生物大分子藥物

1、-作者xxxx-日期xxxx生物大分子藥物【精品文檔】生物大分子藥物 近年來，生物大分子藥物發(fā)展迅猛，受到的關注也越來越多。與傳統(tǒng)小分子藥物相比，生物大分子藥物具有相對分子質量大、不易透過生物膜、給藥劑量低、易在體內(nèi)降解等特點，這導致其具有與小分子藥物不同的藥代動力學特征。以蛋白多肽藥物、單克隆抗體藥物、抗體藥物偶聯(lián)物和核酸藥物4 類生物大分子藥物為例，綜述近年來生物大分子藥物的藥代動力學研究進展，旨在為生物大分子藥物及生物類似藥的研發(fā)提供參考。 關鍵詞 生物大分子藥物；蛋白多肽藥物；單克隆抗體藥物；抗體藥物偶聯(lián)物；核酸藥物；藥代動力學生物大分子藥物是指一類利用現(xiàn)代生物技術方法生產(chǎn)的源自生物體

2、內(nèi)并被用于疾病的診斷、治療或預防的生物大分子，狹義上也稱為生物技術藥物。隨著分子生物學、基因工程和基因組學的研究發(fā)展，生物技術藥物得以迅猛發(fā)展，其種類也日趨增多。目前生物技術藥物包括DNA 重組技術生產(chǎn)的蛋白質、多肽、酶、激素、疫苗、單克隆抗體（mono-clonal antibody，mAb）和細胞因子藥物，也包括蛋白質工程技術生產(chǎn)的上述產(chǎn)品的各類修飾物，還包括用于基因治療的基因、反義寡核苷酸和核酶及病毒和非病毒基因遞送載體等。藥代動力學研究對于藥物的有效性和安全性評估非常重要，如選擇合適的給藥途徑，設定合適的給藥頻率和給藥劑量，明確藥物是否可以到達相應的靶器官等。但不同于傳統(tǒng)的小分子化學藥

3、物，生物大分子藥物具有相對分子質量大、不易透過生物膜、給藥劑量低、易在體內(nèi)降解等特點，使其在生物體內(nèi)的處置過程變得更為復雜（見表1），也給藥代動力學研究提出了新的挑戰(zhàn)。本文將分別圍繞蛋白多肽藥物、mAb 藥物、抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）和核酸藥物，對其藥代動力學特點進行分析和討論。1 生物大分子藥物的體內(nèi)吸收生物大分子藥物包括蛋白多肽藥物、核酸藥物、ADC 藥物和mAb 藥物等， 與傳統(tǒng)小分子藥物（相對分子質量為200 700）相比，其相對分子質量（1 500 150 000）較大，不易被吸收，同時存在口服后易被消化道酶降解破壞的問題，各種生物大分

4、子藥物在吸收方面存在許多相似的特點，在此一并闡述。1.1 給藥方式的選擇由于存在不易被吸收、消化道降解等問題，生物大分子藥物口服給藥后生物利用度極低。目前絕大多數(shù)生物大分子藥物均選用腸道外方式給藥，主要以靜脈注射方式給藥，其次是皮下注射給藥，少數(shù)也可以肌肉注射給藥。靜脈注射給藥時，血藥濃度迅速達到峰值，但易產(chǎn)生安全性問題，同時長期多次靜脈注射給藥存在患者耐受性不好等問題，另外靜脈注射給藥一般需要在醫(yī)療機構完成，容易帶來較高的費用。為了解決生物大分子藥物給藥途徑帶來的問題，研究主要集中在2 個方面：一是如何實現(xiàn)生物大分子藥物的口服用藥；二是不同給藥方式的藥物吸收機制研究。大量研究集中在前者，如近

5、期發(fā)現(xiàn)羧甲基纖維素-彈性蛋白（CMC-EIa）作為蛋白酶抑制劑可以很好地抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶等的活性；吸收促進劑如脂肪酸、膽鹽等，可以可逆性地打開緊密連接而提高胰島素的滲透性。但蛋白酶抑制劑容易造成體內(nèi)蛋白酶的缺乏，而吸收促進劑容易損壞生物膜造成局部炎癥。此外，載藥系統(tǒng)如納米、微球、脂質體以及衍生化或化學修飾也是研究如何實現(xiàn)生物大分子藥物口服用藥的主要方法。環(huán)孢素是一種預防同種異體器官或組織移植發(fā)生排斥反應的藥物，特殊的環(huán)肽結構使得其口服后具有較好的生物利用度。一項meta 分析數(shù)據(jù)表明，山地明（環(huán)孢素的普通制劑）是新山地明（環(huán)孢素微乳化口服液）生物利用度的76%，其藥時曲線下面積（AUC

