薄基底膜腎病課件分享

1、薄基底膜腎?。ㄕn件分享）作者：作者：dr.fengdr.feng薄基底膜腎?。ㄕn件分享）2020/12/15薄基底膜腎?。ㄕn件分享）2診斷及鑒別診斷治療及預(yù)后臨床表現(xiàn)及病理表現(xiàn)概述病因病機(jī)主要內(nèi)容2020/12/15薄基底膜腎?。ㄕn件分享）3 概念薄基底膜腎病(thin basement membrane nephropathy, tbmn)是以持續(xù)性鏡下血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的一種遺傳性腎臟疾病，因其呈家族遺傳，預(yù)后良好，又稱之為良性家族性血尿(benign familiar hematuria，bfh)或良性再發(fā)性血尿（benign recurrent hematuria，brh)。 發(fā)病率tbm

2、n并不少見(jiàn)，是小兒血尿常見(jiàn)的原因之一。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，tbmn的發(fā)病率較高，學(xué)齡前兒童的發(fā)病率可達(dá)0.5%2.0%，是較常見(jiàn)的腎臟疾病。英國(guó)伯明瀚兒童醫(yī)院 piqueras等報(bào)道322例小兒血尿腎活檢，診斷tbmn者50例，占15%。hall等報(bào)道89例無(wú)癥狀鏡下血尿患者腎活檢，tbmn占43%。國(guó)內(nèi)報(bào)道tbmn的發(fā)病率也較高，但低于國(guó)外，可能與國(guó)內(nèi)腎活檢的比例較低及以往對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。2020/12/15薄基底膜腎?。ㄕn件分享）4 1966年，mcconcille首次報(bào)道此病 ,描述了一組表現(xiàn)為持續(xù)性血尿, 而無(wú)高血壓 、水腫及腎功能不全的患者；其中大部分患者進(jìn)行了腎活檢,在光鏡下除個(gè)

3、別病例顯示系膜細(xì)胞輕度增生外無(wú)其它異常發(fā)現(xiàn)；而家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)大部分患者有明確的血尿家族史，故稱為“良性家族性血尿” 。研究進(jìn)展 1973年，rogers也報(bào)道了一良性家族性血尿（bfh）的家系，該家系34例成員中6例作了腎活檢、光鏡檢查、免疫熒光檢查均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，唯一的病理改變是電子顯微鏡下觀察到腎小球基底膜(gbm)彌漫性變薄。這一研究首次揭示了bfh的病理特征。 近年來(lái)多數(shù)報(bào)道指出并非所有tbmn患者都有血尿家族史，甚至有極少數(shù)患者以單純性蛋白尿?yàn)榕R床表現(xiàn)，故而目前多主張用超微結(jié)構(gòu)病理特征替代“良性家族性血尿”的命名，稱之為“薄基底膜腎病”或類似的命名，如薄基底膜病，薄基底膜綜合征。2020

4、/12/15薄基底膜腎?。ㄕn件分享）5以往認(rèn)為約80%100%的tbmn患者有陽(yáng)性血尿家族史，但后來(lái)的研究指出，僅有25%45%的患者有明確的陽(yáng)性血尿家族史。本病有較高的陽(yáng)性家族史發(fā)生率表明遺傳因素可能為tbmn發(fā)病的重要因素。研究表明常染色體顯性遺傳是tbmn的主要遺傳機(jī)制，常染色體隱性遺傳可能也是tbmn的遺傳方式之一。由于遺傳的復(fù)雜性，tbmn的確切遺傳方式尚有待更多更系統(tǒng)的深入研究。2020/12/15薄基底膜腎?。ㄕn件分享）6 1996年，lemmink等首次揭示了tbmn的發(fā)病機(jī)制，他們通過(guò)基因連鎖分析的方法對(duì)荷蘭一個(gè)tbmn家系進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)位于2q35-37上編碼4()鏈

5、的基因col4a4的第897位氨基酸發(fā)生了點(diǎn)突變，即第897位的甘氨酸(gly)被谷氨酸(glu)所替代；同時(shí)發(fā)現(xiàn)tbmn與編碼iv型膠原34鏈的col4a3/col4a4基因連鎖。由于甘氨酸是型膠原膠原區(qū)gly-x-y重復(fù)序列結(jié)構(gòu)中分子量最小的氨基酸,它是唯一一個(gè)能夠進(jìn)入三螺旋結(jié)構(gòu)中心的氨基酸；膠原區(qū)每三個(gè)氨基酸就有一個(gè)甘氨酸重復(fù)序列結(jié)構(gòu)出現(xiàn)，這種重復(fù)序列結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)對(duì)于維持三螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性起著重要作用。因此，如果甘氨酸被體積較大的氨基酸(如谷氨酸)代替，則會(huì)破壞型膠原三螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致了tbmn的發(fā)生。 但也有作者發(fā)現(xiàn)部分tbmn家系并不與2號(hào)染色體上的col4a3/col4a4

