心血管經(jīng)典臨床實驗

1、1、RITA-3試驗Randomized Intervention Trial of unstable Angina (RITA)3不穩(wěn)定性心絞痛介入治療隨機試驗32、 AFFIRM First Antiarrhythmic Drug Substudy Investigators背景與目的：評價第一類抗心律失常藥物對AF的療效。方法與結(jié)果：AFFIRM試驗隨機比較了AF室率控制與節(jié)律控制的效果，該亞組研究選擇其中節(jié)律控制患者（分別隨機接受amiodarone, sotalol與一類抗心律失常藥物治療），主要終點為1年生存、維持竇律、無需其他復(fù)律并繼續(xù)服藥的比率。主要結(jié)果如下：隨機分組 （人數(shù)

2、） 治療成功率 P值amiodarone與I類藥物 （222 ） 62% vs 23% <0.001amiodarone與sotalol （256 ） 60% vs 38% 0.002sotalol與I類藥物 （183 ） 34% vs 23% 0.488結(jié)論：Amiodarone用于AF維持竇律的1年結(jié)果優(yōu)于sotalol或I類抗心律失常藥物。3、 NORDIL研究：全稱：Nordic diltiazem study中文名：北歐地爾硫卓臨床研究主要研究人員：Lennart Hansson教授背景與目的：評價抗高血壓藥物鈣拮抗劑地爾硫卓與常規(guī)降壓藥利尿劑、受體阻滯劑對于輕中度高血壓病人心

3、血管事件發(fā)生的預(yù)期效果方法與結(jié)果：方案設(shè)計：（前瞻性）（隨機）（開放）（終點盲法評價）給藥方法：組（）地爾硫卓；（）地爾硫卓加；（）地爾硫卓加加受體阻滯劑或 噻嗪類利尿劑；（）與其它藥物合用（除外其它鈣拮抗劑）組（）受體阻滯劑或噻嗪類利尿劑；（）受體阻滯劑加噻嗪類利尿劑；（）受體阻滯劑加噻嗪類利尿劑加或受體阻滯劑；（）與其它藥物合用（除外其它鈣拮抗劑）試驗時間：，結(jié)論：地爾硫卓作為抗高血壓基礎(chǔ)治療藥物對減少心血管病事件的發(fā)生具有與利尿劑和或受體阻滯劑同樣的預(yù)防效果地爾硫卓減少高血壓患者腦卒中事件的發(fā)生明顯優(yōu)于利尿劑和或受體阻滯劑（差異）地爾硫卓與利尿劑和或受體阻滯劑比較，對總死亡率的影響沒有差

4、別。專家評價：Lennart Hansson教授（前世界高血壓學(xué)會主席）：NORDIL研究證實：地爾硫卓可以作為治療高血壓的理想藥物。在日本、中國等亞洲國家高血壓并發(fā)腦卒中的發(fā)生比心肌梗死的發(fā)生更為普遍，因此推廣NORDIL研究結(jié)果可能更有意義。地爾硫卓適于更廣泛的高血壓患者使用，包括合并糖尿病、心絞痛及患有心肌梗死的高血壓患者。劉力生教授：長期以來，地爾硫卓廣泛用于心絞痛的治療，NORDIL研究結(jié)果充分證明了地爾硫卓在抗高血壓長期治療中的益處。中國腦卒中的發(fā)生率居世界第位，是目前人群最主要的死亡原因，因此，NORDIL研究對中國臨床的意義更大。4、 ADOPT試驗 動態(tài)心房超速抑制起搏試驗

5、the Atrial Dynamic Overdrive Pacing Trial背景與目的：評價動態(tài)心房超速抑制（DAO）對于有AF的SSS患者的安全性和療效方法與結(jié)果：是一個單盲的多中心RCT，入選的是正在用藥的一個月至少發(fā)作2次AF且伴有SSS的患者，置入DDDR起搏器，隨機分成DAO開放和DAO關(guān)閉，隨訪六月，主要終點為有癥狀的AF發(fā)作程度與不良反應(yīng)結(jié)果： 對照 DAO人數(shù) 158 130有癥狀的AF發(fā)作程度 4.44 3.19（1月）（發(fā)作天數(shù)與隨訪天數(shù)百分比） 2.63 1.93（3月）1.73 1.37（6月） P0.005 手術(shù)并發(fā)癥、死亡等均無差異結(jié)論：DAO起搏方式對于有A

6、F的SSS患者能減少癥狀性AF發(fā)作。1. CAPPP(卡托普利與利尿劑/受體阻滯劑對比試驗)試驗?zāi)康?比較卡托普利與利尿劑/受體阻滯劑對心血管事件的預(yù)防效果時間:1999年例數(shù):10895例結(jié)果:卡托普利與利尿劑/受體阻滯劑能夠顯著減少青/中年高血壓患者心血管事件的發(fā)生,但卡托普利組腦卒中發(fā)生率高于利尿劑/受體阻滯劑2.Collins等薈萃分析(1990;利尿劑/受體阻滯劑同安慰劑比較)試驗?zāi)康?14個高血壓研究結(jié)果的薈萃分析,利尿劑/受體阻滯劑同安慰劑對心血管事件的影響隨訪時間:2-3年例數(shù):37000結(jié)果:平均DBP血壓減少程度:5-6mmHg腦卒中減少42%,P<0.0001CHD