6、）顯著低于新山地明，提示新型載藥系統(tǒng)可以有效提高蛋白多肽藥物的吸收。但總體上成功案例很少，還處于研發(fā)與探索階段。1.2 皮下給藥的淋巴轉運1958 年Malek 等首次發(fā)現(xiàn)外源性大分子物質可以通過淋巴轉運，之后抗體等的淋巴轉運也開展了相關研究。研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射給藥時，大分子藥物可以通過組織間液的對流運輸進入淋巴循環(huán)，繼而隨淋巴管中淋巴液的單向流動運輸至靜脈系統(tǒng)進入血液循環(huán)。皮下給藥后藥物的吸收過程會受到相對分子質量、分子載電荷量以及給藥體積與給藥部位等許多因素的影響。生理因素如年齡、體質量也會對同一藥物的生物利用度產(chǎn)生影響，導致出現(xiàn)較大的差異。一項在綿羊體內(nèi)開展的實驗顯示，皮下注射給藥后，不

7、同相對分子質量的藥物（5-氟-2'-脫氧尿苷為246.2，菊粉為5 200，細胞色素C 為12 300，IFN- 為19 000）在綿羊淋巴液中的累積回收率與相對分子質量之間呈現(xiàn)正相關性。提示，相對分子質量小于1 000 的藥物，其大部分被吸收后進入血液循環(huán)，此時淋巴轉運在藥物吸收過程中的作用暫可忽略不計。相對分子質量為19 000時，約60% 的藥物被吸收進入淋巴系統(tǒng)。這也意味著淋巴轉運在常見的蛋白多肽藥物（相對分子質量為1 500 70 000）和核酸類藥物（相對分子質量為6 000 18 000）皮下給藥吸收過程中起重要作用。推測對于相對分子質量一般為150 000 的mAb，皮

8、下給藥時幾乎都是經(jīng)過淋巴系統(tǒng)攝取。正常生理情況下，淋巴流量和流動速度均不大。人在禁食安靜狀態(tài)下，每分鐘約產(chǎn)生1.0 1.5 mL 淋巴液。這使得皮下注射給藥需要很長一段時間才能被吸收，如mAb 通常需6 8 d 達到峰濃度。故推測淋巴轉運的貢獻率會對藥物的達峰時間產(chǎn)生影響，這也是生物大分子藥物皮下注射給藥后達峰時間存在差異性的原因。同時有研究指出，由于在皮下給藥部位以及轉運至淋巴系統(tǒng)的過程中存在降解，故生物大分子藥物皮下注射給藥后吸收越快，其生物利用度可能越高。2 生物大分子藥物的體內(nèi)分布和消除2.1 蛋白和多肽藥物蛋白和多肽藥物因相對分子質量大、親水性強，導致其在血管外室分布較低，靜脈注射給

9、藥后大多符合二房室模型特征。和小分子藥物不同，蛋白和多肽藥物存在受體介導的靶器官特異性攝取，會影響其在體內(nèi)的分布。蛋白和多肽藥物在體內(nèi)不會經(jīng)歷傳統(tǒng)小分子化合物的藥物代謝反應，其主要是在蛋白水解酶的作用下發(fā)生水解反應被降解，產(chǎn)生的氨基酸進入內(nèi)源性的氨基酸庫，被重新運用。2.2 單克隆抗體藥物通過分子生物學手段可得到由單一B 細胞克隆產(chǎn)生的高度均一抗體，稱為mAb。20 世紀90 年代末，自首個嵌合mAb 獲批后，治療性mAb 在自身免疫性疾病和腫瘤治療方面獲得了突飛猛進的發(fā)展。mAb藥物的發(fā)展先后經(jīng)歷了鼠源mAb，嵌合mAb，人源化mAb 和完全人源化mAb 4 個階段。目前已獲批的mAb 藥物

