基于2014 ESMO治療理念,優(yōu)化mCRC總生存

1、基于2014 ESMO指南治療理念，優(yōu)化mCRC總生存目錄2014 ESMO指南治療理念根據(jù)不同因素選擇治療方案進(jìn)行治療決策時(shí)應(yīng)考慮更多因素治療策略 (潛在)的治療目標(biāo)對(duì)于整合多學(xué)科治療模式和一線全身治療的選擇而言都相當(dāng)重要 相關(guān)因素包括：腫瘤與疾病相關(guān)特征，諸如臨床表現(xiàn)與腫瘤生物學(xué)模式(如：轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟和/或肺，進(jìn)展動(dòng)態(tài)，癥狀與預(yù)后生物學(xué)或生化標(biāo)志物)及患者相關(guān)因素(合并疾病與患者預(yù)期)Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.進(jìn)行一線治療的治療決策時(shí)應(yīng)考慮更多因素一線治療 預(yù)期 毒性 適應(yīng)性 社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素 生活質(zhì)量 年齡

2、 體力狀態(tài) 既往輔助治療 合并癥腫瘤特征Tumor Characteristics患者偏好Patient Preference患者特征Patient Characteristics 臨床表現(xiàn) 腫瘤生物學(xué) RAS突變狀態(tài) BRAF突變狀態(tài)目錄2014 ESMO指南治療理念根據(jù)不同因素選擇治療方案進(jìn)行一線治療的治療決策時(shí)應(yīng)考慮更多因素一線治療 預(yù)期 毒性 適應(yīng)性 社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素 生活質(zhì)量 年齡 體力狀態(tài) 既往輔助治療 合并癥腫瘤特征Tumor Characteristics患者偏好Patient Preference患者特征Patient Characteristics 臨床表現(xiàn) 腫瘤生物學(xué) RAS

3、突變狀態(tài) BRAF突變狀態(tài)AIO 0207：標(biāo)準(zhǔn)氟尿嘧啶類/奧沙利鉑/貝伐珠單抗一線治療mCRC后評(píng)估貝伐珠單抗/氟尿嘧啶類、貝伐珠單抗單藥維持治療或無治療的非劣效性III期研究主要終點(diǎn)：至策略失敗時(shí)間(TFS)：自隨機(jī)(開始維持治療)至維持治療和再次治療后的二次進(jìn)展時(shí)間 或(如無再次治療的情況下)使用二線(新)藥或無進(jìn)一步治療的時(shí)間非劣效性定義為TFS的HR 95%CI上限不超過1.43次要終點(diǎn)包括：TFS、毒性、生活質(zhì)量、PFS-1、PFS-2、ORR(首次誘導(dǎo))、ORR(再次誘導(dǎo))、無治療間期 / 維持治療持續(xù)時(shí)間、切除率、中止治療原因、OS、轉(zhuǎn)化性研究既往未經(jīng)治療不可切除非進(jìn)展性 mC

4、RC (n=852*)Bev + FU*Bev 單藥觀察Bev+FU誘導(dǎo)治療* (24 周)R進(jìn)展再次開始 Bev+ FU *評(píng)估是否符合入組標(biāo)準(zhǔn); 5-FU, 葉酸或卡培他濱 (FP)維持治療持續(xù)直至疾病進(jìn)展，除外：發(fā)生不可接受的毒性、患者拒絕、持續(xù)治療對(duì)患者不再有意義Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.AIO 0207主要終點(diǎn)： TFS 維持治療持續(xù)直至疾病進(jìn)展，除外：發(fā)生不可接受的毒性、患者拒絕、持續(xù)治療對(duì)患者不再有意義Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.時(shí)間(月)00.20.40.60.81.0

5、無事件率4812162024283236382610141822263034Log-rank檢驗(yàn): p=0.099FP/貝伐珠單抗 (n=141) , 115 事件數(shù)：中位6.8個(gè)月貝伐珠單抗 (n=153), 129 事件數(shù)：中位6.5個(gè)月無治療 (n=153), 138 事件數(shù)：中位6.1個(gè)月中位 TFS 所有患者: 6.5月 (自隨機(jī))6.16.56.80Bev vs. FP/Bev: HR=0.98; 95%CI:0.76-1.26; P=0.85無治療 vs. FP/Bev: HR=1.22; 95%CI:0.96-1.57; P=0.11貝伐珠單抗單藥維持較貝伐珠單抗/FP維持治療

