一致性評(píng)價(jià)藥學(xué)申報(bào)資料

1、叮叮小文庫(kù)化藥仿制藥口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（ 征求意見稿）第一部分：研究資料信息匯總表（研究綜述部分）一、目 錄1.1 品種概述1. 1.1 歷史沿革（介紹產(chǎn)品的歷史沿革，簡(jiǎn)述原研產(chǎn)品情況）2. 1.2批準(zhǔn)及上市情況3. 1.3臨床信息及不良反應(yīng)4. 1.4最終確定的處方、工藝及標(biāo)準(zhǔn)情況5. 1.5生物藥劑學(xué)分類1.2 劑型與產(chǎn)品組成（CDE格式為2.3.P.1 ）1.3 產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究（參照CDE資料3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)”1.3.1 處 方組成1.3.1.1 原料藥1.3.1.2 輔料1.3.2 制劑的再研發(fā)（相對(duì)處方、工藝有改變的品種）1.321 處方再研發(fā)（如有處方改變，詳

2、述具體內(nèi)容）1.322 生產(chǎn)工藝再研發(fā)（如有工藝改變，詳述具體內(nèi)容）1.4 生產(chǎn)（參照CDE資料3.2.P.3，刪去與注射劑相關(guān)的敘述）1.4.1 生產(chǎn)商1.4.2 批處方1.4.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制1.4.4 關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制1.4.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)1.4.6 臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)情況1.5 原輔料的控制1.6 包裝材料（基本同3.2.P.2.4 包裝材料/容器，考慮容 器主要指注射劑，暫不在題目中強(qiáng)調(diào)）1.6.1 包裝材料類型1.6.2 選擇依據(jù)1.7 質(zhì)量控制（基本同CDE資料3.2.P.6制劑的質(zhì)量控制）1.7.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1.7.2 分析方法1.7.3 分析方法

3、的驗(yàn)證1.7.4 批檢驗(yàn)報(bào)告1.7.5 雜質(zhì)譜分析1.7.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)1.8 對(duì)照品1.9 穩(wěn)定性（參照 CDE資料“ 3.2.P.7穩(wěn)定性”）1.9.1 穩(wěn)定性總結(jié)192后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（針對(duì)有處方和生產(chǎn)工藝改變的品種）193穩(wěn)定性數(shù)據(jù)1.10 參比制劑1.10.1 參比制劑的選擇1.10.2 基本信息1.10.3 質(zhì)量考察1.10.4 溶出曲線考察1.10.5 溶出曲線長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察1.11 體外評(píng)價(jià)1.11.1 質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)1.11.1.1 國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況比較 （含國(guó)內(nèi)外藥典 標(biāo)準(zhǔn)、橙皮書等）1.11.1.2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究（影響一致性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵參 數(shù) 例如

4、雜質(zhì)分析、晶型等）1.11.1.3 參比制劑與被評(píng)價(jià)制劑的檢驗(yàn)結(jié)果1.11.2 溶出曲線相似性評(píng)價(jià)1.11.2.1 體外溶出試驗(yàn)方法建立（含方法學(xué)驗(yàn)證）1.11.2.2 不同溶出儀之間結(jié)果差異考察1.11.2.3 批內(nèi)與批間差異考察1.11.2.4 溶出曲線相似性比較結(jié)果1.12 體內(nèi)評(píng)價(jià)1.12.1 生物等效性（按 CDE相關(guān)資料要求提供）1.12.1.1 用于生物等效性試驗(yàn)的樣品處方及生產(chǎn)規(guī)模1.12.1.2 不同規(guī)格產(chǎn)品的生物等效性試驗(yàn)情況1.12.1.3 生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施1.12.1.4 試驗(yàn)受試者1.12.1.5 方案偏離1.12.1.6 安全性評(píng)估1.12.1.7 試驗(yàn)結(jié)果

5、1.12.1.8 生物樣本分析測(cè)定1.12.1.9 分析方法驗(yàn)證1.12.1.10 質(zhì)量保證1.12.2 臨床有效性1.13 綜合評(píng)價(jià)1.14 參考文獻(xiàn)1.15 附件二、信息匯總表正文及撰寫要求1.16 品種概述1.16.1 史沿革說明同品種原研產(chǎn)品上市背景信息，包括品種治療領(lǐng)域、國(guó)內(nèi)外上市情況、立題的合理性分析。提供包括原研藥或國(guó)際公認(rèn)的同種藥物以及被仿制藥的質(zhì)量概況或文獻(xiàn)資料來論證本品劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。1.16.2 批準(zhǔn)及上市情況介紹產(chǎn)品INN名、通用名、商品名等名稱批準(zhǔn)以及上市后變更情況。說明再評(píng)價(jià)品種具體的已上市信息。包括劑型，規(guī)格，批 準(zhǔn)時(shí)間 （批

6、準(zhǔn)文號(hào)）、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)號(hào)、有效期等內(nèi)容。簡(jiǎn)要說明本再評(píng)價(jià)品種自批準(zhǔn)上市以來的生產(chǎn)銷售、相關(guān) 變更及 質(zhì)量穩(wěn)定性情況。1.16.3 臨床信息及不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)，收集生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)情況，對(duì)于 治療窗 狹窄的藥物說明臨床治療安全窗口指數(shù)。1.16.4 最終確定的處方、工藝及標(biāo)準(zhǔn)情況處方如有變更，應(yīng)以文字或列表方式說明變更前處方組成、變更后處方組成，主要變化及原因。列表方式的示例如下：再評(píng)價(jià)品種處方組成變化匯總原研產(chǎn)品處方變更前處方變更后處方主要變化及原因工藝如有變化，應(yīng)以文字或列表方式說明變更前生產(chǎn)工藝，變更后生產(chǎn)過程，主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及原因。列表方式的示例