10、均屬于人免疫球蛋白IgG 家族，其與內(nèi)源性人免疫球蛋白IgG 有相似的結構和相近的相對分子質量（150 000）。2.2.1 分布mAb 極大的相對分子質量和親水性使其體內(nèi)分布呈現(xiàn)2 個特征。一是mAb 在體內(nèi)分布多呈現(xiàn)二房室模型，中央室表觀分布容積（15.7 L）均比較低，mAb 藥物主要分布于血漿，其次是間質液和淋巴液。雖然血漿和間質液之間存在對流運動，但正常組織中血漿蛋白和mAb 藥物的凈流動是從血管中流出并進入間質液。一旦mAb 藥物進入間質液，就可以與細胞膜上的靶標結合，通過胞吞進入細胞。同時，由于淋巴管的直徑遠大于血管上皮細胞間隙，不與間質中靶標結合的藥物可通過淋巴系統(tǒng)再循環(huán)至靜脈

11、系統(tǒng)。二是給藥后mAb 藥物在不同組織的分布出現(xiàn)差異性。主要的原因有3 個方面： 1）不同組織毛細血管的孔徑和血液灌注存在差異性。如腦組織是藥物最難分布的器官，mAb 藥物在腎臟分布最多，其次是肝臟、脾臟，腦中分布最少。2）mAb 存在自身靶向性，不同組織靶點的表達水平會影響其在體內(nèi)的組織分布。3）mAb 藥物相對分子質量的大小、攜帶的電荷量等對通過毛細血管時的孔徑壓力造成影響。2.2.2 消除mAb 藥物在體內(nèi)的清除率（0.066 1.33 L· d-1）很低，半衰期為數(shù)小時或數(shù)天，差異較大。mAb 藥物具體的消除機制尚不清楚，目前討論的消除途徑主要存在3種：1）傳統(tǒng)的蛋白酶水解。

12、mAb 藥物因相對分子質量較大不會在腎臟直接濾過，可在蛋白酶的作用下降解為肽段，被機體重新利用。這種水解是非特異性的，在mAb 藥物的消除中貢獻率也比較低。2）溶酶體水解。mAb 藥物可以與細胞表面膜結合型抗原結合或與細胞表面Fc 受體結合后內(nèi)吞至細胞內(nèi)，也可以非特異性吞飲的方式進入細胞，然后被細胞內(nèi)的溶酶體降解成肽段和氨基酸。3）免疫系統(tǒng)清除。機體除了存在膜結合型抗原外，還存在可溶性抗原?？扇苄钥乖梢耘c單抗結合形成免疫復合物，繼而被免疫系統(tǒng)清除。同時mAb 藥物可能在體內(nèi)引起免疫反應而產(chǎn)生抗藥物抗體，mAb 藥物與之結合后隨即被免疫系統(tǒng)清除。2.3 ADC藥物ADC 是一類抗體與小分子藥物

13、通過連接物相連接的新型藥物。該類藥物可以在保持mAb 高度靶向性的同時，引入小分子藥物的強細胞毒性。然而實際研發(fā)過程中困難重重，目前僅有2 種ADC 藥物獲批用于臨床，分別是用于人表皮生長因子受體2（HER2）陽性轉移性乳腺癌的曲妥珠單抗（Kadcyla）和治療晚期霍奇金淋巴瘤的本妥昔單抗（Adcetris），其抗體的藥代動力學特征見表2 。一個理想的ADC 藥物應具有的特征有：mAb 藥物應選擇性高、親和力強、人源化、免疫原性低、清除率較慢；連接物應在循環(huán)中保持穩(wěn)定，可在腫瘤細胞內(nèi)部釋放活性藥物，具有合適的結合位點；小分子藥物應具有較強的細胞毒性，在生理pH 條件下保持穩(wěn)定，具有合適的藥物代

14、謝和轉運行為，具有較好的DAR；抗原應具有腫瘤特異性，表達在細胞表面，可與抗體形成復合物并將其胞吞進入細胞。與mAb 藥物相比，ADC藥物具有相似的藥動學特征：清除率低、半衰期長、組織分布有限。但也存在不同點：1）ADC 藥物通常是不同偶聯(lián)方式的化合物組成的相對分子質量不同的混合物，這給測定帶來了難度。2）ADC 藥物由抗體、連接物和小分子藥物3 部分組成。這3 個部分在體內(nèi)的分布、消除等需要分別進行研究，也就需要建立準確測定這3 種不同的組分及可能代謝物的分析方法。3）ADC 藥物在體內(nèi)常通過去偶聯(lián)作用分別形成mAb 藥物和小分子物質，二者分別進一步的水解或代謝；也可能直接降解或分解代謝為含

