。申請人按照藥物研發(fā)與藥品審評技術(shù)要求開展化學(xué)藥品的藥物研發(fā)工作，根據(jù)化學(xué)藥品新注冊分類及化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（附件）提交申報資料。新注冊分類2的藥品，同時符合多個情形要求的，在申請表中一并予以列明。（二）國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織相關(guān)部門按照化學(xué)藥品新注冊分類受理審查要點、化學(xué)藥品新注冊分類現(xiàn)場核查檢查

7、要點、藥物研發(fā)與藥品審評技術(shù)要求等開展受理、核查檢查、技術(shù)審評等工作。其中，新藥在強調(diào)物質(zhì)基礎(chǔ)原創(chuàng)性和新穎性基礎(chǔ)上，同時關(guān)注臨床價值的要求，其中改良型新藥要求比改良前具有明顯的臨床優(yōu)勢。仿制藥強調(diào)與參比制劑質(zhì)量和療效一致，參比制劑須為原研或國際公認的藥品。（三）化學(xué)藥品新藥監(jiān)測期期限調(diào)整如下：注冊分類監(jiān)測期期限1創(chuàng)新藥5年2.1含有對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或者改變其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。3年2.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和/或給藥途徑的制劑。4年2.3含有已知活性成份的新

8、復(fù)方制劑。4年2.4含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑。3年2.5含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。3年（四）本方案發(fā)布實施前已受理的化學(xué)藥品注冊申請，繼續(xù)按照原規(guī)定進行審評審批；對于申請按照新注冊分類及技術(shù)要求開展審評審批的化學(xué)藥品注冊申請，設(shè)立綠色通道，按新標準補交費用后，不再補交技術(shù)資料，加快審評審批，符合要求的，批準上市，不符合要求的，不再要求補充資料，直接不予批準。（五）新注冊分類的注冊申請所核發(fā)的藥品批準文號（進口藥品注冊證/醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證）效力與原注冊分類的注冊申請核發(fā)的藥品批準文號（進口藥品注冊證/醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證）效力等同。附件：化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求附件化學(xué)藥

9、品新注冊分類申報資料要求第一部分 境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥申報資料要求一、申報資料項目（一）概要1.藥品名稱。2.證明性文件。3.立題目的與依據(jù)。4.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻。5. 包裝、標簽設(shè)計樣稿。（二）研究信息匯總表1、藥學(xué)研究信息匯總表2、非臨床研究信息匯總表3、臨床研究信息匯總表（三）藥學(xué)研究資料3.2.S 原料藥3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3 理化性質(zhì)3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.

10、2.5工藝驗證和評價3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標準3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗證3.2.S.4.4批檢驗報告3.2.S.4.5質(zhì)量標準制定依據(jù)3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥3.2.P

11、.2.1.2 輔料3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商3.2.P.3.2 批處方3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5 工藝驗證和評價3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1 質(zhì)量標準3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗證3.2.P.5.4 批檢驗報告3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析

12、3.2.P.5.6 質(zhì)量標準制定依據(jù)3.2.P.6 對照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（四）非臨床研究資料1.藥理學(xué)試驗資料及文獻資料。1.1 藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。1.2 安全藥理學(xué)試驗及文獻資料。1.3 藥物相互作用試驗及文獻資料。2.非臨床藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。3.非臨床安全性試驗資料及文獻資料。3.1單次給藥毒性試驗資料及文獻資料。3.2重復(fù)給藥毒性試驗資料及文獻資料。3.3遺傳毒性試驗資料及文獻資料。3.4致癌性試驗資料及文獻資料。3.5生殖毒性試驗資料及文獻資料。3.6局

13、部耐受性試驗資料及文獻資料。3.7 其他安全性試驗資料及文獻資料。3.7.1 過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性等特殊安全性試驗資料及文獻資料。3.7.2依賴性試驗資料及文獻資料。3.7.3雜質(zhì)、輔料、包材等安全性試驗及文獻資料。（五）臨床試驗資料 1.臨床試驗計劃及研究方案。2.臨床研究者手冊。3.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件； “科學(xué)委員會審查件報告”。 4.臨床試驗綜述。 5.臨床試驗報告。二、申報資料項目說明（一）藥學(xué)研究3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS）號以及其他名稱（包括國外藥典收載的名稱）。3.2.S.1