7、如下：生產(chǎn)工藝變化匯總士更前生產(chǎn)工藝變更后生產(chǎn)工藝主要變化及原因?qū)τ趦H涉及工藝變化、而不涉及處方變化的品種，也應(yīng)列 出制劑 處方，并核實(shí)與已批準(zhǔn)的處方的一致性。列表說明擬定 處方組成及關(guān)鍵 輔料的控制要素與現(xiàn)行原處方情況的差別及優(yōu) 勢(shì)，以及與原研產(chǎn)品或參 比制劑處方情況的異同及其依據(jù)。如 無(wú)法核實(shí)，應(yīng)說明理由。列表說明擬定生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差 別及優(yōu) 勢(shì)。如有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說明關(guān)聯(lián)變更的具體事項(xiàng)及變更理由。1.16.5 生物藥劑學(xué)分類列表說明不同來源的生物藥劑學(xué)分類，以文獻(xiàn)為主，必要時(shí)，進(jìn)行試驗(yàn)研究或驗(yàn)證。不同來源的生物藥劑學(xué)分類來源分類情況世界衛(wèi)生組織發(fā)布的BCS分類（200

8、5年）NICH伊口美國(guó)食品藥品管理局研究歸納的 BCS分類（2011年）tsrlinc 網(wǎng)站的BCS分類BDDC分類1.2劑型與產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并 卜終去除的溶劑說明產(chǎn)品所使用的包裝材料或容器用流程圖簡(jiǎn)要表述制劑工藝過程，并說明生產(chǎn)工藝關(guān)鍵點(diǎn)（如為包衣制劑，應(yīng)說明包衣材料），及與參比制劑生產(chǎn)工藝的主要差異。1.3產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究結(jié)合原研藥或者參比制劑的質(zhì)量概況（QTPP ,簡(jiǎn)要說明產(chǎn)品再評(píng)價(jià)目標(biāo)

9、，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)，以及處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。1.3.1 處方組成131.1 原料藥簡(jiǎn)要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、不同pH條件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等等）及其控制。說明是否進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)及依據(jù)。如進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)，簡(jiǎn)述試驗(yàn)情況，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、考察指標(biāo)、試驗(yàn)結(jié)果等。131.2 輔料簡(jiǎn)述輔料是否適合所用的給藥途徑，結(jié)合輔料在處方中的作用簡(jiǎn)述輔料的與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。如有變更，對(duì)變更處方后新增輔料的合理性進(jìn)行分析。1.3.2制劑的再研發(fā)（相對(duì)處方、工藝有改變的品種）1.3.2.1 處

10、方再研發(fā)（如有處方改變，詳述具體內(nèi)容）簡(jiǎn)述處方研究的主要內(nèi)容。包括處方再評(píng)價(jià)與開發(fā)的基本思路，試驗(yàn)設(shè)計(jì)、考察指標(biāo)和方法，試驗(yàn)結(jié)果，與原研藥或參比制劑的比較研究情況，處方的放大和調(diào)整等。示例如下：某普通片劑的處方研究小結(jié)：調(diào)研情況表明，本品原處方組成與原研產(chǎn)品存在較大差異，為確保其質(zhì)量與療效的一致性，參考原研藥說明書、原輔料相容性試驗(yàn)情況、相關(guān)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)等，確定了輔料的基本種類；參考原研藥的重量和大小、以及各輔料常規(guī)用量，確定了輔料的用量范圍，以 XXXX為指標(biāo)，采 用XXXX方 法，對(duì)XXXX的種類和用量進(jìn)行了比較篩選，對(duì)XXXX處方進(jìn)行了研究，以原研藥為對(duì)照藥，結(jié)果顯示X XXX,根據(jù)以上研究

11、確定了初步的處方；在以上研究基礎(chǔ)上，進(jìn)行了影響因素穩(wěn)定性考察，與原研藥進(jìn)行了XXXX的質(zhì)量對(duì)比；在批量放大過程中，對(duì) XXXX進(jìn)行了調(diào)整，確定了最 終處方。以列表方式說明不同開發(fā)階段（小試、中試、大生產(chǎn)）處方組成的變化、原因以及支持變化的研究與驗(yàn)證。示例如下:再評(píng)價(jià)產(chǎn)品處方組成變化匯總小試處方中試處方大生產(chǎn)處方主要變化及原因支持依據(jù)過量投料：過量投料的必要性和合理性依據(jù)。132.2生產(chǎn)工藝再研發(fā)（如有工藝改變，詳述具體內(nèi)容）綜述生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)研究的主要過程、主要內(nèi)容與關(guān)鍵點(diǎn)。包括生產(chǎn)工藝開發(fā)的基本思路、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、考察指標(biāo)和方法、試驗(yàn)結(jié)果，與原研藥或參比制劑的比較研究情況，批量放大過程中的調(diào)整等。

12、以列表方式說明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過程的變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性研究與驗(yàn)證。匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批、工藝驗(yàn)證批等）的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗(yàn)，用于生物等效性試驗(yàn)等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以 及其他主要質(zhì)量指標(biāo)）。示例如下：批分析匯總批號(hào)生產(chǎn)日生產(chǎn)地期 點(diǎn)規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其他指標(biāo)如果涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，對(duì)于分屬口類變更和川類變更的工藝變更情況，應(yīng)重點(diǎn)對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗(yàn)證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對(duì)完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和