7、減少:14%P<0.01意義:控制舒張期血壓可以顯著減少腦卒中和CHD的發(fā)生3.INSIGHT試驗(2000;硝苯地平同利尿劑的比較)試驗?zāi)康?比較鈣拮抗劑(拜新同)與利尿劑對心血管事件發(fā)生和死亡的研究時間:1997年-2000.6例數(shù):6321結(jié)果:長效硝苯地平(拜新同)與利尿劑比較同樣能有效降低心血管事件發(fā)生意義:該試驗對以往鈣拮抗劑使用的安全性作了解釋和說明,同時強調(diào)拜新同單藥降壓效果較強,有效率為73%4、Physicians' Health Study 的一個子研究評價NSAIDS與阿司匹林的背景與目的：評價非選擇性COX受體抑制劑（NSAIDS）布洛芬和阿司匹林合用用

8、于一級預(yù)防方法與結(jié)果：Physicians' Health Study是80年代一個評價阿司匹林用于MI的一級預(yù)防的一個試驗，22 071 位男性內(nèi)科醫(yī)生參加，隨防5年，現(xiàn)在作者利用這個試驗的問卷調(diào)查關(guān)于使用NSAIDS的情況進行分析，其中intermittent use of NSAIDS認為是一年中59天以下，而regular use是指60天以上主要結(jié)論：非選擇性NSAIDS削弱阿司匹林對MI一級預(yù)防的作用（可能是競爭性對Cox1的抑制）EUROPA試驗Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular eventsamo

9、ng patients with stable coronary artery disease: randomised,double-blind, placebo-controlled, multicentre trial培哚普利對于降低穩(wěn)定性冠脈疾病患者心血管事件的隨機、雙盲、對照、多中心研究背景與目的：對于左室收縮功能不全等一些高?；颊撸珹CEI的作用已經(jīng)證實，但對于相對低危且左室功能正常的冠心病人是否ACEI有益尚無定論方法：13655位無明顯心功能不全表現(xiàn)的冠心病患者（需既往MI、既往血運重建或冠脈造影證實），隨機分為使用培哚普利每天8mg和安慰劑，平均隨訪4.2年，主要終點為心血管源

10、性死亡、心肌梗死和心搏驟停結(jié)果： 培哚普利 安慰劑(n=6110) (n=6108)死亡 215 (3.5%) 249 (4.1%)非致死MI 295 (4.8%) 378 (6.2%)心搏驟停 6 (0.1%) 11 (0.2%)主要終點 488 (8.0%) 603 (9.9%) RR20% (95CI 9 29) P=0.0003結(jié)論：培哚普利能夠減少無心衰的低危冠心病人心血管事件發(fā)生率The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease i

11、nvestigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet September 01, 2003. Available at:CHARM試驗The Candesartan in Heart Failure: Assessm

12、ent of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) trials 坎地沙坦在心衰中應(yīng)用的試驗?zāi)康?研究ARB在心衰中的作用方法:一共研究了7601位心功能在NYHA II-IV級的心衰患者，隨機分為服用坎地沙坦（最大用32mg每天）和安慰劑，隨訪至少2年，主要終點為各種原因的死亡率、心血管原因死亡、因心衰而住院這個試驗共分成3個小試驗1.CHARM Alternative trial CHARM替代試驗要求患者LVEF在0.40以下，且因各種原因不能耐受ACEI2. CHARM Added trial CHARM附加試驗LVEF在0.40以下

13、，正在使用ACEI3.CHARM Preserved trial CHARM儲備試驗觀察LVEF在0.40以上的患者結(jié)果1.CHARM Alternative trial坎地沙坦(n=1013) (%) 安慰劑 (n=1015) (%) 標(biāo)化風(fēng)險比（95CI） P心血管原因死亡 21.6 24.8 （0.80 (0.66-0.96)，p=0.02)心衰住院率 20.4 28.2 (0.61 (0.51-0.73) ,p<0.0001)2.CHARM Added trial 坎地沙坦(n=1276) (%) 安慰劑 (n=1272) (%) 標(biāo)化風(fēng)險比（95CI） P心血管原因死亡 23.

14、7 27.3 （0.83 (0.71-0.97),p=0.021 )心衰住院率 24.2 28.0 (0.83 (0.71-0.97), p=0.018)3. CHARM Preserved trial 坎地沙坦(n=1514) (%) 安慰劑 (n=1509) (%) 標(biāo)化風(fēng)險比（95CI） P心血管原因死亡 11.2 11.3 (0.95 (0.76-1.18),p=0.635)心衰住院率 15.9 18.3 (0.84 (0.70-1.00),p= 0.047 )三個試驗總的結(jié)果坎地沙坦(n=3803 (%) 安慰劑 (n=3796) (%) 標(biāo)化風(fēng)險比（95CI） P各種原因死亡率 2