14、.2 結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。3.2.S.1.3 理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)（一般來源于藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，

15、還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標。（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。3.2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：物料控制信息物料名稱質(zhì)量標準生產(chǎn)商使用步驟提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標準，或提供內(nèi)控標準（包括項目、檢測

16、方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗證資料。對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)

17、量及生產(chǎn)負責人等）簽署。3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期試制地點試制目的/樣品用途注1批量收率工藝注2樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等注1：說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩(wěn)定性研究；注2：說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與S.2.2項下工藝一致，

18、如不一致，應(yīng)明確不同點。3.2.S.3. 特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號，如用到對照品，應(yīng)說明對照品來源、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進行解析。具體要求參見化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。（2）理化性質(zhì)提供詳細的理化性質(zhì)信息，包括：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒

19、度等。3.2.S.3.2 雜質(zhì)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標準對于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強力降解試驗來加以說明；對于最終質(zhì)量標準中是否進行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。對于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料。3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標準 按下表方式提供質(zhì)量標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同，應(yīng)分別進行說明。檢查項目方法（列明方法的編號）放行標準限

20、度貨架期標準限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量3.2.S.4.2 分析方法提供質(zhì)量標準中各項目的具體檢測方法。3.2.S 4.3分析方法的驗證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則等以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗證資料，可按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：含量測定方法學(xué)驗證總結(jié)項目驗證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性3

21、.2.S.4.4 批檢驗報告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告。3.2.S.4.5 質(zhì)量標準制定依據(jù)說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進行了質(zhì)量對比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。3.2.S.5 對照品藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細的含量和純度標定過程。3.2.S.6 包裝材料和容器（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件：項目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/

22、鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結(jié)果，對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期?？梢员砀裥问教峁┮陨腺Y料，具體可參見制劑項下。3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時通知管理當局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3穩(wěn)定

23、性數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求參見制劑項下。3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑（2） 如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。（3） 說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)提供相關(guān)的研究資料或文獻資料來論證劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，具體為：3

24、.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥 參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供資料說明原料藥和輔料的相容性，分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。3.2.P.2.1.2 輔料說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用的給藥途徑，并結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會影響制劑特性。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)，包括文獻信息（如對照藥品的處方信息）、研究信息（包括處方設(shè)計，處方篩選和優(yōu)化、處方

25、確定等研究內(nèi)容）以及與對照藥品的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果（需說明對照藥品的來源、批次和有效期，自研樣品批次，對比項目、采用方法），并重點說明在藥品開發(fā)階段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究。如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應(yīng)說明并分析過量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離子強度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進行分析。提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如有關(guān)物質(zhì)等。如為口服固體制劑，需提供詳細的自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似

26、因子的比較方式。3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，重點描述工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究。匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標）。示例如下：批分析匯總批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其他指標3.2.P.2.4 包裝材料/容器（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件：項目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)

27、商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，五層共擠膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性乙烯/丙烯聚合物，第二層：聚乙烯，第三層：聚乙烯，第四層：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五層：多酯共聚物；聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml；鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2.PVDC/鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。注2：表中的配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。提供包材的檢驗報告（

28、可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上，需考慮必要的相容性研究，特別是含有有機溶劑的液體制劑或半固體制劑。一方面可以根據(jù)遷移試驗結(jié)果，考察包裝材料中的成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面可以根據(jù)吸附試驗結(jié)果，考察是否會由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等，從而引起安全性擔憂。3.2.P.2.5 相容性提供研究資料說明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的

29、地址、電話、傳真等。3.2.P.3.2批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進行中間體檢測的環(huán)節(jié)。（2）工藝描述：以注冊批為代表, 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。如大輸

30、液品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間；灌裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標F0值。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾

31、濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：例如對于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。3.2.P.3.5 工藝驗證和評價對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進行。工藝驗證內(nèi)容包括：批號；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及

32、計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。其余制劑可提交上述資料，也可在申報時僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負責人等）簽署。3.2.P.4 原輔料的控制提供原輔料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標準。成分生產(chǎn)商批準文號執(zhí)行標準工藝過程中溶劑的使用與去除如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，例如精制為注射給藥途徑用，需提供精制工藝選擇依