13、驗(yàn)證。如果處方變更涉及工藝變更，也應(yīng)提供完整的工藝 研究和驗(yàn)證資料。結(jié)合變更情況，應(yīng)重點(diǎn)闡述針對(duì)變更所進(jìn)行的研究和驗(yàn)證工作及自我評(píng)價(jià)。包括關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性分析；起始物料、中間體的質(zhì)量控制合理性、變更后生產(chǎn)工藝的合理性和可放大性、驗(yàn)證工作情況等。同時(shí)應(yīng)闡述處方工藝變更前后生產(chǎn)規(guī)模、主要生 產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變，如改 變，應(yīng)提供其生產(chǎn)能力、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模。1.4 生產(chǎn)（參照CD既料32P.3 生產(chǎn)，刪去與注射劑 相關(guān)的敘 述）1.4.1 生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。1.4.2 批處方以表格的方式列出

14、生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成分執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性 對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑1.4.3生產(chǎn)工藝和工藝控制(1)工藝流程圖：提供簡(jiǎn)單明了的工藝流程圖(2)工藝描述：以目前生產(chǎn)的最大批量(或改變處方后的 注冊(cè)批)為代表，按單元操作過程簡(jiǎn)述工藝(包括包裝步驟)，明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。(3)主要的生產(chǎn)設(shè)備：列表提供本品的實(shí)際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，如型號(hào)、操作原理、規(guī)格、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的工藝步驟等，并說明與現(xiàn)有最大批量的匹配性。如不匹配，應(yīng)提供充分的依據(jù)。示例如下

15、:生產(chǎn)設(shè)備名稱型號(hào)正常批量范圍關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)生產(chǎn)廠備注(4)現(xiàn)行生產(chǎn)規(guī)模及其依據(jù)：說明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù)。如擬定的批量超出了目前生產(chǎn)的最大批量(包括臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品)所用生產(chǎn)設(shè)備的正常批量范圍，應(yīng)提供放大研究的依據(jù)。制定依據(jù)包括處方工藝研究放大情況、驗(yàn)證情況、生產(chǎn)設(shè)備情況、臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品情況等。(5)列表說明擬定生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差別及優(yōu)勢(shì)。1.4.4 關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。簡(jiǎn)要說明關(guān)鍵步驟確定以及工藝參數(shù)的研究情況和確定依據(jù)示例如下：關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)研究情況/確定依據(jù)列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法

16、和限度。1.4.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)（對(duì)于修改處方、工藝的品種需提供）簡(jiǎn)述工藝驗(yàn)證方案內(nèi)容，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。主要內(nèi)容包括：擬驗(yàn)證的時(shí)間、地點(diǎn)、批次、批量、驗(yàn)證的主要內(nèi)容（關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證情況），具體的生產(chǎn)線及主要設(shè)備，驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)。以附件形式提供驗(yàn)證承諾書及空白的批生產(chǎn)記錄樣稿（應(yīng)與今后正常生產(chǎn)本品的 SOP®持一致）。1.4.6 臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)情況列表比較臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的處方工藝、生產(chǎn)設(shè)備、批 量、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的控制、中間體的控制等與擬定的生產(chǎn)線的異同點(diǎn)，說明這些差異是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量，簡(jiǎn)要說明研究情況

17、。1.5 原輔料的控制提供輔料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號(hào)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝過程中溶劑的使用與去除明確其中的關(guān)鍵輔料，以及對(duì)原料藥及關(guān)鍵輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（cmA$制懵況。如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上需要精制而得，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料、精制產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其起草依據(jù)。如制劑生產(chǎn)商對(duì)原料藥、輔料制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別提供制劑生產(chǎn)商的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及原料藥/輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告以及制劑生產(chǎn)商對(duì)所用原料藥、輔料的檢驗(yàn)報(bào)告。1.6 包裝材料（基本同32P.2.4 包裝材料/容器，考慮容器主要指

18、注射劑，暫不在題目中強(qiáng)調(diào)）1.6.1 包裝材料類型以表格的方式列出包裝材料類型、來源及相關(guān)證明文件：項(xiàng)目包裝容器配件注2包材類型注1H材生產(chǎn)商e材注冊(cè)證號(hào)電材注冊(cè)證有效期L材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注1:關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等如鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2.PVDC/ 鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù) 合膜袋。注2:表中配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。1.6.2 選擇依據(jù)在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上，需考

19、慮必要的相容性研究。一方面應(yīng)關(guān)注包裝材料中的成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會(huì)遷移至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面應(yīng)關(guān)注包裝材料的密封性是否會(huì)吸潮導(dǎo)致藥品質(zhì)量改變，從而引起安全性擔(dān)憂。1.7 質(zhì)量控制（參照 CDE資料3.2.P.6制劑的質(zhì)量控制）1.7.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下述表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別進(jìn)行說明檢杳項(xiàng)目方法（列明方法編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含里均勻度/裝里差異殘留溶劑水分粒度分布無(wú)菌細(xì)菌內(nèi)毒素其他含量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如果發(fā)生變更，應(yīng)以文字或列表方式說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目變更前后的內(nèi)容對(duì)比，明確主要變化及原因。分析變更對(duì)藥品質(zhì)量控