15、片段的小分子藥物，發(fā)生和傳統(tǒng)小分子化合物相似的代謝和轉運等體內(nèi)處置行為。由于mAb 藥物不發(fā)生CYP450酶系介導的代謝以及轉運體介導的轉運，也就不存在和小分子藥物發(fā)生藥物相互作用的可能，而ADC 藥物則有可能發(fā)生藥物相互作用。4）對于ADC 藥物而言，在DAR 小于4 時，共軛和未共軛抗體之間的組織分布無顯著差異；然而當DAR 大于4 時，疏水性增加，共軛會加速血漿清除，并且在肝臟中有蓄積的趨勢。5）理想狀態(tài)下，連接物應在腫瘤細胞內(nèi)釋放小分子化合物。但ADC 藥物可以通過胞飲作用進入正常細胞，導致非靶細胞內(nèi)產(chǎn)生不需要的藥物釋放，可能導致毒性。2.4 核酸藥物寡核苷酸是一類20 個左右堿基的短

16、鏈核苷酸的總稱（包括脫氧核糖核酸DNA 或核糖核酸RNA 內(nèi)的核苷酸）。寡核苷酸是生物醫(yī)學和生命科學研究中調(diào)節(jié)基因表達的基本工具，現(xiàn)在已被開發(fā)為基因靶向治療藥物，用于治療病毒感染、腫瘤和遺傳病。寡核苷酸藥物主要包括反義寡核苷酸、小干擾RNA（small interferingRNA，siRNA）、核酸適配體、核酸疫苗等。2.4.1 分布靜脈注射給藥后寡核苷酸快速分布到組織，游離的寡核苷酸主要是被肝臟和腎臟攝取，然后緩慢地消除（可能數(shù)周），在體內(nèi)通常呈現(xiàn)多房室模型特征，緩慢消除階段的AUC 通常約占總AUC 的20% 。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，寡核苷酸的體內(nèi)過程常表現(xiàn)出非線性藥動學的特征。由于靜脈注

17、射給藥后寡核苷酸快速分布到組織，血漿暴露量遠低于組織，使得血漿中的非線性特點不太明顯，而個別組織中的非線性特征更為明顯。例如經(jīng)三氨基N-乙?；肴樘前沸揎椀姆戳x寡核苷酸（ISIS 691257）在猴體內(nèi)的藥代動力學研究表明，皮下注射給藥后，ISIS 691257 迅速吸收達峰后濃度快速衰減并進入緩慢的消除階段（消除半衰期約4 周），在1 40 mg·kg-1 劑量范圍內(nèi)血漿和肝臟的處置過程呈現(xiàn)出非線性特征。寡核苷酸如反義核苷酸和siRNA 在肝臟和腎臟分布濃度均較高，但在其他組織如心臟、胰島、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布有限甚至無分布。有研究人員將小分子甲狀腺激素T3 和反義核苷酸結合，促進了

18、T3 在肝臟和脂肪組織的攝取，這既保持了寡核苷酸積極的代謝作用，同時也最大限度地減少了對腦、心臟和肌肉的副作用。另一方面，寡核苷酸的組織分布具有異質性。在肝臟中，與肝細胞和非實質肝細胞相比，膽管上皮細胞中反義核苷酸的攝取量較低。寡核苷酸高劑量時，肝細胞中其總濃度與非實質細胞中的濃度相似，但低劑量時非實質細胞中的總濃度通常更高。在腎臟中，寡核苷酸主要分布到皮質，而腎小球和髓質小管的攝取量較低。天然的寡核苷酸血漿蛋白結合率一般較低，主要經(jīng)全身代謝或腎臟排泄。經(jīng)硫代修飾的反義核苷酸與血漿蛋白廣泛結合（一般血漿蛋白結合率高于85），其中與白蛋白的結合占主要部分，其次是與-巨球蛋白，與1- 酸性糖蛋白的