33、據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質(zhì)量對比研究資料、精制產(chǎn)品的注射用內(nèi)控標準及其起草依據(jù)。如制劑生產(chǎn)商對原料藥、輔料制定了內(nèi)控標準，應(yīng)分別提供制劑生產(chǎn)商的內(nèi)控標準以及原料藥/輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量標準。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商的檢驗報告以及制劑生產(chǎn)商對所用原料藥、輔料的檢驗報告。3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標準 按下述表格方式提供質(zhì)量標準。如具有放行標準和貨架期標準，應(yīng)分別進行說明。檢查項目方法（列明方法編號）放行標準限度貨架期標準限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細菌內(nèi)毒素其他含量3.2.P.5.2 分析方法 列明質(zhì)量標準中各項目的

34、檢查方法。3.2.P.5.3 分析方法的驗證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗證資料，逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證結(jié)果項目驗證結(jié)果專屬性輔料干擾情況； 已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對分離試驗；強制降解試驗；線性和范圍針對已知雜質(zhì)進行定量限、檢測限準確度針對已知雜質(zhì)進行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性3.2.P.

35、5.4 批檢驗報告提供不少于連續(xù)三批產(chǎn)品的檢驗報告。3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控制限度?？梢员砀裥问秸?，示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標準對于最終質(zhì)量標準中是否進行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。3.2.P.5.6 質(zhì)量標準制定依據(jù)說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。3.2.P. 6 對照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。在藥品研制過程中如果使用了自制對照品，

36、應(yīng)提供詳細的含量和純度標定過程。3.2.P.7 穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。示例如下：（1）試驗樣品批 號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量注內(nèi)包裝材料注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進行研究。（2）研究內(nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證影響因素試驗高溫高濕光照其他結(jié)論加速試驗中間條件試驗長期試驗其他試驗結(jié)論填表說明：）影響因素試驗中，尚需將樣品對光、濕、熱之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進行概述，可根據(jù)分析方法研究中獲得的相關(guān)信息，從產(chǎn)

37、品穩(wěn)定性角度，在影響因素試驗的“其他”項下簡述；影響因素試驗的“結(jié)論”項中需概述樣品對光照、溫度、濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評價貯藏條件合理性的依據(jù)之一。）穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，根據(jù)加速試驗的結(jié)果，必要時應(yīng)當增加中間條件試驗。建議長期試驗同時采用30±2/65±5%RH的條件進行，如長期試驗采用30±2/65±5%RH的條件，則可不再進行中間條件試驗。提交申報資料時至少需包括6個月的加速試驗和6個月的長期試驗數(shù)據(jù)，樣品的有效期和貯存條件將根據(jù)長期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。 “其他試驗”是指根據(jù)樣品具體特點

38、而進行的相關(guān)穩(wěn)定性研究，如液體揮發(fā)油類原料藥進行的低溫試驗，注射劑進行的容器密封性試驗。）“分析方法及其驗證”項需說明采用的方法是否為已驗證并列入質(zhì)量標準的方法。如所用方法和質(zhì)量標準中所列方法不同，或質(zhì)量標準中未包括該項目，應(yīng)在上表中明確方法驗證資料在申報資料中的位置。使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證研究結(jié)果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗其他試驗（3）研究結(jié)論內(nèi)包材貯藏條件有效期對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示3.2.P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)

39、品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時通知管理當局。 提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。（1）影響因素試驗批號：（一批樣品） 批量： 規(guī)格：考察項目限度要求光照試驗4500Lux（天）高溫試驗60（天）高濕試驗90%RH（天）051005100510性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項目（2）加速試驗批號1：（三批樣品） 批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：考察項目限度要求時間（月）01236性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項目（3）長期試驗批號1：（三批樣品）批量： 規(guī)格： 包裝： 考察

40、條件：考察項目限度要求時間（月）（低/高）036912182436性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項目（二）非臨床研究1.根據(jù)擬定的臨床研究方案和臨床開發(fā)計劃，參考相關(guān)指導(dǎo)原則，確定所進行非臨床研究內(nèi)容及完成的時間。2.對于臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個月以上（含6個月）或治療慢性復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，均應(yīng)提供致癌性試驗或文獻資料；對于下列情況的藥物，需根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點等因素報送致癌試驗或文獻資料：（1）新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的；（2）在長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有細胞毒作用或者對某些臟器、組織細胞生長有異常促進作用的；（3）致突變試驗結(jié)果為陽性的。3.作用于中樞