20、制水平的影響，變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。標(biāo)準(zhǔn)變更應(yīng)有充分依據(jù)，應(yīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行分析。原則上不允許放寬標(biāo)準(zhǔn)要求，如放寬注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)限度，或刪除標(biāo)準(zhǔn)中任何內(nèi)容，或變更后的測(cè)定方法降低了方法的精密度、準(zhǔn)確度或?qū)傩缘惹闆r，應(yīng)提供詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)及充分的依據(jù)。1.7.2 分析方法簡(jiǎn)述各主要質(zhì)量控制項(xiàng)目（有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等）的分析方法及其優(yōu)化、建立的過程，列明各色譜方法的色譜條件：降解產(chǎn)物、殘留溶劑、含量等。列明溶出度檢查的溶出條件、定量方法等。方法學(xué)研究與驗(yàn)證中，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目的分析方法有變更，需說明方法來源及方法建立的研究過程，并依據(jù)變更程度，進(jìn)行全面

21、的及針對(duì)性的方法學(xué)研究與驗(yàn)證，通過研究數(shù)據(jù)說明 擬定分析方法適應(yīng)于相應(yīng)的檢測(cè)。 同時(shí)，以變更前后的分析方法分別對(duì) 同三批樣品進(jìn)行檢測(cè)，比 較檢測(cè)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并進(jìn)行相應(yīng)分析討 論。變更后分析方法的檢測(cè)能力應(yīng)優(yōu)于原檢測(cè)方法，并提供相關(guān)對(duì)比研究的支持性數(shù)據(jù)。變更前后分析方法對(duì)相同三批樣品檢測(cè)結(jié)果如有差異，要進(jìn)行科學(xué)分析，說明新方法對(duì)相應(yīng)檢測(cè)的適用性及優(yōu)勢(shì)。標(biāo)準(zhǔn)限度變更需提供充分依據(jù)，分析方法變更前后標(biāo)準(zhǔn)限度不具可比性時(shí)，即使限度數(shù)值不變，也需要提供限度確定的依據(jù)，包括文獻(xiàn)依據(jù)及試驗(yàn)依據(jù)，包括近效期產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果。1.7.3 分析方法的驗(yàn)證以表格形式逐項(xiàng)總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果。示例如下：有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)

22、驗(yàn)證結(jié)果項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)果專屬性輔料干擾情況；已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對(duì)分離試驗(yàn)；強(qiáng)制降解試驗(yàn)；線性和范圍針對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行歡迎有需要的朋友下載！ ！56定量限、檢測(cè)限準(zhǔn)確度針對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性1.7.4 批檢驗(yàn)報(bào)告三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）和臨床試驗(yàn) /BE試驗(yàn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告情況小結(jié)。示例如下項(xiàng)目XXXX 批XXXX 批XXXX 批臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品1.7.5雜質(zhì)譜分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)?？梢越Y(jié)合原料藥的雜質(zhì)概況和控制情況、處方工藝情況、降解途徑和降解產(chǎn)物研究結(jié)果、穩(wěn)定性特點(diǎn)、國(guó)內(nèi)外藥典、同品

23、種質(zhì)量控制參考 文獻(xiàn)等，進(jìn)行雜質(zhì) 譜分析。應(yīng)在對(duì)原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物有充分了解的基礎(chǔ)上，進(jìn)行系統(tǒng)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究，明確說明本品的降解途徑與降解產(chǎn)物。以表格形式整理，示例如下：雜質(zhì)情況分析*質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如由于處方變更可能引入新的輔料，工藝變化也可能引入新的雜質(zhì)，應(yīng)在處方工藝變更后，對(duì)方法的適用性進(jìn)行驗(yàn)證。列出方法學(xué)研究情況。對(duì)方法的適用性和所進(jìn)行的驗(yàn)證工作進(jìn)行匯總分析。對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制的雜質(zhì)以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。1.7.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)提供充分的依據(jù)（包括我國(guó)與ICH頒布的指導(dǎo)原則、各國(guó)現(xiàn)行版藥典、原研廠同品種質(zhì)量對(duì)比研

24、究的結(jié)果等），證明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性，綜合說明擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的整體質(zhì)控水平不低于國(guó)內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)。擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與可參考的同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較項(xiàng)目擬定標(biāo)準(zhǔn)ChPUSPBP現(xiàn)行原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀鑒別檢杳項(xiàng)目1項(xiàng)目2?含量測(cè)定重點(diǎn)項(xiàng)目可列出詳細(xì)比較情況，如有關(guān)物質(zhì)檢查，包括檢測(cè)方法、具體檢測(cè)條件、系統(tǒng)適用性要求、已知雜質(zhì)的定位定量方法和控制限度等。說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。1.8 對(duì)照品藥典對(duì)照品：提供來源、批號(hào)、使用說明等。其他來源的外購(gòu)對(duì)照品和自制對(duì)照品：來源、簡(jiǎn)述制備方法和結(jié)構(gòu)確證研究情況，簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。1.9 穩(wěn)定性（參照 CDE資料3

25、2P.7穩(wěn)定性）1.9.1 穩(wěn)定性總結(jié)（未改處方工藝的品種，僅提供長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果)(1)試驗(yàn)樣品批號(hào)規(guī)格原料藥來源及批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批 量注內(nèi)包裝材料注：對(duì)于修改處方工藝的品種，穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。(2)研究?jī)?nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)1放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其 驗(yàn)證影響因 素試驗(yàn)局溫高濕光照其他結(jié)論，速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)L期試驗(yàn)"吉論使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果，頁(yè)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及 其驗(yàn)證研究結(jié)果多劑量包裝產(chǎn) 品開啟后穩(wěn)定 生制劑與用藥器M相容性試驗(yàn)上他試驗(yàn)（3）研究結(jié)論基于目前穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期

