除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南

1、除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南（征求意見(jiàn)稿） 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 食品藥品審核查驗(yàn)中心二一六年十一月目錄1.目的12.定義13.范圍14.過(guò)濾工藝及系統(tǒng)設(shè)計(jì)14.1 過(guò)濾工藝的設(shè)計(jì)14.2過(guò)濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)35.除菌過(guò)濾驗(yàn)證45.1 除菌過(guò)濾驗(yàn)證概述45.2 細(xì)菌截留試驗(yàn)55.3 可提取物和浸出物65.4 化學(xué)兼容性85.5 吸附85.6 基于產(chǎn)品完整性試驗(yàn)95.7 再驗(yàn)證95.8 氣體過(guò)濾器驗(yàn)證105.9 一次性過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證106.除菌過(guò)濾器、系統(tǒng)的使用106.1 使用106.2 滅菌126.3 完整性測(cè)試136.4 重復(fù)使用166.5 氣體過(guò)濾器特殊考慮因素166.6 一次性過(guò)濾系統(tǒng)177.減菌

2、過(guò)濾工藝188.術(shù)語(yǔ)解釋199.參考文獻(xiàn)22除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南（征求意見(jiàn)稿）1. 目的為指導(dǎo)和規(guī)范除菌過(guò)濾技術(shù)在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用，保證無(wú)菌藥品的安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)定，依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄，制定本指南。2. 定義本指南中的除菌過(guò)濾是指采用物理截留的方法去除液體或氣體中的微生物，以達(dá)到無(wú)菌藥品相關(guān)質(zhì)量要求的過(guò)程。3. 范圍本指南包括除菌過(guò)濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、選擇、驗(yàn)證、使用等內(nèi)容，適用于無(wú)菌藥品從工藝開(kāi)發(fā)到上市生產(chǎn)的整個(gè)生命周期。4. 過(guò)濾工藝及系統(tǒng)設(shè)計(jì)4.1 過(guò)濾工藝的設(shè)計(jì)過(guò)濾工藝設(shè)計(jì)時(shí)， 應(yīng)根據(jù)待過(guò)濾介質(zhì)屬性及工藝目的，選擇合適的過(guò)濾器并確定過(guò)程參數(shù)。除菌過(guò)濾工藝應(yīng)根據(jù)工藝目的,選

3、用0.22微米或更小孔徑的除菌級(jí)過(guò)濾器。0.1微米的除菌級(jí)過(guò)濾器通常用于支原體的去除。對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行微生物控制，避免微生物污染。最終除菌過(guò)濾器前，待過(guò)濾介質(zhì)的微生物污染水平一般應(yīng)小于等于10 cfu/100ml。選擇過(guò)濾器材質(zhì)時(shí)，應(yīng)充分考察其與待過(guò)濾介質(zhì)的兼容性。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。除菌過(guò)濾器不得脫落纖維，嚴(yán)禁使用含有石棉的過(guò)濾器。合理的過(guò)濾膜面積需要經(jīng)過(guò)科學(xué)的方法評(píng)估后得出。面積過(guò)大可能導(dǎo)致產(chǎn)品收率下降、過(guò)濾成本上升；過(guò)濾面積過(guò)小可能導(dǎo)致過(guò)濾時(shí)間延長(zhǎng)、中途堵塞甚至產(chǎn)品報(bào)廢。應(yīng)注意過(guò)濾系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的合理性，避免存在衛(wèi)生死角。過(guò)濾器進(jìn)出口存