15、3.3 24.9 0.90 (0.82-0.99) p=0.032 心血管死亡心衰住院 30.2 34.5 0.82 (0.75-0.88) p<0.0001 心血管死亡 18.2 20.3 0.87 (0.78-0.96) p=0.006 心衰住院 19.9 24.2 0.77 (0.70-0.84) p<0.0001結(jié)論： 坎地沙坦能降低不能耐受ACEI心衰患者的心血管事件發(fā)生率坎地沙坦在心衰患者使用ACEI的同時合用能進一步降低心血管事件發(fā)生率坎地沙坦在LVEF在0.40以上的心衰患者能減少再住院率來源1. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S

16、et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet September 1, 2003. Available at: 2. McMurray JJV, Ostergren J, Swedberg K et al. Effects of

17、candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function taking angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet September 1, 2003. Available at: 3. Yusuf S, Pfeffer M A, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic

18、 heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet September 1, 2003. Available at: 4. Pfeffer M A, Swedberg K Granger C B et al. Effects of candesartan on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall Programme. Lan

19、cet September 1, 2003. Available at: 1、 標(biāo)題：抗高血壓和降脂預(yù)防心肌梗死試驗（ ）(1)試驗英文縮寫：（ ）(2)試驗英文全稱：Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (3)試驗名稱中譯：抗高血壓和降脂預(yù)防心肌梗死試驗2、主要研究人員：ALLHAT Research Group and Barry R. Davis3、背景與目的：該研究比較了應(yīng)用幾類降壓藥物與利尿劑相比的心臟病、腦卒中和死亡的發(fā)生率4、試驗方法與結(jié)果：由美國國立衛(wèi)生研究院（）組

20、織，在北美的個中心，主要在社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)實施，共入選了例輕至中度老年（平均年齡歲）并至少有一個其他心血管危險因素的高血壓病人。病人被隨機分入以下四個藥物治療組：利尿劑氯噻酮（） 鈣通道阻滯劑氨氯地平? 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑?賴諾普利? 阻滯劑控釋多沙唑嗪?。年提前終止了對多沙唑嗪組的研究，因為該組的心血管事件?主要是充血性心力衰竭的發(fā)生較其他治療組多?其對終點的效果不可能優(yōu)于對比的傳統(tǒng)抗高血壓藥物利尿劑?這是基于療效而非安全性的原因。保留下的例病人完成試驗，平均隨訪年?整個試驗歷時年。5、主要結(jié)論：的結(jié)果表明，例試驗入選者發(fā)生了主要終點事件，三組間無顯著差異。（氯噻酮組、氨氯地平組和賴諾普利組

21、）。這一結(jié)果在不同性別、有無糖尿病和不同種族亞組間高度一致。預(yù)先設(shè)定的四個重要的次要終點（總死亡率、致命或非致命性腦卒中、聯(lián)合的冠脈事件和聯(lián)合的心血管事件）在氯噻酮與氨氯地平兩組間均無顯著差異。總死亡率和聯(lián)合的冠脈事件在賴諾普利與氯噻酮之間無顯著差異，但賴諾普利對于減少另外兩個次要終點（腦卒中和聯(lián)合的心血管事件）的作用不如利尿劑。年中診斷的心力衰竭在氨氯地平組與賴諾普利組顯著多于氯噻酮組，分別增多和。充分證明了嚴格控制高血壓的重要性?？垢哐獕核幬飳π难懿∈录A(yù)后的影響主要來自有效的血壓下降，與試驗提示的可能存在的藥物降壓以外的有益作用是在充分控制血壓的前提下獲得的。盡管利尿劑在血鉀、血糖水平

22、和新發(fā)的糖尿病方面不利影響均有所增多，但在所有有關(guān)預(yù)后的主要和次要終點上均不差于氨氯地平或賴諾普利。應(yīng)充分肯定并重視對糖尿病、腎臟、心血管的保護作用，但由于賴諾普利組對血壓的控制差于氯噻酮（可降4），尤其在黑人亞組，因此其對部分預(yù)后終點的減少程度不如氯噻酮。因為試驗設(shè)計的原因，隨機入賴諾普利組的患者不允許聯(lián)合使用利尿劑可能是該組血壓控制不滿意的原因之一。此外，對老年人或黑人的降壓效果不如對年輕或白人患者好。在大規(guī)模臨床試驗中，的血壓控制差別對心血管事件，尤其是腦卒中可能有顯著性影響。表明有效控制高血壓的困難性。即使在北美較發(fā)達的社區(qū)醫(yī)療體系中，在有對病人的系統(tǒng)觀察與隨訪的臨床試驗期間，對血壓的

23、控制遠不能令人滿意，尤其不能充分控制收縮壓的增高，未能跳出“”的“極限”（收縮壓降至的達標(biāo)率左右?舒張壓降至的達標(biāo)率左右）。隨著全世界人口老齡化的速度加快，老年人中單純收縮壓增高的患者急劇增多，已成為并將繼續(xù)成為對高血壓防治的嚴峻挑戰(zhàn)。中為將血壓降至?的患者需要聯(lián)合使用二種或更多不同類的抗高血壓藥物。因此，“雞尾酒”（）策略對高血壓的干預(yù)勢在必行，而小劑量噻嗪利尿劑在“雞尾酒”中幾乎必不可少，它顯著增加降壓療效，而不增加成本，極少增加副作用，不增多有關(guān)預(yù)后的不良事件。雖然人們對鈣通道阻斷劑與利尿劑聯(lián)合使用是否有相加或協(xié)同作用持有疑義，但在臨床試驗與臨床實踐中，這種聯(lián)合極為常見或難以避免，盡管糖