19、結合可忽略不計。一項關于硫代磷酸寡核苷酸（ISIS2302）血漿蛋白結合率的研究表明，ISIS2302 在不同種屬小鼠、大鼠、猴、人體中表現(xiàn)出了極高的血漿蛋白結合率（97%），其中小鼠的血漿蛋白結合程度相對其他種屬較低。2.4.2 消除寡核苷酸的體內(nèi)消除過程比較簡單，主要由核酸外切酶和內(nèi)切酶水解成片段化的寡聚體和單核苷酸。雖然核酸酶在體內(nèi)無處不在，但在不同組織其表達可能有差別。如一個命名為HBV263 的雙鏈siRNA 體外代謝研究顯示，其在血清和肝微粒體中存在不同的代謝模式：在大鼠和人血清中，雙鏈的反義鏈優(yōu)先降解，而在大鼠和人肝微粒體中，雙鏈的有義鏈穩(wěn)定性較差。提示，血清和肝微粒體可能存在不

20、同類型的核酸酶，且其底物特異性可能不同。未經(jīng)修飾的寡核苷酸半衰期很短，只有幾秒或幾分鐘，但經(jīng)修飾后隨著核酸酶抗性的增加及血漿蛋白結合率的增加，其半衰期可增至數(shù)周或數(shù)月。組織中寡核苷酸的血藥濃度是血漿中的上百倍甚至上千倍。故建議開展臨床代謝研究時同時搜集血漿和尿液樣品進行分析，血漿中的代謝產(chǎn)物多為母體以及從末端消除一個或幾個核苷酸形成的代謝產(chǎn)物，尿液中的代謝產(chǎn)物多為較小的可以通過腎臟有效過濾的寡核苷酸片段。2.4.3 其他2.4.3.1 共軛寡核苷酸 和ADC 藥物相似，現(xiàn)已開發(fā)出共軛寡核苷酸藥物以改善細胞攝取并增加寡核苷酸活性。共軛寡核苷酸藥物由3 部分組成，即攝取增強部分、鏈接部分和寡核苷酸

21、。增強劑一般是親脂性天然內(nèi)源性化合物，例如膽固醇和脂肪酸，幾乎無安全問題。Inclisiran 是一種經(jīng)過修飾的新型siRNA 共軛結合物，用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。一項期臨床研究表明，單次或多次注射inclisiran 后，LDL-C 水平可顯著降低6 個月。2.4.3.2 生物分析方法 傳統(tǒng)的雜交技術不能實現(xiàn)原藥和代謝產(chǎn)物的同時測定，因為代謝物也可與序列特異性分析探針雜交。液相色譜-串聯(lián)質譜聯(lián)用儀（LC-MS/MS）技術能夠分離組分并提供每種化合物分子質量的數(shù)據(jù)。但LC-MS/MS 存在幾個問題：一是寡聚核苷酸富含陰離子，易與蛋白質強烈結合，常規(guī)的樣品處理方法提取回收率過低

22、；二是基于寡核苷酸理化性質的特殊性，流動相一般比較復雜；三是寡核苷酸和代謝物的濃度通常在組織中比在血漿中高得多。由于分析靈敏度不足，消除階段的血漿濃度-時間曲線可能不能表征寡核苷酸藥物在體內(nèi)的真實過程。這些問題都需要在寡核苷酸藥代動力學研究過程中引起注意。 結語近年來生物大分子藥物得到迅猛發(fā)展，尤其是結構上的保守性使其在動物體內(nèi)的研究可以很好地為人體研究提供參考，從而大大地縮短了研發(fā)周期。但與傳統(tǒng)小分子藥物相比，生物大分子藥物具有相對分子質量大、不易透過生物膜、給藥劑量低、易在體內(nèi)降解等特點，使其在生物體內(nèi)的處置過程也不同于小分子藥物：皮下給藥后淋巴轉運在生物大分子吸收過程中發(fā)揮了重要作用；體

23、內(nèi)主要由蛋白酶和核酸酶介導發(fā)生降解，產(chǎn)生的多肽或核酸片段重新被吸收利用，極少部分經(jīng)腎排泄；常出現(xiàn)非線性藥代動力學特征等。同時不同類別的生物大分子藥物作用機制各有差異而藥代動力學行為也顯示出了不同的特點，這對生物大分子藥物人體藥代動力學預測，生物大分子創(chuàng)新藥物藥代動力學研究和生物類似藥物的藥動學評價提出了更多的挑戰(zhàn)。 生物大分子研發(fā)趨勢近期， 美國FDA 頒布了“ 生物類似藥行動計劃”，以加速其研發(fā)和市場化。這個行動計劃包括成立專門的機構（Office of Therapeutic BiologicsandBiosimilars），提供專門的審評模板以及為生物類似藥開發(fā)機構提供詳細的指導，例如如