26、如下內(nèi)包材卜藏條件上效期說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示_1.9.2后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（針對(duì)有處方和生產(chǎn)工藝改變的品種）應(yīng)承諾對(duì)批準(zhǔn)后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。1.9.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究情況，列表提供主要研究結(jié)果。（1）影響因素試驗(yàn)批號(hào)：（一批樣品）批量：規(guī)格:考察項(xiàng)目限度要求光照試驗(yàn)4500Lux （天）局溫試驗(yàn)60C （大）局濕試驗(yàn)90%RH （天）051005100510性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B未知雜質(zhì)總雜質(zhì)溶出度含量其他項(xiàng)目（2）加速試驗(yàn)批號(hào)1:（三批樣品） 批

27、量：規(guī)格：包裝：考察條件:考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236&狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)溶出度含量卜他項(xiàng)目（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)批號(hào)1 :（三批樣品）批量： 規(guī)格：包裝：考察條件:考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）（低/圖）036912182436性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)溶出度含量其他項(xiàng)目1.10 參比制劑1.10.1 參比制劑的選擇按照普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則的要求,選擇和確定參比制劑。詳述參比制劑選擇、備案和審核確認(rèn)情況，并提供參比制劑的處方、制劑工藝、輔料與包材情況，以及對(duì)參比制劑的考 察等。1.10.2 基本信息提供參比制劑的生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號(hào)、規(guī)格等，并提供獲得途

28、徑以及相關(guān)證明性文件）1.10.3 質(zhì)量考察每個(gè)規(guī)格需至少提供 3批參比制劑的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評(píng)價(jià)緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如晶型、含量、有關(guān)物 質(zhì)等（檢驗(yàn)報(bào)告可 列為附件）。以表格形式整理，示例如下：參比制劑質(zhì)量考察研究結(jié)果7八-4樣品 上鍵項(xiàng)目參比制劑批號(hào)批號(hào)批號(hào)晶型有關(guān)物質(zhì)，出度含量對(duì)參比制劑上述表中數(shù)據(jù)進(jìn)行批內(nèi)和/或批間均一性分析1.10.4 溶出曲線考察參比制劑每個(gè)規(guī)格需提供3批樣品的溶出曲線，考察溶出行為的批內(nèi)和批間均勻性。示例如下：參比制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果批內(nèi)均一性仿制制劑(RSD)批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3呼、1時(shí)間點(diǎn)時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）介質(zhì)2時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)

29、2 （分）介質(zhì)3時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）介質(zhì)4時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）參比制劑批間均一性考察結(jié)果彳質(zhì)時(shí)間點(diǎn)批問均一性（RSD）介質(zhì)1時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）介質(zhì)2時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）介質(zhì)3時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）介質(zhì)4時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）1.10.5溶出曲線長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察考察參比制劑同一批號(hào)樣品的溶出曲線長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù),為實(shí)驗(yàn)室復(fù)核提供支持。提交申報(bào)資料時(shí)，建議提交包括3個(gè)月以上的加速試驗(yàn)和 3個(gè)月以上室溫（30尤/65 ±%RHffi說明 書中的 儲(chǔ)存條件）長(zhǎng)期試驗(yàn)的溶出曲線數(shù)據(jù)。1.11 體外評(píng)價(jià)1.11.1 質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)

30、1.11.1.1 國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況比較（含國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)、橙皮書等）應(yīng)提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制品的質(zhì)量與 已上市原研產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國(guó)藥典的要求。列表簡(jiǎn)要說明現(xiàn)行版國(guó)內(nèi)外藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況。示例如下：檢杳項(xiàng)目中國(guó)藥典美國(guó)藥典英國(guó)藥典日本藥典性狀鑒別有關(guān)物質(zhì)溶出度含量均勻度/裝量 差異殘留溶劑水分其他含量測(cè)定規(guī)格列出日本橙皮書及美國(guó)食品藥品管理局溶出數(shù)據(jù)庫(kù)溶出方法比較表，包括日本橙皮書溶出曲線圖，示例如下：溶出度方法日本橙皮書美國(guó)食品藥品管理局溶出數(shù)據(jù)庫(kù)士比制劑（生產(chǎn)企業(yè)以及規(guī)格）方法（漿法/籃法），出介質(zhì)轉(zhuǎn)

31、速網(wǎng)樣時(shí)間，僉測(cè)方法1.11.1.2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究（影響一致性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵參數(shù)）通過開展藥品質(zhì)量研究，找出與參比制劑相比影響質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵參數(shù)，例如雜質(zhì)分析、晶型等1.11.1.3 參比制劑與被評(píng)價(jià)制劑的檢驗(yàn)結(jié)果提供與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制制劑與參比制劑的質(zhì)量一致性。以表格形式整理，示例 如下:仿制制劑與參比制劑質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果樣品參比制劑 （批號(hào)）仿制制劑批號(hào)批號(hào)批號(hào)性狀外觀檢溶出度有關(guān)物質(zhì)查含量均勻度;含量詳細(xì)提供與參比制劑雜質(zhì)比較研究的結(jié)果，可參照參比制 劑的方法限度 考察，以降解產(chǎn)物的量比較制劑穩(wěn)定性的差異。以表格形式整理，示例如下：樣品雜質(zhì)