24、尿病合并高血壓的病人應(yīng)更多首選或血管緊張素受體拮抗劑，但要將這些病人的血壓降至 的水平?單一使用上述藥物的有效率很低?聯(lián)合使用小劑量利尿劑不但必要?而且安全。固定的復(fù)方制劑與分別服用多種不同劑量與劑型的藥物相比，有利于提高病人長期服藥的順從性，從而提高降壓效果。 年以來等根據(jù)病例對照研究與不同設(shè)計水平和規(guī)模的試驗薈萃分析提出老的鈣通道阻滯劑可能增加心肌梗死、消化道出血或癌癥的風(fēng)險。根據(jù)至年發(fā)表的有關(guān)新的長效鈣拮抗劑的前瞻臨床試驗薈萃分析，仍堅持年的觀點。顯示，在主要終點與預(yù)先設(shè)計的各個次要終點以及對腎功能影響、癌癥和消化道出血各個方面均不多于傳統(tǒng)利尿降壓藥物，對長效鈣拮抗劑的安全性終于有了循證

25、醫(yī)學(xué)的答案。 就抗高血壓治療對心肌梗死危險的降低程度而言，包括評價的血管緊張素受體拮抗劑為基礎(chǔ)的干預(yù)和結(jié)果都未能超出阻滯劑和利尿劑已獲取的效果。6、試驗評論：復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬中山醫(yī)院 諸駿仁教授：根據(jù)多年從事循證醫(yī)學(xué)研究的豐富經(jīng)驗，并參考了眾多國際著名心臟病專家如美國高血壓學(xué)會前主席Michael Weber等人的意見，對ALLHAT進行深入剖析，提出了五點質(zhì)疑。質(zhì)疑一：對主要終點的忽略 對主要終點的忽略 雖然賴諾普利組血壓控制水平不如氯噻酮（詳見質(zhì)疑二），但研究結(jié)果卻表明，對于主要終點（冠心病死亡或非致死性心肌梗死），三種藥物沒有差別（見圖1）。這反而證明了ACEI有降壓以外的靶器官保護作

26、用。但ALLHAT的作者卻采取了一種偏離科學(xué)誠實性的態(tài)度，省略了這個顯然對他們的結(jié)論不利的事實。著名的STOP-2研究表明：對老年高血壓患者，ACEI、鈣拮抗劑與利尿劑/受體阻滯劑在主要終點上沒有差別；ACEI在減少急性心肌梗死和心衰方面優(yōu)于鈣拮抗劑和利尿劑/受體阻滯劑。 質(zhì)疑二：三組血壓控制水平不一致與氯噻酮組相比，賴諾普利組收縮壓平均高2mmHg (P0.001)，在老年人中高3mmHg，在黑人中高4mmHg（見圖2）。而我們知道，血壓差異對心血管疾病終點事件的發(fā)生率有巨大的影響。著名的MRFIT試驗就證實，冠心病死亡的危險隨血壓的升高而上升，最高血壓組（SBP151mmHg，DBP98m

27、mHg）與最低血壓組（SBP112mmHg，DBP71mmHg）間冠心病死亡的危險性差別接近4倍。產(chǎn)生這種血壓差異的原因是什么呢？由于ALLHAT研究方案的限制，受體阻滯劑成為最常加用的藥物，而氯噻酮或氨氯地平加用受體阻滯劑可產(chǎn)生協(xié)同降壓作用，降壓效果優(yōu)于賴諾普利加受體阻滯劑，因為ACEI加受體阻滯劑根本就不是合理的搭配，不是WHO推薦的合并用藥。這樣，就人為地造成了治療組之間不能達到同等地降壓效果，換言之，這種試驗設(shè)計本身就對ACEI不利。 質(zhì)疑三：對總死亡率的忽略總死亡率是ALLHAT研究中最確定也是最重要的次級終點，但在ALLHAT的報告和新聞發(fā)布的消息中卻令人驚異地沒有給予重視。盡管賴

28、諾普利組平均收縮壓比氯噻酮組高，但兩組總死亡率是完全相同的(RR: 1.00, P=0.90)對非黑人患者而言，賴諾普利的總死亡率比氯噻酮低3；如果不存在血壓控制水平的差異，ACEI在降低總死亡率方面應(yīng)更具優(yōu)勢。而在總死亡率完全相同的情況下，ALLHAT的作者宣稱氯噻酮在防止心血管事件方面具有優(yōu)越性無疑是不合理的。質(zhì)疑四：不能令人信服的卒中結(jié)果從ALLHAT卒中的亞組結(jié)果中可以看出，非黑人亞組中，賴諾普利與氯噻酮組沒有差別；在黑人亞組中，賴諾普利組的相對危險性比氯噻酮組高40，所以，正是黑人人群的結(jié)果導(dǎo)致了整個賴諾普利組卒中危險性偏高。如前所述，賴諾普利組黑人的的收縮壓水平比氯噻酮組高4mmH