6、達(dá)到TFS非劣效性主要終點(diǎn)治療強(qiáng)度AIO 0207 次要終點(diǎn)：自維持治療開始后的PFS1Arnold, et al. ASCO 2014. Abstract 3503B vs A: HR=1.21; 95% CI: 0.951.56; log-rank p=0.13C vs A: HR=2.06; 95% CI: 1.602.66; log-rank p0.001C vs B: HR=1.57; 95% CI: 1.241.99; log-rank p0.001FP/貝伐珠單抗 (n=141), 事件數(shù)116貝伐珠單抗 (n=153), 事件數(shù)135無治療 (n=153), 事件數(shù)145中位P

7、FS1 所有患者: 4.6月 (自隨機(jī))00.20.40.60.81.0無事件率481216202428323638261014182226303403.64.8 6.2時(shí)間(月)AIO 0207次要終點(diǎn)：自維持治療起的OSArnold, et al. ASCO 2014. Abstract 3503FP/貝伐珠單抗 (n=157), 70 事件數(shù)貝伐珠單抗 (n=156), 67 事件數(shù)無治療 (n=156), 66 事件數(shù)中位OS 所有患者: 23.7月(自隨機(jī)) N=473中期分析:203 事件數(shù)Log-rank p=0.7000.20.40.60.81.0無事件率51015202530

8、3540450時(shí)間(月)23.126.223.811AIO 0207: 突變狀態(tài) 預(yù)后影響全野生型 vs. 任何突變型 (RAS, BRAF)PFS-1OS野生型：n=136, 中位=6 月KRAS/NRAS MT: n=163, 中位=4.3 月BRAF: n=21, 中位=3.9 月野生型：n=140, 中位=30.2 月KRAS/NRAS MT: n=169, 中位=23.4 月BRAF: n=22, 中位=9.4 月036912151821242730333639420.00.20.40.60.81.0無事件率Logrank檢驗(yàn): p=0.014時(shí)間 (月)05101520253035

9、40455055Logrank檢驗(yàn): p 0.00010.00.20.40.60.81.0無事件率時(shí)間 (月)Hegewisch-Becker, et al. ESMO 2014. Abstract 498OBRAF突變是一個(gè)強(qiáng)烈的負(fù)面預(yù)后因子12AIO 0207: 突變狀態(tài) 維持治療組PFS-10.00.20.40.61.00.8036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 420.00.20.40.61.00.803691215182124273033363942全野生型任何突變型 (RAS, BRAF)時(shí)間 (月)無事件率無事件率時(shí)間 (月)Logrank檢驗(yàn): p

10、0.0001 Logrank檢驗(yàn): p=0.012安維汀 vs. 無治療: p5,000例患者進(jìn)行薈萃分析RAS/BRAF WT 患者比例進(jìn)一步減少至40%所有mCRC患者中全RAS及BRAF突變患者比例近60%Sorich, et al. Ann Oncol 2014; Sridharan, et al. Oncology 2014; Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2014KRAS WTKRAS MTRAS/BRAF WTRAS/BRAF MT11%帶有其他RAS突變(KRAS外顯子3和4，以及NRAS突變)+大約7%有BRAF 突變+比較一線治療療效：III期“

11、頭對(duì)頭”研究*RAS 可評(píng)估人群, n=407既往未接受治療 KRAS WT (外顯子2) mCRC (ITT n=592; 預(yù)設(shè)分析 n=488*)西妥昔單抗 + FOLFIRI 貝伐珠單抗 + FOLFIRI R*醫(yī)生視情況決定采用 FOLFOX或FOLFIRI治療 既往未接受治療 KRAS-WT (密碼子12 ,13) mCRC(n=1,137)西妥昔單抗 + FOLFOX/FOLFIRI*貝伐珠單抗 + FOLFOX/FOLFIRI*R主要終點(diǎn)FIRE-3CALGB 80405研究者評(píng)估ORROSITT = 意向治療; ORR = 總緩解率; OS = 總生存期Heinemann, e