4、在一定的限流作用。應(yīng)根據(jù)工藝需要,選擇合適的進(jìn)出口大小。選擇過(guò)濾器時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際工藝要求，確定進(jìn)出口壓差范圍、過(guò)濾溫度范圍、最長(zhǎng)過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾流速、滅菌條件等工藝參數(shù)，并確認(rèn)這些參數(shù)是否在可承受范圍內(nèi)。藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇除菌過(guò)濾器供應(yīng)商時(shí)，應(yīng)審核供應(yīng)商提供的驗(yàn)證文件和質(zhì)量證書(shū)，確保選擇的過(guò)濾器是除菌級(jí)過(guò)濾器。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將除菌過(guò)濾器廠(chǎng)家作為供應(yīng)商進(jìn)行管理，例如進(jìn)行文件審計(jì)、工廠(chǎng)現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)、質(zhì)量協(xié)議和產(chǎn)品變更控制協(xié)議的簽訂等。4.2過(guò)濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)在設(shè)計(jì)除菌過(guò)濾系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)除菌過(guò)濾工藝的局限性（例如不能將病毒或支原體全部濾除）。盡可能采取措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)，例如宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)

5、濾器再次過(guò)濾藥液，最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。如果使用冗余過(guò)濾系統(tǒng)，需要在最終除菌過(guò)濾器前增加一個(gè)除菌級(jí)過(guò)濾器。增加的這個(gè)除菌級(jí)過(guò)濾器即為冗余過(guò)濾器。此種情況下，過(guò)濾前的微生物污染水平應(yīng)小于等于10cfu/100ml，且兩個(gè)過(guò)濾器之間必須確保無(wú)菌。為了防止在高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域釋放有菌氣體或液體，除菌過(guò)濾器系統(tǒng)中的首級(jí)濾器應(yīng)盡可能安置在無(wú)菌區(qū)域外。而第二級(jí)過(guò)濾器可根據(jù)產(chǎn)品批量大小、管路長(zhǎng)短、滅菌和安裝方便性等，安置在C級(jí)，或B級(jí)，或A級(jí)區(qū)。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)菌工藝過(guò)程，應(yīng)采取措施控制過(guò)濾前待過(guò)濾介質(zhì)的微生物負(fù)荷，縮短過(guò)濾時(shí)間。例如在除菌過(guò)濾后設(shè)置無(wú)菌儲(chǔ)罐。過(guò)濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮過(guò)濾器完整性測(cè)試的

6、方便性及其給系統(tǒng)帶來(lái)的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)濾器滅菌后，接觸其下游系統(tǒng)的氣體和沖洗液體必須是無(wú)菌的。除菌過(guò)濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)充分考慮系統(tǒng)滅菌的安全性和方便性。使用在線(xiàn)滅菌方式時(shí)，應(yīng)考慮系統(tǒng)內(nèi)冷空氣及冷凝水的排放問(wèn)題，從而保證系統(tǒng)溫度最低點(diǎn)也能達(dá)到預(yù)期的F0值。采用離線(xiàn)方法滅菌時(shí)，應(yīng)充分考慮轉(zhuǎn)移和安裝過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)。例如:應(yīng)注意氣流方向及操作人員的無(wú)菌操作過(guò)程。一次性過(guò)濾系統(tǒng)若需進(jìn)行使用前完整性測(cè)試或預(yù)沖洗，在設(shè)計(jì)時(shí)需額外考慮如下因素：上游連接管路的耐壓性、下游的無(wú)菌性、下游能提供足夠的空間（比如安裝除菌級(jí)屏障過(guò)濾器或相應(yīng)體積的無(wú)菌袋）進(jìn)行排氣排水。如果使用一次性無(wú)菌連接裝置，該裝置應(yīng)經(jīng)過(guò)相應(yīng)的微生物挑戰(zhàn)試

7、驗(yàn)。5. 除菌過(guò)濾驗(yàn)證5.1 除菌過(guò)濾驗(yàn)證概述本指南所述的除菌過(guò)濾驗(yàn)證包含除菌過(guò)濾器本身的性能確認(rèn)和過(guò)濾工藝驗(yàn)證兩部分。除菌過(guò)濾器本身的性能確認(rèn)一般由過(guò)濾器生產(chǎn)商完成。主要的確認(rèn)項(xiàng)目包括微生物截留測(cè)試、完整性測(cè)試、生物安全測(cè)試（毒性測(cè)試和內(nèi)毒素測(cè)試）、流速測(cè)試、水壓測(cè)試、多次滅菌測(cè)試、可提取物測(cè)試、顆粒物釋放測(cè)試和纖維脫落測(cè)試等。本指南所述的過(guò)濾工藝驗(yàn)證是指針具體的待過(guò)濾介質(zhì)，結(jié)合特定的工藝條件而實(shí)施的驗(yàn)證過(guò)程。除菌過(guò)濾器性能確認(rèn)和過(guò)濾工藝驗(yàn)證，兩者很難互相替代，應(yīng)獨(dú)立完成。過(guò)濾工藝驗(yàn)證一般包括細(xì)菌截留試驗(yàn)、化學(xué)兼容性試驗(yàn)、可提取物和浸出物試驗(yàn)、安全性評(píng)估和吸附評(píng)估等內(nèi)容。如果過(guò)濾后，以產(chǎn)品作