29、g，這種差異也人為導(dǎo)致了賴諾普利組卒中發(fā)生率高于氯噻酮組。質(zhì)疑五：被掩蓋的心衰結(jié)果對于氯噻酮組心衰發(fā)生率低于ACEI這一結(jié)果，諸駿仁教授指出：之所以出現(xiàn)這樣的偏差是由于ALLHAT對心衰的診斷極不嚴謹，僅是由社區(qū)醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀、體征如外周水腫，而不是采用更合理的客觀標(biāo)準(zhǔn)LVEF，終點事件委員會也未對其進行評估。另外，ALLHAT試驗中大部分患者在參加研究前已在服用利尿劑，而利尿劑可以掩蓋一些與液體相關(guān)的主要的臨床體征，如羅音、外周水腫以及呼吸困難等。這一點可以通過分析ALLHAT試驗的水腫發(fā)生率而證實。數(shù)據(jù)顯示，試驗期間氯噻酮血管性水腫的發(fā)生率遠遠低于賴諾普利組，且有統(tǒng)計學(xué)差異。所以，被隨機

30、分配到ACEI組的患者，可能會很快失去了利尿劑的掩蓋作用，在試驗的早期出現(xiàn)水腫而被診斷為心衰；而被隨機分配到強利尿劑氯噻酮治療組的具有隱匿性心衰的患者，其體液潴留的臨床體征和癥狀可能會被長時間掩蓋而未被診斷為心衰。另外，賴諾普利組心衰發(fā)生率明顯高于氯噻酮組，那么心衰死亡率也應(yīng)明顯高于氯噻酮組，但事實上，三組的心衰死亡率卻是相同或相似，這些都證明了"利尿劑掩蓋心衰"這一事實。事實上，國際上所有的心衰治療指南一致認為ACEI應(yīng)作為心力衰竭的一線用藥，是治療慢性收縮性心力衰竭的基石，ALLHAT并不能否認這一點。利尿劑對糖尿病不利在4年的隨訪過程中，賴諾普利組新發(fā)糖尿病比例明顯低

31、于氯噻酮組（P0.001，見圖4），隨訪4年后，賴諾普利組空腹血糖126mg/dl的發(fā)生率也明顯低于利尿劑組（P0.001）。以上數(shù)據(jù)以及以往循證醫(yī)學(xué)試驗的結(jié)果告訴我們，具有患糖尿病風(fēng)險的高血壓患者應(yīng)該選用一種以ACEI為主的治療方案，而不是以利尿劑的治療為主。最后，總結(jié)了ALLHAT試驗的局限性和教訓(xùn)，使我們認識到循證醫(yī)學(xué)是臨床醫(yī)學(xué)的一個重要方面。"證"主要來自臨床試驗，但不是所有臨床試驗都能提供有價值的"證"。只有科學(xué)客觀、設(shè)計合理、執(zhí)行嚴格、組織嚴密的，也就是質(zhì)量可靠的臨床試驗，才具有其價值。質(zhì)疑一：對主要終點的忽略 對主要終點的忽略 雖然賴諾普利

32、組血壓控制水平不如氯噻酮（詳見質(zhì)疑二），但研究結(jié)果卻表明，對于主要終點（冠心病死亡或非致死性心肌梗死），三種藥物沒有差別（見圖1）。這反而證明了ACEI有降壓以外的靶器官保護作用。但ALLHAT的作者卻采取了一種偏離科學(xué)誠實性的態(tài)度，省略了這個顯然對他們的結(jié)論不利的事實。著名的STOP-2研究表明：對老年高血壓患者，ACEI、鈣拮抗劑與利尿劑/受體阻滯劑在主要終點上沒有差別；ACEI在減少急性心肌梗死和心衰方面優(yōu)于鈣拮抗劑和利尿劑/受體阻滯劑。質(zhì)疑二：三組血壓控制水平不一致與氯噻酮組相比，賴諾普利組收縮壓平均高2mmHg (P0.001)，在老年人中高3mmHg，在黑人中高4mmHg（見圖2）

33、。而我們知道，血壓差異對心血管疾病終點事件的發(fā)生率有巨大的影響。著名的MRFIT試驗就證實，冠心病死亡的危險隨血壓的升高而上升，最高血壓組（SBP151mmHg，DBP98mmHg）與最低血壓組（SBP112mmHg，DBP71mmHg）間冠心病死亡的危險性差別接近4倍。產(chǎn)生這種血壓差異的原因是什么呢？由于ALLHAT研究方案的限制，受體阻滯劑成為最常加用的藥物，而氯噻酮或氨氯地平加用受體阻滯劑可產(chǎn)生協(xié)同降壓作用，降壓效果優(yōu)于賴諾普利加受體阻滯劑，因為ACEI加受體阻滯劑根本就不是合理的搭配，不是WHO推薦的合并用藥。這樣，就人為地造成了治療組之間不能達到同等地降壓效果，換言之，這種試驗設(shè)計本