41、神經(jīng)系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、興奮藥以及人體對其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)當報送藥物依賴性試驗資料。（三）臨床試驗1. 臨床試驗計劃及研究方案：臨床試驗計劃及研究方案應(yīng)對擬定的適應(yīng)癥、用法用量等臨床試驗的重要內(nèi)容進行詳細描述，并有所報送的研究資料支持。臨床試驗計劃及研究方案應(yīng)科學(xué)、完整，并有對與擬定試驗的潛在風險和收益相關(guān)的非臨床和臨床資料進行的重要分析的綜合性摘要。鼓勵申請人提供的臨床試驗方案事先通過倫理委員會和科學(xué)委員會審查。2. 臨床研究者手冊：是指所申請藥物已有的臨床試驗資料和非臨床試驗資料的摘要匯編，目的是向研究者和參與試驗的其他人員提供資料，幫助他們了解試驗藥物的特性和臨

42、床試驗方案。研究者手冊應(yīng)當簡明、客觀。3. 臨床試驗資料綜述：是指國內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗數(shù)據(jù)或文獻的綜述，包括臨床試驗概述和臨床試驗總結(jié)兩部分，參照化學(xué)藥物申報資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則（臨床試驗資料綜述）指南。 4. 臨床試驗報告：是指國內(nèi)外有關(guān)該品種的所有臨床試驗報告或文獻。參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布化學(xué)藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則的指南。 5.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻：包括按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書、說明書各項內(nèi)容的起草說明、相關(guān)文獻。附（一）化學(xué)藥品IND申請（、期臨床）藥學(xué)研究信息匯總表1.基本信息受理號原料藥受理號：制劑受理號:申請人化合物名稱申

43、請名稱（中、英文）或?qū)嶒炇掖柆F(xiàn)名稱是否經(jīng)藥典委員會核定：是 否 結(jié)構(gòu)式包括化合物的立體構(gòu)型分子式分子量劑型及給藥途徑備注：用于I、II期臨床研究的暫定劑型規(guī)格備注：用于I、II期臨床研究的暫定規(guī)格臨床研究信息備注：擬開展的臨床研究簡要信息，包括項目名稱、受試者人數(shù)、給藥途徑及劑量、研究周期等。2. 原料藥信息原料藥合成化學(xué)反應(yīng)式、精制方法及現(xiàn)有試制規(guī)模化學(xué)反應(yīng)式中需標明反應(yīng)條件、所用溶劑、試劑、催化劑等原料藥關(guān)鍵理化特性列出可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解性、滲透性、粒度等理化特性原料藥質(zhì)量控制項目限度對于涉及安全性的關(guān)鍵項目需列出具體的檢查方法，例如有關(guān)物質(zhì)檢查等關(guān)鍵批分析數(shù)據(jù)以附件

44、1形式提交關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數(shù)據(jù)另結(jié)合制劑的相關(guān)研究信息，以附件3形式提交雜質(zhì)譜分析結(jié)果原料藥穩(wěn)定性總結(jié)提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號、考察條件、（已完成）考察時間以及初步結(jié)論3. 制劑信息制劑處方組成、工藝描述及現(xiàn)有試制規(guī)模列明制劑的處方組成，提供簡要的工藝描述，對于無菌制劑需提供詳細的滅菌/除菌工藝條件制劑質(zhì)量控制項目限度對于涉及安全性以及制劑學(xué)特性的關(guān)鍵項目需列出具體的檢查方法，比如有關(guān)物質(zhì)檢查、溶出度/釋放度檢查等關(guān)鍵批分析數(shù)據(jù)需以附件2形式提交關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數(shù)據(jù)另結(jié)合原