12、t al. Lancet Oncol 2014Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.FIRE-3：ORR和PFS 最終RAS* 野生型人群1.0生存率自治療開始的時(shí)間 (月)0.750.500.250.0012243648607219920170701611104513風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)：FOLFIRI + 西妥昔單抗FOLFIRI + 貝伐珠單抗事件n/N (%)164/199(82.4%)169/201(84.1%)中位(月)10.310.295% CI9.511.89.311.7HR 0.97 (95% CI: 0.781.20)p (log-rank

13、)=0.77*KRAS和NRAS 外顯子2, 3和4 野生型Stintzing, et al. ESMO 2014. Abstract LBA11N=400西妥昔單抗 + FOLFIRI (n=199)貝伐珠單抗 + FOLFIRI (n=201)OR/(95% CI)p-值ORR, % (95% CI)65.3(58.351.6)58.7(51.665.5)1.33(0.881.99)0.18RAS野生型FIRE-3：OS - 最終RAS* 野生型人群*KRAS和NRAS 外顯子2, 3和4 野生型Stintzing, et al. ESMO 2014. Abstract LBA110246

14、072自治療開始的時(shí)間 (月)1.0生存率0.80.60.40.20風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)Cet1991477946237Bev 2011478234111483612HR 0.697 (95% CI: 0.54 0.90)p (log-rank) = 0.0059 = 8.1個(gè)月事件 n/N (%)中位 (月)95% CIFOLFIRI + 西妥昔單抗107/199 (53.8%)33.124.5 39.4FOLFIRI + 貝伐珠單抗133/201 (66.2%)25.023.0 28.1RAS野生型CALGB 80405：所有RAS野生型患者 PFSLenz HJ, et al. 2014 ESMO

15、 Abstract 501O.RAS野生型CALGB 80405：所有RAS野生型患者 OSLenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O.RAS野生型CALGB 80405 RAS野生型接受不同化療方案的PFS結(jié)果: 無論聯(lián)合FOLFOX還是FOLFIRI，兩個(gè)靶向藥物的PFS相似Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501.100806040200% 無事件0122436486072自進(jìn)入研究的時(shí)間 (月)8496100806040200% 無事件0122436486072自進(jìn)入研究的時(shí)間 (月)OSPFS治療組N(事件)中位(9

16、5% CI)HR(95% CI)p化療+ Bev256(178)31.2(26.9-34.3)0.9(0.7-1.1) 0.40化療 + Cetux270(177)32.0(27.6-38.5)治療組N(事件)中位 (95% CI)HR(95% CI)p化療 + Bev256(221)11.3(10.3-12.6)1.1(0.9-1.3) 0.31化療 + Cetux270(241)11.4(9.6-12.9)2014ESMO無論基礎(chǔ)化療方案如何，西妥昔單抗與安維汀治療經(jīng)高度選擇的RAS野生型人群的PFS無差異CALGB-80405 RAS野生型接受不同化療方案的OS結(jié)果: 無論聯(lián)合FOLFO

17、X還是FOLFIRI，兩個(gè)靶向藥物的OS無顯著性差異FOLFOXFOLFIRI治療組中位 (95% CI)HR(95% CI)p中位 (95% CI)HR(95% CI)p化療 + bev29.0 (24.0-32.8)0.86(0.6-1.1)0.235.2 (28.3-41.3)1.1(0.7-1.6)0.7化療 + cetux32.5 (26.1-40.4)32.0 (25.6-42.9)% 無事件FOLFOXFOLFIRI100806040200012243648607284961008060402000122436486072自進(jìn)入研究的時(shí)間 (月)自進(jìn)入研究的時(shí)間 (月)2014E

18、SMO無論聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI，兩個(gè)靶向藥物的OS相似由于不同基礎(chǔ)化療方案的結(jié)果沒有達(dá)到顯著性差異，因此，不能認(rèn)為達(dá)到優(yōu)效性Lenz, et al. ESMO 2014. abstract 501OLenz, et al. ESMO 2014. abstract 501O25兩個(gè)頭對(duì)頭研究的比較CALGB 804051貝伐珠單抗 vs 西妥昔單抗P值FIRE 32西妥昔單抗 vs. 貝伐珠單抗KRAS WT (n=1137) KRAS WT (n=592)RR (%)57.2 vs 65.6 僅733例患者評(píng)估p=0.02*62 vs 58 (OR 1.18)*獨(dú)立評(píng)估: 66.5 vs 55.6 (OR 1.58,)p=0.183（p=0.016）PFS月