34、身就對ACEI不利。質(zhì)疑三：對總死亡率的忽略總死亡率是ALLHAT研究中最確定也是最重要的次級終點，但在ALLHAT的報告和新聞發(fā)布的消息中卻令人驚異地沒有給予重視。盡管賴諾普利組平均收縮壓比氯噻酮組高，但兩組總死亡率是完全相同的(RR: 1.00, P=0.90)。對非黑人患者而言，賴諾普利的總死亡率比氯噻酮低3；如果不存在血壓控制水平的差異，ACEI在降低總死亡率方面應(yīng)更具優(yōu)勢。而在總死亡率完全相同的情況下，ALLHAT的作者宣稱氯噻酮在防止心血管事件方面具有優(yōu)越性無疑是不合理的。質(zhì)疑四：不能令人信服的卒中結(jié)果從ALLHAT卒中的亞組結(jié)果中可以看出，非黑人亞組中，賴諾普利與氯噻酮組沒有差別

35、；在黑人亞組中，賴諾普利組的相對危險性比氯噻酮組高40，所以，正是黑人人群的結(jié)果導(dǎo)致了整個賴諾普利組卒中危險性偏高。如前所述，賴諾普利組黑人的的收縮壓水平比氯噻酮組高4mmHg，這種差異也人為導(dǎo)致了賴諾普利組卒中發(fā)生率高于氯噻酮組。質(zhì)疑五：被掩蓋的心衰結(jié)果對于氯噻酮組心衰發(fā)生率低于ACEI這一結(jié)果，諸駿仁教授指出：之所以出現(xiàn)這樣的偏差是由于ALLHAT對心衰的診斷極不嚴謹，僅是由社區(qū)醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀、體征如外周水腫，而不是采用更合理的客觀標(biāo)準(zhǔn)LVEF，終點事件委員會也未對其進行評估。另外，ALLHAT試驗中大部分患者在參加研究前已在服用利尿劑，而利尿劑可以掩蓋一些與液體相關(guān)的主要的臨床體征，如

36、羅音、外周水腫以及呼吸困難等。這一點可以通過分析ALLHAT試驗的水腫發(fā)生率而證實。數(shù)據(jù)顯示，試驗期間氯噻酮血管性水腫的發(fā)生率遠遠低于賴諾普利組，且有統(tǒng)計學(xué)差異。所以，被隨機分配到ACEI組的患者，可能會很快失去了利尿劑的掩蓋作用，在試驗的早期出現(xiàn)水腫而被診斷為心衰；而被隨機分配到強利尿劑氯噻酮治療組的具有隱匿性心衰的患者，其體液潴留的臨床體征和癥狀可能會被長時間掩蓋而未被診斷為心衰。 另外，賴諾普利組心衰發(fā)生率明顯高于氯噻酮組，那么心衰死亡率也應(yīng)明顯高于氯噻酮組，但事實上，三組的心衰死亡率卻是相同或相似，這些都證明了"利尿劑掩蓋心衰"這一事實。事實上，國際上所有的心衰治療

37、指南一致認為ACEI應(yīng)作為心力衰竭的一線用藥，是治療慢性收縮性心力衰竭的基石，ALLHAT并不能否認這一點。利尿劑對糖尿病不利 在4年的隨訪過程中，賴諾普利組新發(fā)糖尿病比例明顯低于氯噻酮組（P0.001，見圖4），隨訪4年后，賴諾普利組空腹血糖126mg/dl的發(fā)生率也明顯低于利尿劑組（P0.001）。以上數(shù)據(jù)以及以往循證醫(yī)學(xué)試驗的結(jié)果告訴我們，具有患糖尿病風(fēng)險的高血壓患者應(yīng)該選用一種以ACEI為主的治療方案，而不是以利尿劑的治療為主。 最后，總結(jié)了ALLHAT試驗的局限性和教訓(xùn)（見圖5） ，使我們認識到循證醫(yī)學(xué)是臨床醫(yī)學(xué)的一個重要方面。"證"主要來自臨床試驗，但不是所有臨

38、床試驗都能提供有價值的"證"。只有科學(xué)客觀、設(shè)計合理、執(zhí)行嚴格、組織嚴密的，也就是質(zhì)量可靠的臨床試驗，才具有其價值。7、試驗信息來源：Rationale and Design for the Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)American Journal of Hypertension Volume 9, Issue 4 , April 1996, Pages 342-360 2、 INSIGHT研究全稱: international ni

39、fedipine once daily study:intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT)國際拜新同抗高血壓試驗(INSIGHT)是一項大規(guī)模、雙盲、隨機臨床試驗，是一項對合并心 血管危險因素的高血壓患者實行降壓治療的前瞻性臨床試驗?1?。本試驗于2000年6 月3日正式揭曉，現(xiàn)將這項科學(xué)性和權(quán)威性臨床試驗的概況和結(jié)果分析介紹如下。 1 背景與目的? 20世紀(jì)70年代之后進行的降壓治療臨床試驗的結(jié)果表明，使用利尿劑和?阻滯劑治療高血 壓可以預(yù)防中風(fēng)的發(fā)生?2??，F(xiàn)代降壓藥物鈣拮抗劑的療效是否優(yōu)于傳統(tǒng)降壓藥物 利尿劑或