6、基因連鎖，提示除了col4a3/col4a4位點(diǎn)外，可能還存在其它突變位點(diǎn)。后來(lái)，張承英等運(yùn)用與x染色體上col4a5基因緊密連鎖的微衛(wèi)星標(biāo)志2b6和dxs101對(duì)9個(gè)tbmn家系進(jìn)行了基因連鎖分析，結(jié)果證實(shí)，3個(gè)性連鎖顯性遺傳家系的tbmn與位于x染色體上編碼型膠原5鏈的col4a5基因連鎖。這提示col4a5基因上發(fā)生的突變可能也與tbmn的發(fā)生有關(guān)。 2001年，陳育青等對(duì)一個(gè)tbmn家系中col4a5 基因突變進(jìn)行了深入的研究，進(jìn)一步揭示了部分tbmn可能和alport 綜合征均是發(fā)生在同一基因(col4a3，col4a4，col4a5)上的遺傳性腎臟疾病，由于雜合狀態(tài)或突變位置類型的

7、不同而產(chǎn)生了不同的表型。對(duì)該病進(jìn)行遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和生化結(jié)構(gòu)的深入研究，將有助于進(jìn)一步了解tbmn的發(fā)病機(jī)制。2020/12/15薄基底膜腎?。ㄕn件分享）7 該病可發(fā)生于任何年齡，據(jù)已有報(bào)道，最小年齡為1歲，最大年齡為86歲，以青中年最為常見(jiàn)；男女比例約為 1：2-3。 絕大部分病人表現(xiàn)為血尿，其中多數(shù)病人(尤其成人)為持續(xù)性鏡下血尿。上呼吸道感染期間或感染后，偶爾在劇烈運(yùn)動(dòng)后部分病人可呈現(xiàn)肉眼血尿。約1/3病人有紅細(xì)胞管型。絕大多數(shù)病人尿紅細(xì)胞位相顯微鏡檢查為大小不一、多種形態(tài)的腎小球源性紅細(xì)胞。 兒童以無(wú)癥狀單純性血尿?yàn)槎嘁?jiàn)，成人患者中45%-60%合并有輕度蛋白尿(500mg/d)，約

8、1/3病人(女性為主)有腰部鈍痛或酸痛感。最近也有報(bào)道極少數(shù)薄基底膜腎病的成人患者以大量蛋白尿?yàn)橹匾R床表現(xiàn)。 多數(shù)研究表明，患者通常血壓正常，但有報(bào)道部分成人患者（20%）可有輕度高血壓，絕大部分tbmn患者長(zhǎng)期隨訪預(yù)后良好。腎功能可長(zhǎng)期維持在正常范圍。但少數(shù)患者多年后可出現(xiàn)腎功能不全，而且極個(gè)別患者可發(fā)展為終末期腎臟病而需要透析治療。 薄基底膜腎病患者通常無(wú)耳聾、眼異常，聽力檢查正常。 實(shí)驗(yàn)室檢查：如血補(bǔ)體、血漿蛋白電泳、抗核抗體、血小板計(jì)數(shù)、出血和凝血時(shí)間、尿素氮、肌酐清除率、尿濃縮功能及尿細(xì)菌培養(yǎng)(包括結(jié)核菌)均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，泌尿系檢查( 如膀胱鏡、靜脈腎孟造影等 )也均正常。2020/

9、12/15薄基底膜腎病（課件分享）8 光鏡檢查：沒(méi)有明確的具有診斷意義的病理指標(biāo)。近年的一些研究指出，tbmn常有某些非特異性病理變化。腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)正常，或呈輕度增生，少數(shù)甚至可有中度系膜增生。極個(gè)別病人有單個(gè)新月體形成，一般無(wú)局灶性節(jié)段性腎小球硬化，少數(shù)病例可見(jiàn)少量的全球性腎小球硬化。 免疫熒光：常規(guī)免疫熒光檢查也沒(méi)有明確的具有診斷意義的病理指標(biāo)。通常為陰性，偶爾可見(jiàn)igm和(或)c3在系膜區(qū)或腎小球毛細(xì)血管壁呈節(jié)段性分布，但強(qiáng)度很弱。用iv型膠原鏈的特異性單克隆抗體對(duì)tbmn患者的gbm進(jìn)行免疫組化染色，顯示tbmn患者iv型膠原345鏈分布正常，與正常人群無(wú)差異。 電鏡檢查：對(duì)于