24、何判斷相似性的統(tǒng)計學工具等。該行動計劃提出的背景是美國政府的醫(yī)療控費，其目的是加速生物類似藥/ 可替換產(chǎn)品的開發(fā)以及限制原研廠商對生物類似藥的阻礙。美國的生物類似藥開發(fā)本來就落后于歐盟。據(jù)FDA 的官員透露，美國獲批上市的11 個生物類似藥只有3 個真正得以銷售，這11 個產(chǎn)品都銷售的話，2017 年就可以節(jié)省45 億美元醫(yī)療費用。和美國相比，歐盟自2006 年起，一共批準了37 個生物類似藥，但是市場進入并沒有預期快。2006 年批準的生長激素，到現(xiàn)在為止，也只是占據(jù)了不到30% 的市場，而2013 年獲批的類克（Remicade），降價2/3，才在北歐四國獲得推廣。在中國，生物類似藥指南在

25、2015 年頒布，目前還沒有生物類似藥上市。相比于小分子化藥仿制藥的適應證外延和可替換性而言，生物大分子藥物由于其結構復雜性，生物類似藥的開發(fā)對于開發(fā)者和監(jiān)管機構都是相當大的困難和挑戰(zhàn)。此外，大分子藥物由于生產(chǎn)工藝和質控復雜、前期廠房投入大、臨床費用高等原因，銷售價格不會像化藥仿制藥那么低，在市場推廣方面需要商業(yè)模式的創(chuàng)新。在市場推廣時，難免會遭遇原研藥和原研藥改良的阻擊，Herceptin 和Rituxan 的類似藥很快會面臨羅氏產(chǎn)品降價和新獲批的皮下給藥劑型競爭。生物類似藥開發(fā)不容易，改良創(chuàng)新生物藥更難，原創(chuàng)生物藥成功機會更是寥寥。國內(nèi)的制藥公司和新興的生物技術公司在立項之時，有必要進行綜

26、合的判斷和評估。在生物類似藥方面，前幾年已經(jīng)明顯出現(xiàn)了幾個熱門單抗品種的扎堆開發(fā)現(xiàn)象。但是有一些蛋白類藥物和后續(xù)的單抗品種只有很少的公司開發(fā)或者沒有人開發(fā)。生物類似藥的開發(fā)也需要前瞻性，需要提前收集不同批次、不同產(chǎn)地的原研藥進行結構功能的研究，對工藝流程和成本有充分的理解，也需要對市場進行調(diào)查和分析，甚至需要進行全球的布局。改良創(chuàng)新生物藥，對于蛋白質藥物而言，是指提高活性、半衰期和穩(wěn)定性等的新一代藥物。對于抗體類藥物和CAR-T 等，其實是一個偽命題。這類藥物，除了做臨床的頭對頭研究，很難說是更好還是更壞。再談一下生物大分子新藥。首先生物大分子涵蓋了蛋白、抗體、疫苗、細胞治療、核酸藥物、基因治

27、療等等。由于單抗熱和CAR-T 熱，業(yè)界往往會誤解生物藥物就這么兩類。這個誤解導致藥企扎堆研究針對程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PD-L1）、CD47 等靶點的抗體，以及重復投入研究針對CD19 和B 細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T。在驗證的新靶點匱乏的情況下，大分子創(chuàng)新藥可以從這幾個方面考慮：1）交叉學科的新技術開發(fā)，比如人工智能和材料科學；2）擴大大分子藥物的應用空間，比如打破血-腦脊液屏障；3）蛋白質深度工程化，增加成藥性；4）蛋白質和基因治療、基因編輯的結合；5）新組合和多功能大分子藥物。如此種種，受限于個人經(jīng)驗，不一而足。新藥開發(fā)的將來一定是技術不分新舊，分子不分大小，以解決滿足醫(yī)療需求為主，以解決可及性為重，以全球競爭力為目標。 在我國，生物類似藥的成功與否還取決于3 個關鍵數(shù)據(jù)：一是臨床開發(fā)的成本，二是最終定價相比于原研藥的折扣有多少，三是生產(chǎn)成本。當然由于生物藥的復雜性，質量控制至關重要。此外，作者提出小企業(yè)著重研發(fā)改良型新藥，而大中型企業(yè)在生物類似藥方面更為專注。做出差異化、有創(chuàng)新、滿足患者需求的專利新藥，參與全球競爭，是研發(fā)型生物技術公司的出路；