8、為潤(rùn)濕介質(zhì)進(jìn)行完整性檢測(cè)，還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的產(chǎn)品完整性測(cè)試。除菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證可以由過(guò)濾器的使用者或委托試驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)（例如：過(guò)濾器的生產(chǎn)者或第三方試驗(yàn)室）完成，但過(guò)濾器使用者應(yīng)最終保證實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中操作參數(shù)和允許的極值在驗(yàn)證時(shí)已被覆蓋，并有相應(yīng)證明文件。不同過(guò)濾器生產(chǎn)商的驗(yàn)證文件一般是不能相互替代的。如果在生產(chǎn)過(guò)程中有兩個(gè)或以上不同生產(chǎn)商提供同一材質(zhì)或者不同材質(zhì)的過(guò)濾器，驗(yàn)證應(yīng)該分別進(jìn)行。5.2 細(xì)菌截留試驗(yàn)細(xì)菌截留試驗(yàn)的研究目的是模擬實(shí)際生產(chǎn)過(guò)濾工藝中的最差條件，過(guò)濾含有一定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，以確認(rèn)除菌過(guò)濾器的微生物截留能力。缺陷型假單胞菌（例如美國(guó)菌種保藏中心的ATCC 1

9、9146或中國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心的CCTCC AB 207649）是除菌過(guò)濾驗(yàn)證中細(xì)菌截留試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)挑戰(zhàn)微生物。在有些情況下，缺陷型假單胞菌不能代表最差條件，則需要考慮采用其他細(xì)菌。如果使用其他細(xì)菌，應(yīng)保證該細(xì)菌足夠細(xì)小，以挑戰(zhàn)除菌級(jí)過(guò)濾器的截留性能，并能代表產(chǎn)品及生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的最小微生物。在除菌過(guò)濾驗(yàn)證中使用濾膜還是濾器，取決于驗(yàn)證的目的。如果微生物截留試驗(yàn)的目的是驗(yàn)證過(guò)濾工藝中特定膜材的細(xì)菌截留效能，那么使用濾膜是能滿(mǎn)足需要的。微生物截留試驗(yàn)中所用的濾膜必須和實(shí)際生產(chǎn)中所用過(guò)濾器材質(zhì)完全相同，并應(yīng)包括多個(gè)批次（通常三個(gè)批次）。其中至少應(yīng)有一個(gè)批次為低起泡點(diǎn)（低規(guī)格）濾膜。為了在微生物挑戰(zhàn)

10、試驗(yàn)中實(shí)施最差條件，一般需要使用完整性測(cè)試的數(shù)值非常接近過(guò)濾器生產(chǎn)商提供的濾器完整性限值的濾膜（例如，親水性濾膜起泡點(diǎn)限值90-100%）。如果在驗(yàn)證中沒(méi)有使用低泡點(diǎn)濾膜，那么在實(shí)際生產(chǎn)中所使用的標(biāo)準(zhǔn)溶液濾膜/芯起泡點(diǎn)值，必須高于驗(yàn)證試驗(yàn)中實(shí)際使用的濾膜的最小起泡點(diǎn)值。微生物截留試驗(yàn)應(yīng)選擇0.45微米孔徑的濾膜作為每個(gè)試驗(yàn)的陽(yáng)性對(duì)照。挑戰(zhàn)微生物的尺寸需要能夠穿透過(guò)0.45微米的濾膜，以證明它培養(yǎng)到合適的大小和濃度。三個(gè)不同批號(hào)的0.22微米（或0.2微米）測(cè)試濾膜和0.45微米的對(duì)照濾膜都需在一個(gè)試驗(yàn)系統(tǒng)中平行在線(xiàn)進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)。應(yīng)盡可能將挑戰(zhàn)微生物在藥品中直接培養(yǎng)。如果使用替代溶液進(jìn)行試驗(yàn)，需