32、含量、-、參比制劑 （批號(hào)）仿制制劑批號(hào)批號(hào)批號(hào)已雜質(zhì)A知雜質(zhì)B雜雜質(zhì)C質(zhì)其他單個(gè)雜質(zhì)&雜質(zhì)明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行必要的定性研究，以證明其與參比制劑中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于參比制劑。1.11.2 溶出曲線相似性評(píng)價(jià)參照普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則和普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則，制定能客觀反映制劑特點(diǎn)的溶出試驗(yàn)方法，應(yīng)具有適當(dāng)?shù)撵`敏度和區(qū)分力。1.11.2.1 體外溶出試驗(yàn)方法建立（含方法學(xué)驗(yàn)證）可參考有關(guān)文獻(xiàn)，了解藥物的溶解性、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質(zhì)，考察溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取樣

33、間隔期等試驗(yàn)條件，確定適宜的試驗(yàn)方法。溶出度儀需滿足相關(guān)的技術(shù)要求，參照溶出儀校驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證試驗(yàn)，并提供驗(yàn)證數(shù)據(jù)。必要 時(shí)，可對(duì)溶出儀進(jìn) 行適當(dāng)改裝，但需充分評(píng)價(jià)其必要性和可行性。溶出試驗(yàn)一般推薦使用漿法或籃法，漿法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘50?75轉(zhuǎn)，籃法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘50? 100轉(zhuǎn)。在溶出試驗(yàn)方法建立的過程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超 出上述范 圍或采用其他方法均應(yīng)提供充分說明。溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行，必要時(shí)可考慮加入適量表面 活性劑、酶等添加 物，但需充分評(píng)價(jià)其必要性和可行性。應(yīng)考察藥物在不同pH值溶出介

34、質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測(cè)定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。 對(duì)于溶解度受pH值影響 大的藥物，可能需要在更多種 pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的制備方法詳見普通口服 固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則。當(dāng)采用pH 7.5以上溶出介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時(shí)應(yīng)考察其pH值和表面張力等因素對(duì)藥物及輔料的影響。檢測(cè)方法建立后應(yīng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證，如：準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜（圖譜可列入附件中

35、）。示例如下：溶出量檢測(cè)方法的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果B屬性采用UV法檢測(cè)輔料干擾情況；采用 HPLC法相鄰色譜 峰的分離情況線性和范圍包含最低和最圖溶出量進(jìn)仃考祭定量限、檢測(cè)限準(zhǔn)確度針對(duì)主藥成分進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性用性色譜系統(tǒng)包括色譜柱、流動(dòng)相的耐用性1.1122不同溶出儀之間結(jié)果差異考察列表表示同一批樣品在不同溶出儀的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線的差異。示例如下溶出儀器時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果（）儀器之間結(jié)果差異儀器1時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)1:（品牌、型號(hào)、時(shí)間點(diǎn)2 （分）校驗(yàn)情況等）時(shí)間點(diǎn)2:儀器2時(shí)間點(diǎn)1 （分）（品牌、型號(hào)、時(shí)間點(diǎn)2 （分）校驗(yàn)情況等）時(shí)間點(diǎn)1 （分）

36、比較結(jié)論：時(shí)間點(diǎn)2 （分）1.11.2.3批內(nèi)與批間差異考察列表表示具有代表性批次的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線差異，表中至少包括3批樣品的溶出數(shù)據(jù)。示例如下：仿制制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果批內(nèi)均一性仿制制劑RSD)批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3介系、/寸間點(diǎn)' 介質(zhì)1時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）介質(zhì)2時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）介質(zhì)3時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）介質(zhì)4時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）仿制制劑批間均一性考察結(jié)果介質(zhì)時(shí)間點(diǎn)批間均一性（RSD）介質(zhì)1時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）介質(zhì)2時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）介質(zhì)3時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間點(diǎn)2 （分）介質(zhì)4時(shí)間點(diǎn)1 （分）時(shí)間

37、點(diǎn)2 （分）1.1124溶出曲線相似性比較結(jié)果按照普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則，比較被評(píng)價(jià)制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結(jié)果。溶出曲線相似性的比較，通常采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。如采用其他方法進(jìn)行比較（如模型依賴法），應(yīng)提供充分的依據(jù)和說明。1.12 體內(nèi)評(píng)價(jià)1.12.1 生物等效性資料（按CDE相關(guān)資料要求提供）對(duì)于口服固體制劑，應(yīng)對(duì)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)的按相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展并報(bào)送相關(guān)資料。如果無(wú)需進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)，應(yīng)對(duì)原因和理由進(jìn)行說明。1.12.1.1 用于生物等效性試驗(yàn)的樣品處方及生產(chǎn)規(guī)模以表格形成提供申報(bào)生產(chǎn)的各規(guī)格處方、用于生物等效性試驗(yàn)

38、的樣品處方。明確用于生物等效性試驗(yàn)的樣品處方與申報(bào)臨床研究時(shí)的處方是否一致。明確用于生物等效性試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)規(guī)模。生物等效性試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在擬定的生產(chǎn)線生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)規(guī)模相同。1.12.1.2 不同規(guī)格產(chǎn)品的生物等效性試驗(yàn)情況對(duì)于同時(shí)申報(bào)多個(gè)規(guī)格的，應(yīng)明確是否對(duì)每一規(guī)格進(jìn)行了生物等效性試驗(yàn)。若未對(duì)每一規(guī)格進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，應(yīng)提供未進(jìn)行研究的充分理由。理由應(yīng)包括但不限于：相關(guān)的劑量比例組成、藥代動(dòng)力學(xué)與劑量的線性關(guān)系（Cma價(jià)口 AUC ,所用溶出度試驗(yàn)對(duì)生物利用度差異的辨識(shí)力等。說明是否進(jìn)行了空腹和餐后生物等效性試驗(yàn)。口服固體制劑的人體生物等效性試驗(yàn)一般應(yīng)進(jìn)行空腹