40、?阻滯劑尚未得到肯定。日常就診的高血壓患者中，絕大多數(shù)伴有一項或多項心 血管危險因素，這類患者選用何種降壓藥物最理想，日前也沒有明確的結(jié)論。本試驗觀察比 較了長效鈣拮抗劑硝苯地平控釋片(拜新同)和復(fù)方利尿劑(雙氫克尿噻咪吡嗪)治療伴有心 血管疾病高危因素的高血壓患者?3?，對心腦血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響。 2 方 法? 在歐洲和以色列9個國家開展的這項前瞻性、隨機、雙盲試驗共入選了6 321例年齡介于55 80歲的高血壓患者(血壓150/95 mm Hg)。所有入選患者均伴有至少一項附加的心血管危險 因素(高膽固醇血癥、吸煙、家族史、左心室肥厚、冠心病、外周血管病、蛋白尿)?；颊唠S 機分配

41、到拜新同組(30 mg，3 157例)或利尿劑組(雙克25 mg+咪吡嗪25 mg，3 164例)。藥物 劑量調(diào)整方案為初始劑量加倍和加用安替洛爾2550 mg或依那普利510 mg。隨訪6 a主要 終點是心血管病引起的死亡，心肌梗死、心力衰竭或中風(fēng)。按照意向治療原則對試驗結(jié)果進行分析。 3 結(jié) 果? 拜新同組有200例患者(6.3%)出現(xiàn)了主要終總事件，而利尿劑組為182例(5.8%)分別為18. 2/1000人年和16.5/1000人年(P=0.34)?；颊叩恼w平均血壓由治 療前的(173±14)/(99±8)mm Hg下降至治療后約(138±12)/(82

42、±7)mm Hg。拜新同單藥治療 達標(biāo)的控制率為73.3%。由外周性水腫的副反應(yīng)，拜新同組退出試驗的患者比率比利尿劑組 高8%(拜新同組725例，利尿劑組518例，P0.000 1)，但是嚴重副反應(yīng)發(fā)生率在 利尿劑組更高(拜新同組880例，利尿劑組796例，P=0.02)。試驗中出現(xiàn)的死亡(拜新同組17 6例，利尿劑組172例，P=0.81)。主要是由非血管性事件導(dǎo)致的。80%的主要 終總事件發(fā)生在接受隨機治療的患者中(拜新同組157例，利尿劑組147例，相差0.33%)。結(jié) 果：拜新同和利尿劑在預(yù)防高血壓總體心腦血管并發(fā)癥方面同樣有效。 4 討 論? 對于伴有其他心血管危險因素的高

43、血壓患者來說，拜新同和復(fù)方利尿劑具有相似的療效? 4?。說明滿意控制血壓是保護靶器官、減少心腦血管事件的關(guān)鍵。原則上講主要影響 預(yù)后的是血壓控制的滿意程度，而不是降壓藥物的選擇。本試驗中單一用拜新同可使73.3% 高危病人的血壓控制滿意，這就是拜新同能明顯改善預(yù)后，具有遠期心血管保護作用的基礎(chǔ) 。? 歐洲單純收縮期高血壓，中國單純收縮期高血壓試驗是用鈣拮抗劑與安慰劑對比的臨床試驗 ，而INSIGHT是拜新同與已有明確證據(jù)可以減少心腦血管事件的利尿劑的比較。在INSIGHT試 驗開始時，有人認為和其他種類降壓藥相比，鈣拮抗劑不但不能降低反而會升高心血管疾病 的發(fā)病率和死亡率?5?，并且增加癌癥和

44、嚴重出血的危險性?6?。令人欣慰 的是，在INSIGHT試驗中兩組發(fā)生這些嚴重副反應(yīng)的頻率差別很小。兩組死亡率相等，意味 著復(fù)方利尿劑和首效二氫吡啶類鈣拮抗劑對生存率的影響是相似的。結(jié)果使我們有充分證據(jù) 結(jié)束了1995年關(guān)于鈣拮抗劑的爭論。充分肯定了鈣拮抗劑在抗高血壓藥物中的重要地位。? 拜新同用于糖尿病合并高血壓的病人安全有效。兩組新發(fā)糖尿病的發(fā)病率(拜新同組4.3%， 復(fù)方利尿劑組5.6%，P=0.02)遠遠低于正常血壓人群中報告的12%。 因此高血壓本身可能增加糖尿病的危險性，有效地控制血壓可以預(yù)防新發(fā)糖尿病的發(fā)生? 7?。消除了以往對在糖尿病高血壓病人中使用鈣拮抗劑的顧慮。? 討論:高