11、要提供合理的解釋。對(duì)于同一族產(chǎn)品，即具有相同組分而不同濃度的產(chǎn)品，可以用挑戰(zhàn)極限濃度的方法進(jìn)行驗(yàn)證。過(guò)濾溫度、過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾批量和壓差或流速會(huì)影響細(xì)菌截留試驗(yàn)的結(jié)果。5.3 可提取物和浸出物浸出物存在于最終藥品中, 通常包含在可提取物內(nèi)，但由于分離和檢測(cè)方法的限制以及浸出物的量極小，很難被定量或定性。應(yīng)先獲得最差條件下的可提取物數(shù)據(jù), 將其用于藥品的安全性評(píng)估。可提取物反映了浸出物的最大可能，無(wú)論是否要做浸出物試驗(yàn), 可提取物的測(cè)試和評(píng)估都非常重要。在選擇模型溶劑之前必須對(duì)產(chǎn)品（藥品）處方進(jìn)行全面的評(píng)估。用于測(cè)試的模型溶劑應(yīng)能夠模擬實(shí)際的藥品處方，同時(shí)與過(guò)濾器不應(yīng)有化學(xué)兼容性方面的問(wèn)題。通常應(yīng)

12、具有與產(chǎn)品相同或相似的理化性質(zhì)，如pH值、極性及離子強(qiáng)度等。如果使用了模型溶劑或幾種溶液合并的方式，則必須提供溶液選擇的合理依據(jù)?？商崛∥镌囼?yàn)影響因素包括滅菌方法、過(guò)濾流體的化學(xué)性質(zhì)、工藝時(shí)間、工藝溫度、過(guò)濾量與過(guò)濾膜面積之比等。使用最長(zhǎng)過(guò)濾時(shí)間、最高過(guò)濾溫度、最多次蒸汽滅菌循環(huán)、增加伽瑪輻射的次數(shù)和劑量都會(huì)增加可提取物水平?？商崛∥镌囼?yàn)應(yīng)使用滅菌后的濾器來(lái)完成。用于試驗(yàn)的過(guò)濾器不能進(jìn)行預(yù)沖洗?？梢杂渺o態(tài)浸泡或循環(huán)流動(dòng)的方法?？商崛∥锖徒鑫锏臋z測(cè)方法包括定量和定性?xún)深?lèi)。如非揮發(fā)性殘留物（NVR）、紫外光譜、反相高效液相色譜法（RP-HPLC）、傅立葉變換紅外光譜法（FTIR）、氣相色譜-質(zhì)譜

13、(GC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)、總有機(jī)碳分析（TOC）等。為了保證分析方法的可靠性，需對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。選擇哪幾種分析方法，取決于實(shí)際的藥品和生產(chǎn)工藝以及過(guò)濾器生產(chǎn)商對(duì)過(guò)濾器的充分研究。在完成可提取物或者浸出物試驗(yàn)后，應(yīng)針對(duì)過(guò)濾器可提取物或浸出物的種類(lèi)和含量，結(jié)合藥品最終劑型中的濃度、劑量大小、給藥時(shí)間、給藥途徑等對(duì)結(jié)果進(jìn)行安全性評(píng)估，以評(píng)估可提取物和浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。5.4 化學(xué)兼容性化學(xué)兼容性試驗(yàn)用來(lái)評(píng)估在特定工藝條件下，過(guò)濾裝置與待過(guò)濾介質(zhì)的化學(xué)相容性?；瘜W(xué)兼容性試驗(yàn)應(yīng)涵蓋整個(gè)過(guò)濾裝置，不只是濾膜。試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮待過(guò)濾介質(zhì)性質(zhì)、過(guò)濾溫度和接觸時(shí)間等。試驗(yàn)過(guò)程中的