39、給藥及餐后給藥的等效性研究。若僅進(jìn)行一項(xiàng)研究（空腹或餐后等效性試驗(yàn)），應(yīng)提供免除另一項(xiàng)研究的充分理由。（備注：對(duì)于進(jìn)行了多個(gè)生物等效性試驗(yàn)的情況，應(yīng)對(duì)每個(gè)生 物等效性試驗(yàn)分別提交以下310部分的內(nèi)容）1.12.1.3 生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施提供研究課題名稱、原始資料保存地點(diǎn)、試驗(yàn)每個(gè)階段的起止日期。 提供生物等效性試驗(yàn)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)情況、批準(zhǔn)日期、受試者知情同意情況。附向受試者介紹藥品信息及試驗(yàn)方案的臨床試驗(yàn)手冊(cè)、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件及受試者知情同意書的復(fù)印件。提供研究機(jī)構(gòu)的名稱、 資質(zhì)、通信地址。包括臨床中心（受 試者 采樣）、臨床實(shí)驗(yàn)室（體檢化驗(yàn)）、生物樣本測(cè)試機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析機(jī)構(gòu)的名

40、稱、資質(zhì)、通信地址。提供主要研究者 的相關(guān)情況及簡(jiǎn)歷。簡(jiǎn)述本項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)的研究目的、簡(jiǎn)述研究設(shè)計(jì)類型和依據(jù)、受試者的選擇依據(jù)。提供受試者剔除標(biāo)準(zhǔn)，并明確參加研究的全部受試者例數(shù)（包括后備、退出和放棄的所有受試者），退出情況（每個(gè)退出受試者的情況、退出原因和退出階段）。提供每個(gè)受試者的健康情況。列出所用健康狀況判斷標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施的所有檢查項(xiàng)目、檢查時(shí)間、檢查結(jié)果。試驗(yàn)前后檢查結(jié)果與正常值的偏離情況及分析。提供試驗(yàn)制劑的批號(hào)、批量和生產(chǎn)日期，規(guī)格和含量，檢 驗(yàn)報(bào)告 書。提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的樣品量（應(yīng)不低于全檢需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機(jī)構(gòu)（應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)保管）、保管方式、責(zé)任

41、人。提供參比制劑的名稱、生產(chǎn)商、批號(hào)、有效期、說明書復(fù) 印件、來 源證明（購(gòu)買發(fā)票等）， 規(guī)格和含量，檢驗(yàn)報(bào)告書（應(yīng) 由測(cè)定試驗(yàn)制劑 的同一實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)定）。提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的參比制劑樣品量（應(yīng)不低于全檢需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機(jī)構(gòu)（應(yīng)由臨床試 驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé) 保管）、保管方式、責(zé)任人、參比制劑的選擇理由。明確試驗(yàn)制劑及參比制劑單次給藥的劑量，如400m51片，200mgX2片等。并說明劑量選擇依據(jù)。說明使用藥物所用液體的體積和種類，受試者餐飲方案、研究過程中對(duì)身體自身和活動(dòng)限制的要求等。及上述方案制定的依據(jù)。說明給藥間隔時(shí)間（清洗時(shí)間）及其設(shè)定依據(jù)。提供隨機(jī)分組方法及分組表。

42、說明研究監(jiān)控者是否設(shè)盲，若未設(shè)盲，提供理由。說明受試者是否設(shè)盲，若未設(shè)盲，提供理由。說明分析檢驗(yàn)人員是否設(shè)盲，若未設(shè)盲，提供理由。說明研究編碼掌握者及揭盲時(shí)間。明確采集的生物樣本種類。描述樣本的采集方法，說明從每個(gè)受試者采集到的樣本數(shù)量、每個(gè)樣本的取樣體積、從每個(gè)受試者采集到的樣本體積的總和、取樣時(shí)間（包括方案設(shè)計(jì)時(shí)間及實(shí)際取樣時(shí)間）。若實(shí)際取樣與取樣方案有任何偏差，均應(yīng)詳細(xì)說明產(chǎn)生偏差的原因，并對(duì)偏差可能對(duì)研究產(chǎn)生的影響 作出分析，說明偏差是否在藥代動(dòng)力學(xué)分析中 給予了考慮。描 述生物樣本的處理方法、儲(chǔ)存方法及轉(zhuǎn)運(yùn)方式。1.12.1.4 試驗(yàn)受試者說明受試者（即健康或患病的志愿受試者）的確定

43、，說明受試者種族和性別；年齡范圍和平均值土 SD ;身高、體重范圍和平均值±SQ身高/體重超出標(biāo)準(zhǔn)身高/體重表15流圍的受試 者情況。說明受試者中吸煙者的情況，并明確每個(gè)吸煙者每天的吸煙量及試驗(yàn)期間是否禁煙，分析評(píng)價(jià)對(duì)研究結(jié)果可能產(chǎn)生的影響。 吸煙 有可能影響藥物 代謝，有吸煙嗜好者原則上不入選生物等效性試驗(yàn)。1.12.1.5 方案偏離說明試驗(yàn)方案執(zhí)行過程中發(fā)生的任何偏離，并分析討論偏離對(duì)生物等效性試驗(yàn)結(jié)果的影響。1.12.1.6 安全性評(píng)估列表提供各受試者試驗(yàn)過程中觀察到的不良事件/反應(yīng)情況，分析與試驗(yàn)制劑或參比制劑的關(guān)系，并說明任何針對(duì)不良事件/反應(yīng)進(jìn)行的治療。分析討論生物等效性