45、血壓治療時除關(guān)注療效外，還應(yīng)看到兩種藥物的副反應(yīng)，這會影響患者個體對藥物選 擇的傾向性。這兩種被研究藥物中進行選擇時，采取意向治療策略的醫(yī)生可能傾向于復(fù)方利 尿劑 ， 因為這一組總的退出率低( 拜新同組1 259/3 157，而利尿劑組1 048/3 164)。另 一 方面大多數(shù)從拜新同退出的病例都發(fā)生在用藥的早期，所以采取參與治療策略的醫(yī)生可能更 傾向于使用拜新同。因拜新同組的嚴重副反應(yīng)發(fā)生較少，而且對血糖、血脂和血鈉鉀的影響 少，不需要進行血生化指標(biāo)的監(jiān)測。每位患者的最佳治療方案的確定應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)個人情況 選擇最有效且耐受性最好的藥物。 大規(guī)模臨床試驗的系統(tǒng)評價是指導(dǎo)臨床實踐最可靠的證據(jù)，

46、國際公認為金標(biāo)準(zhǔn)，因此我們一 定要從INSIGHT試驗的臨床意義來指導(dǎo)我們具體的臨床實踐。COMETComparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial.慢性心力衰竭患者卡維地洛和美托洛爾臨床預(yù)后隨機對照歐洲試驗Philip A Poole-Wilson, Karl Swedberg,

47、 John G F Cleland, et al.背景阻滯劑可以降低慢性心力衰竭收縮功能不全患者的死亡率，其背景治療是利尿劑和血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑。我們的目的是比較卡維地洛和美托洛爾對臨床預(yù)后的影響。方法在多中心雙盲隨機平行組試驗中，將1511例慢性心力衰竭患者分至卡維地洛治療組（目標(biāo)劑量25mg每天兩次），1518例分至美托洛爾組（酒石酸美托洛爾，目標(biāo)劑量50mg每天兩次）?；颊咝铦M足慢性心力衰竭（NYHA -）、既往因心血管原因住院、射血分數(shù)小于0.35、利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑已達到最佳治療（除非不耐受）。主要終點是全因死亡率和全因死亡率與全因住院率的聯(lián)合終點。統(tǒng)計采用意向治療分析。結(jié)

48、果平均研究時間為58個月（SD 6）。平均射血分數(shù)和平均年齡分別為0.26（0.07）和62歲（11）?？ňS地洛組和美托洛爾組全因死亡率分別為34（1551例中有512例）和40（1518例中有600例）（危險比0.8395CI 0.740.93，P0.0017）。預(yù)先分好的亞組間全因死亡率降低程度一致。死亡和全因住院率的聯(lián)合終點卡維地洛組1511例中發(fā)生1116例（74），美托洛爾組1518例中發(fā)生1160例（76）（0.940.86-1.02，P0.122）。兩個研究組間副作用和撤藥的發(fā)生率沒有明顯差異。結(jié)論 我們的結(jié)果提示與美托洛爾相比，卡維地洛可延長生存時間。SPORTIF III:

49、Stroke Prevention Using Oral Thrombin Inhibitor in Atrial FibrillationDisclosuresLinda Brookes, MSc Presenter: Jonathan L. Halperin, MD (Mount Sinai Medical Center, New York, NY)According to the results of the latest trial in the SPORTIF (Stroke Prevention using ORal Thrombin Inhibitor in atrial Fib

50、rillation) program, the new orally administered direct thrombin inhibitor ximelagatran (Exanta; AstraZeneca) has the potential to be effective in prevention of stroke and systemic embolic events in patients with atrial fibrillation (AF), replacing traditional therapy with warfarin, which has difficu

51、lt limitations due to drug interactions and the need for coagulation monitoring and careful dose titration.Adjusted-dose warfarin provides highly effective prophylaxis against ischemic stroke, but although associated with low rates of bleeding, the incidence of intracranial hemorrhage is still subst

52、antial in elderly patients taking warfarin. Anticoagulation with warfarin also entails dosing variability resulting from interactions with foods and other medications, requiring frequent blood test monitoring and dose adjustments. These limitations contribute to the undertreatment of patients with A

53、F at greatest risk.Ximelagatran has been under investigation as an anticoagulant for prevention and treatment of thromboembolism. It has a pharmacokinetic profile that is stable and predictable, with rapid onset of action, a relatively wide therapeutic margin, and a low potential for food and drug i

54、nteractions. Routine coagulation monitoring and dose adjustment are not necessary.SPORTIF Program: Study DesignsThe SPORTIF program has been investigating the safety and efficacy of ximelagatran for the prevention of stroke in patients with AF. A phase II study, SPORTIF II, and its extension trial,

55、SPORTIF IV, demonstrated the safety and efficacy of ximelagatran compared with warfarin in patients with nonvalvular AF. The SPORTIF program also includes 2 long-term, phase III clinical trials of the safety and efficacy of ximelagatran compared with warfarin in patients with AF at high risk of isch

56、emic stroke.SPORTIF III involved 3407 patients randomized at 259 sites in 23 countries in Europe, Asia, and Australasia, the largest clinical trial to date involving antithrombotic therapy in patients with AF. The protocol was identical to the SPORTIF V trial, except that in contrast to the open-label design of SPORTIF III, SPORTIF V involves double-blind treatment in 3913 patients in the United States and Canada. In both trials,