14、過(guò)濾時(shí)間應(yīng)達(dá)到或者超過(guò)實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程的最長(zhǎng)工藝時(shí)間。過(guò)濾溫度應(yīng)達(dá)到或者超過(guò)生產(chǎn)過(guò)程的最高溫度。化學(xué)兼容性試驗(yàn)檢測(cè)項(xiàng)目一般包括：過(guò)濾器接觸待過(guò)濾介質(zhì)前后的目視檢查；過(guò)濾過(guò)程中流速變化；濾膜重量/厚度的變化；過(guò)濾前后起泡點(diǎn)等完整性測(cè)試數(shù)值的變化；濾膜拉伸強(qiáng)度的變化；濾膜電鏡掃描確認(rèn)等。應(yīng)基于對(duì)濾膜和濾芯材料的充分了解，綜合選擇上述多種檢測(cè)方法。5.5 吸附待過(guò)濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾膜上的過(guò)程，可能影響待過(guò)濾介質(zhì)的組成和濃度。過(guò)濾器中吸附性的材料包括濾膜、硬件和支撐性材料。流速、過(guò)濾時(shí)間、待過(guò)濾介質(zhì)濃度、防腐劑濃度、溫度和pH值等因素都可能影響吸附效果。5.6 基于產(chǎn)品完整性試驗(yàn)應(yīng)明確過(guò)濾器使用后

15、完整性測(cè)試的潤(rùn)濕介質(zhì)。如果采用的潤(rùn)濕介質(zhì)為藥液，則應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)完整性標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證以支持該標(biāo)準(zhǔn)的確定。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下按比例縮小的研究是產(chǎn)品完整性試驗(yàn)的第一部分。第二部分是在實(shí)際工藝條件下定期監(jiān)測(cè)最低產(chǎn)品泡點(diǎn)或者最大產(chǎn)品擴(kuò)散流的趨勢(shì)，作為驗(yàn)證的一部分。5.7 再驗(yàn)證完成過(guò)濾工藝的驗(yàn)證之后, 還應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估產(chǎn)品性質(zhì)和工藝條件，以確定是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證。產(chǎn)品、過(guò)濾器、工藝參數(shù)等變量中任何一個(gè)發(fā)生改變，均需要評(píng)估是否需要再驗(yàn)證。至少（但不限于）對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估，以決定是否需要開(kāi)展再驗(yàn)證： 單位面積的流速高于已驗(yàn)證的流速 過(guò)濾壓差超過(guò)被驗(yàn)證壓差 過(guò)濾時(shí)間超過(guò)被驗(yàn)證的時(shí)間 過(guò)濾面積不變的情況下提高過(guò)濾量 過(guò)

16、濾溫度變化 產(chǎn)品處方改變 過(guò)濾器滅菌條件或者滅菌方式改變 過(guò)濾器生產(chǎn)商改變，過(guò)濾器生產(chǎn)工藝的變更，或者過(guò)濾器的膜材或結(jié)構(gòu)性組成發(fā)生改變5.8 氣體過(guò)濾器驗(yàn)證對(duì)于氣體過(guò)濾器的驗(yàn)證，過(guò)濾器使用者應(yīng)首先評(píng)估過(guò)濾器生產(chǎn)商的驗(yàn)證文件是否已經(jīng)能覆蓋實(shí)際生產(chǎn)中的不同應(yīng)用。應(yīng)對(duì)氣體過(guò)濾器的使用壽命以及更換頻率進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證應(yīng)從下面幾個(gè)考慮：過(guò)濾器完整性、外觀(guān)、滅菌次數(shù)、工作的溫度、使用點(diǎn)等。5.9 一次性過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證一次性過(guò)濾系統(tǒng)除過(guò)濾器外，通常還包含其他組件。在驗(yàn)證時(shí)應(yīng)充分考慮其他組件對(duì)工藝和產(chǎn)品的安全性及有效性的影響。6. 除菌過(guò)濾器、系統(tǒng)的使用6.1 使用過(guò)濾器安放位置應(yīng)便于其安裝、拆卸、檢測(cè)等操作。過(guò)