44、與觀察到的不良事件/反應(yīng)的關(guān)系。1.12.1.7 試驗(yàn)結(jié)果以表格形式提供各受試者使用試驗(yàn)制劑和參比制劑后血藥濃度測(cè)定結(jié)果及相應(yīng)的樣品編號(hào)。并提供平均血藥濃度和標(biāo)準(zhǔn)差。提供各受試者使用試驗(yàn)制劑和參比制劑后血藥濃度時(shí)間-曲線比較圖。提供各受試者使用試驗(yàn)制劑和參比制劑后平均血藥濃度-時(shí)間曲線比較圖，并標(biāo)明標(biāo)準(zhǔn)差。以表格形式提供試驗(yàn)獲得的各受試者的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC5, AUC” Cmax、Tmax切2、F）,并說明 AUC的計(jì)算方法和外推 方法。說明各受試者AUCor與AUC*的比率。以表格形式提供各受試者主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)。提供AUC of、Cma/口其他相關(guān)參數(shù)

45、（例如多劑量給藥試驗(yàn)的AUQ、Css-max Css-min ）的多因素方差分析 （ANOVA統(tǒng) 計(jì)分析結(jié)果，并說明 用于統(tǒng)計(jì)分析的軟件。根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果說明是否存在藥物制劑間、個(gè)體間、周期間和服藥順序間的差異。按照生物等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)試驗(yàn)制劑與參比制劑是否生物等效進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)生物等效性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析討論，并與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行比較分析。1.12.1.8 生物樣本分析測(cè)定提供詳細(xì)的生物樣本分析方案。明確生物樣本的分析測(cè)定目標(biāo)物（如原形藥或代謝產(chǎn)物），并說明依據(jù)。說明分析所用對(duì)照品情況，并提供其來源證明。提供采用的分析技術(shù)的確定依據(jù)。明確采用的檢測(cè)方法、檢查儀器及色譜工作站，并提供檢測(cè)方法確定

46、的依據(jù)。明確采用的內(nèi)標(biāo)物，并提供內(nèi)標(biāo)選擇的依據(jù)。如果采用的方法是以文獻(xiàn)方法為基礎(chǔ)的，提供詳細(xì)的文獻(xiàn)資料并附文獻(xiàn)復(fù)印件。說明分析方案實(shí)施過程中發(fā)生的任何與方案的偏離情況，并分析評(píng)價(jià)偏離可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。提供受試者生物樣本的具體分析測(cè)試日期。提供受試者樣本儲(chǔ)存（自取樣至進(jìn)行分析測(cè)試）的最長(zhǎng)時(shí)間。說明是否將同一受試者的所有樣本在一個(gè)分析批中進(jìn)行測(cè)定。若未在同一分析批中進(jìn)行測(cè)定，應(yīng)說明原因，并分析評(píng)價(jià)可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。說明標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍選取的依據(jù)，提供標(biāo)準(zhǔn)曲線研究的樣品配制、測(cè)定方法；說明研究過程中測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)量及是否符合接受標(biāo)準(zhǔn)；提供研究中涉及的各標(biāo)準(zhǔn)曲線（包括隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線）的數(shù)據(jù)、回

47、歸方程、相關(guān)系數(shù)等；說明所使用的回 歸模式，包括任何權(quán) 重的采用。提供定量限度（LOQ測(cè)定方法及測(cè)定結(jié)果。說明質(zhì)控樣品濃度、制備日期和在進(jìn)行分析前的儲(chǔ)存條件；說明每個(gè)分析批的操作中質(zhì)控樣品測(cè)定的數(shù)量、分布，質(zhì)控樣 品的測(cè)定結(jié)果及 是否符合接受標(biāo)準(zhǔn)。提供對(duì)隨行質(zhì)控樣品批內(nèi)和批間精密度測(cè)定結(jié)果。提供樣本的復(fù)測(cè)情況，并說明復(fù)測(cè)原因、復(fù)測(cè)方法及復(fù)測(cè)結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。說明復(fù)測(cè)樣本占總樣本數(shù)的百分比。提供全部方法學(xué)研究的圖譜。提供全部受試者生物樣本測(cè)定的圖譜。包括隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線、質(zhì)控樣品的測(cè)定圖譜。圖譜應(yīng)標(biāo)出完整的、可溯源的信息。如分析日期、受試者 編碼、研 究周期、樣品編號(hào)、分析物、標(biāo)準(zhǔn)曲線或質(zhì)控樣品的濃度、分析物和內(nèi)標(biāo)的色譜峰、峰高、峰面積等。列明自動(dòng)積分的積分參數(shù)，若采用手動(dòng)積分，應(yīng)說明原因。1.12.1.9 分析方法驗(yàn)證提供精密度和準(zhǔn)確度的驗(yàn)證研究及結(jié)果，包括定量下限濃度的精密度及準(zhǔn)確度研究。若測(cè)定過程中涉及樣本稀釋，還應(yīng)提供樣本稀釋的精密度及準(zhǔn)確度。提供生物樣本分析測(cè)定涉及的穩(wěn)定性研究的詳細(xì)資料。如樣本室溫放置穩(wěn)定性，短期、長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性，凍-融穩(wěn)定性，制備后穩(wěn)定性，儲(chǔ)備液穩(wěn)定性等。提供生物樣本測(cè)定方法專屬性驗(yàn)證的詳細(xì)資料。采用免疫法及液質(zhì)聯(lián)用法等測(cè)定方法時(shí)，要對(duì)基質(zhì)效應(yīng)