10、該病的診斷起關(guān)鍵作用。彌漫性gbm變薄是該病唯一的或最重要的病理特征。正常人gbm厚度各家報(bào)道有所差異，通常在32040nm之間，而薄基底膜腎病患者gbm厚度24040nm，最薄之處僅可為110nm，約為正常人的1/32/3。gbm呈彌漫性嚴(yán)重變薄者，毛細(xì)血管襻常出現(xiàn)不規(guī)則的擴(kuò)張或有時(shí)塌陷。絕大部分研究顯示薄基底膜腎病腎小球內(nèi)無(wú)電子致密物沉積。1232020/12/15薄基底膜腎病（課件分享）92020/12/15薄基底膜腎?。ㄕn件分享）102020/12/15薄基底膜腎?。ㄕn件分享）112020/12/15薄基底膜腎?。ㄕn件分享）12此處標(biāo)題part one診斷 關(guān)于薄基底膜腎病患者 gbm

11、 的厚度報(bào)道不一。國(guó)內(nèi)章友康等提出診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床、家族史、實(shí)驗(yàn)室檢查(包括可疑患者的電測(cè)聽和眼科檢查)和病理學(xué)檢查(包括iv膠原鏈的免疫熒光或免疫組化的檢測(cè)), 排除繼發(fā)性腎小球病、泌尿外科疾病和alport綜合征，屬原發(fā)性腎小球病患者。gbm 彌漫性變薄，少數(shù)或個(gè)別腎小球gbm變薄范圍至少50；gbm僅可在局部和孤立的區(qū)域存在有分層或增厚，并無(wú)發(fā)展趨勢(shì)。gbm 的平均厚度280nm(對(duì)照組gbm厚度均值減去3倍標(biāo)準(zhǔn)差為限)。由于測(cè)定方法的差異及病例選擇等原因，已有作者提出gbm平均厚度250nm作為gbm變薄的診斷標(biāo)準(zhǔn) 。2020/12/15薄基底膜腎?。ㄕn件分享）13（1）薄基底膜腎病首先

12、要注意與左腎靜脈受壓綜合征、高鈣尿癥、以及外科性血尿(如結(jié)石、腫瘤、結(jié)核、泌尿系感染) 等鑒別,需要詳細(xì)詢問(wèn)病史,根據(jù)需要選擇尿紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)、尿鈣定量、中段尿細(xì)菌培養(yǎng)、腹平片、腎臟靜脈超聲檢查、靜脈腎盂造影等檢查。（2）一些其它的原發(fā)或繼發(fā)的腎小球疾病也可有局部的gbm變薄，如微小病變腎病，局灶硬化性腎小球腎病，以及某些類型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎。薄基底膜腎病與這些腎小球病從光鏡，免疫熒光及臨床特征上均較容易鑒別。不少 iga腎病的病人臨床也以單純血尿?yàn)橹饕呐R床表現(xiàn)，與薄基底膜腎病相似，但腎穿刺免疫病理顯示iga或以iga為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)沉積，故與薄基底膜腎病較易鑒別。但確有i

13、ga腎病和薄基底膜腎病合并發(fā)生的病例。（3）alport綜合征。alport綜合征是另一種早期以血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)的遺傳性腎臟病?？珊喜⒌鞍啄?，進(jìn)展性腎功能衰竭，可并有眼部病變(如圓錐體晶狀體、視網(wǎng)膜病變等)或感音神經(jīng)性耳聾，臨床表現(xiàn)較薄基底膜腎病重，預(yù)后差。與薄基底膜腎病gbm彌漫變薄不同，電鏡下alport綜合征病人gbm不規(guī)則增厚與變薄交替存在，致密層呈撕裂、分層狀改變伴高電子密度顆粒。使用抗型膠原鏈nci區(qū)的單克隆抗體對(duì)腎組織冰凍切片染色顯示3、4、5缺失，或呈間斷分布，而薄基底膜腎病則顯示分布正常。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究還顯示，薄基底膜腎病患者皮膚活檢表皮基膜iv膠原鏈免疫熒光結(jié)果與gbm相似，有助與alport綜合征的鑒別診斷。鑒別診斷2020/12/15薄基底膜腎?。ㄕn件分享）14腎內(nèi)病變腎外病變電鏡檢查預(yù)后情況薄基底膜腎病血尿?yàn)橹?，少?shù)患者合并輕度蛋白尿，腎功能可長(zhǎng)期維持正常血壓通常正常，亦無(wú)耳聾、眼異常彌漫性基底膜變薄，一般系膜區(qū)無(wú)電子致密物沉積預(yù)后較佳a(bǔ)lport綜合征血尿合并蛋白尿，進(jìn)展性腎功能衰竭可伴有眼部病變，感應(yīng)性神經(jīng)性耳聾gbm不規(guī)則增厚變薄交替存在，致密層呈撕裂分層狀改變預(yù)后差2020/12/15薄基底膜腎病（課件分享）15 絕大部分