17、濾器與支撐過(guò)濾器的設(shè)備、地面、墻面等連接應(yīng)牢固可靠。過(guò)濾器各部件間應(yīng)接合緊密，密封良好，能夠耐受生產(chǎn)操作壓力，且無(wú)泄漏、變形。濾芯、濾膜安裝前應(yīng)確認(rèn)其規(guī)格、型號(hào)、外觀(guān)符合要求。組裝過(guò)程中，應(yīng)盡量避免污染。應(yīng)按照濾器的使用說(shuō)明進(jìn)行安裝。如果現(xiàn)場(chǎng)有多種規(guī)格濾器時(shí)，應(yīng)有第二人對(duì)濾器信息進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)，復(fù)核應(yīng)有記錄。為了減少濾器產(chǎn)生的顆粒及其他異物影響產(chǎn)品，可對(duì)安裝好的除菌過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)行必要的預(yù)沖洗。應(yīng)結(jié)合供應(yīng)商提供的方法進(jìn)行沖洗。沖洗方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。在正常操作時(shí)，沖洗量應(yīng)不低于驗(yàn)證的最低沖洗量。沖洗后應(yīng)采用適當(dāng)方法排除沖洗液。除菌過(guò)濾系統(tǒng)需進(jìn)行密閉性確認(rèn)。過(guò)濾器上游系統(tǒng)密閉性可通過(guò)壓力保持和在線(xiàn)完整性測(cè)

18、試等方式確認(rèn)。過(guò)濾器下游密閉性可通過(guò)壓力保持進(jìn)行確認(rèn)，相關(guān)參數(shù)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。為保證除菌過(guò)濾的有效性，應(yīng)對(duì)影響除菌過(guò)濾效果的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控和記錄。監(jiān)控項(xiàng)目應(yīng)包括除菌過(guò)濾溫度、時(shí)間、壓力、上下游壓差等；系統(tǒng)的滅菌參數(shù)、無(wú)菌接收容器的滅菌參數(shù)；以及過(guò)濾器完整性測(cè)試結(jié)果等。除了過(guò)程參數(shù)，還應(yīng)對(duì)濾器的關(guān)鍵信息進(jìn)行記錄（如：貨號(hào)、批號(hào)和序列號(hào)，或其他唯一識(shí)別號(hào)），以利追溯。應(yīng)制定企業(yè)的培訓(xùn)計(jì)劃，除菌過(guò)濾器的相關(guān)培訓(xùn)應(yīng)納入年度培訓(xùn)計(jì)劃中。培訓(xùn)內(nèi)容包括理論知識(shí)及操作技能。理論知識(shí)培訓(xùn)包括濾器生產(chǎn)商提供的使用說(shuō)明、工作原理、相關(guān)參數(shù)及濾芯、過(guò)濾系統(tǒng)相關(guān)驗(yàn)證要求；操作技能培訓(xùn)包括相關(guān)濾芯使用的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，如完整

19、性測(cè)試培訓(xùn)、清洗滅菌、干燥、保存等操作培訓(xùn)、產(chǎn)品除菌過(guò)濾參數(shù)培訓(xùn)、系統(tǒng)密閉性測(cè)試培訓(xùn)等。應(yīng)對(duì)人員進(jìn)行理論和實(shí)際操作考核，考核合格后上崗。當(dāng)系統(tǒng)或參數(shù)發(fā)生變更，相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程內(nèi)容修訂后，應(yīng)對(duì)人員進(jìn)行再培訓(xùn)。 除菌過(guò)濾工藝過(guò)程發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)進(jìn)行深入的調(diào)查，以找到根本原因并采取糾偏措施。對(duì)發(fā)生偏差的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。6.2 滅菌使用前，除菌過(guò)濾過(guò)濾器必須經(jīng)過(guò)滅菌處理（如在線(xiàn)或離線(xiàn)蒸汽滅菌，輻射滅菌等）。在線(xiàn)蒸汽滅菌的設(shè)計(jì)及操作過(guò)程應(yīng)重點(diǎn)考慮濾芯可耐受的最高壓力及溫度。滅菌開(kāi)始前應(yīng)從濾器及管道設(shè)備中排出系統(tǒng)內(nèi)的非冷凝氣體和冷凝水。滅菌過(guò)程中，過(guò)濾系統(tǒng)內(nèi)部最冷點(diǎn)應(yīng)達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度。在整個(gè)滅菌過(guò)程