45、料藥的相關(guān)研究信息，以附件3形式提交雜質(zhì)譜分析結(jié)果制劑穩(wěn)定性總結(jié)提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號、考察條件、（已完成）考察時間以及初步結(jié)論說明：對于申請期臨床，如以上內(nèi)容無變更，各項下注明同期臨床申請資料，如有變更應(yīng)說明同期臨床申請資料的異同。附件1：原料藥批分析數(shù)據(jù)批號試制時間試制地點試制規(guī)模采用工藝用途關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)（比如有關(guān)物質(zhì)*、含量、粒度、晶型等）附件2：制劑批分析數(shù)據(jù)批號試制時間試制地點試制規(guī)模采用處方、工藝用途關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)（比如有關(guān)物質(zhì)*、含量、溶出度等）*對于有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)的提供，已鑒定結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)按單個已知雜質(zhì)分別列出檢測結(jié)果，未鑒定結(jié)構(gòu)但固定出現(xiàn)的雜質(zhì)按相對保留時間

46、分別列出檢測結(jié)果。附件3：雜質(zhì)譜分析以表格形式列出已鑒定的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，說明其來源及相對保留時間，并結(jié)合工藝說明是否存在潛在的基因毒性雜質(zhì)。雜質(zhì)名稱或代號雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源相對保留時間化學(xué)藥藥學(xué)申報資料應(yīng)包括以下四部分：原料藥CTD格式申報資料要求；制劑CTD格式申報資料要求；輔料申報資料要求（待注冊司統(tǒng)一發(fā)布）；包裝材料/容器申報資料要求（待注冊司統(tǒng)一發(fā)布）。（二）化學(xué)藥品非臨床研究信息匯總表1. 全部試驗項目的列表研究編號研究項目研究機構(gòu)、項目負責人、GLP情況說明藥理學(xué)體外：123.體內(nèi)123藥代動力學(xué)同上安全性同上2. 藥理學(xué)研究及文獻資料2.1 體外試驗樣品批號：配制情況：研究項目名稱試驗

47、系統(tǒng)藥物濃度觀察指標試驗結(jié)果（按濃度分類）2.2 體內(nèi)試驗樣品批號：配制情況：研究項目名稱試驗系統(tǒng)給藥劑量觀察指標試驗結(jié)果（按劑量分類）3. 藥代動力學(xué)樣品批號：配制情況：研究類型試驗系統(tǒng)給藥方法劑量 主要結(jié)果吸收蛋白結(jié)合分布代謝排泄試驗主要結(jié)果以表格給出。4. 毒性試驗及文獻資料動物種屬/試驗系統(tǒng)給藥途徑給藥時間劑量（mg/kg）研究編號安全藥理學(xué)單次給藥毒性試驗重復(fù)給藥毒性試驗4.1 安全藥理學(xué)所用試驗藥物的批號和處方詳細內(nèi)容研究項目或編號動物劑量(mg/kg)/ 途徑時間主要結(jié)果4.2 單次給藥毒性試驗所用試驗藥物的批號和處方詳細內(nèi)容研究項目或編號動物劑量(mg/kg)/ 途徑時間主要結(jié)

48、果4.2 重復(fù)給藥毒性試驗所用試驗藥物的批號和處方詳細內(nèi)容研究項目或編號動物劑量(mg/kg)/ 途徑時間主要結(jié)果毒代研究信息同藥代信息內(nèi)容表格描述方法同上。4.3 遺傳毒性所用試驗藥物的批號和處方詳細內(nèi)容研究項目或編號試驗系統(tǒng)劑量(mg/kg)/ 途徑時間主要結(jié)果4.4 生殖毒性所用試驗藥物的批號和處方詳細內(nèi)容研究項目或編號試驗系統(tǒng)劑量(mg/kg)/ 途徑時間主要結(jié)果5. 非臨床研究總結(jié)：動物和人體劑量及暴露量的比較試驗名稱劑量相應(yīng)劑量下動物血中暴露量安全窗人體首次劑量：第二部分 境內(nèi)外均未上市的改良型新藥申報資料要求申報資料項目及要求同境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥申報資料要求，申請人根據(jù)具體改良類型確定需要進行的研究項目。在立題目的與依據(jù)中，申請人需要專門說明其技術(shù)創(chuàng)新性及臨床價值與原品種比較具有的優(yōu)勢。第三部分 仿制境外上市、境內(nèi)未上市的藥品申報資料要求（一）藥學(xué)部分化學(xué)藥CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥）2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.