20、中, 濾芯上下游壓差不能超過(guò)濾芯可承受的最大壓差及溫度。滅菌完成后，可引入除菌的空氣或其他適合氣體來(lái)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行降溫。降溫時(shí)應(yīng)維持一定的正向壓力以保持系統(tǒng)的無(wú)菌狀態(tài)。使用滅菌釜進(jìn)行滅菌時(shí), 通常應(yīng)采用脈動(dòng)真空滅菌方法。滅菌過(guò)程應(yīng)保證濾器能被蒸汽穿透，從而對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行徹底滅菌。不論采用濾芯加不銹鋼套筒還是囊式濾器的形式，濾器的進(jìn)口端和出口端都應(yīng)能透過(guò)蒸汽。應(yīng)參考濾器生產(chǎn)商提供的滅菌參數(shù)進(jìn)行滅菌。溫度過(guò)高可能導(dǎo)致過(guò)濾器上的高分子聚合物材質(zhì)性質(zhì)不穩(wěn)定，并可能影響濾器的物理完整性或增高可提取物水平。除菌過(guò)濾中可能會(huì)用到濾器、一次性袋子、軟管等裝置，這些物品可采用輻射滅菌的方式進(jìn)行滅菌。已被輻射滅菌過(guò)的過(guò)

21、濾器、袋子及軟管等，由于累積劑量效應(yīng)的緣故，通常不應(yīng)被多次滅菌。如果再加以蒸汽滅菌，則可能增加可提取物水平，并有可能破壞過(guò)濾器完整性。罐體呼吸器采用在線(xiàn)蒸汽進(jìn)行滅菌時(shí)，可采用反向進(jìn)蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐體，然后從呼吸器濾芯下游穿過(guò)濾芯，從上游排出。但應(yīng)監(jiān)控濾芯滅菌時(shí)的反向壓差。此壓差應(yīng)保持在濾芯可耐受壓差范圍之內(nèi)。反向滅菌時(shí)建議使用帶有翅片的濾芯，不建議采用直插式濾芯。6.3 完整性測(cè)試除菌過(guò)濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行測(cè)試并記錄。除菌過(guò)濾器使用前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定是否進(jìn)行完整性測(cè)試，并確定在滅菌前還是滅菌后進(jìn)行。當(dāng)進(jìn)行滅菌后-使用前完整性測(cè)試時(shí)，需要采取措施保

22、證過(guò)濾器下游的無(wú)菌性。常用的完整性測(cè)試方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流/前進(jìn)流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。進(jìn)入A級(jí)和B級(jí)潔凈區(qū)的消毒劑，應(yīng)經(jīng)除菌過(guò)濾或采用其他適當(dāng)方法除菌。如果使用過(guò)濾方法除菌，應(yīng)評(píng)估消毒劑與所選擇濾器材質(zhì)之間的化學(xué)兼容性。濾器使用后需進(jìn)行完整性測(cè)試。用于直接接觸無(wú)菌藥液或無(wú)菌設(shè)備表面的氣體的過(guò)濾器，必須在每批（階段性生產(chǎn)）生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)其進(jìn)行完整性測(cè)試。對(duì)于其他的應(yīng)用，可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，制定完整性測(cè)試的頻率。氣體過(guò)濾器的完整性測(cè)試，可以使用低表面張力的液體潤(rùn)濕，進(jìn)行泡點(diǎn)或者擴(kuò)散流/前進(jìn)流的測(cè)試；也可以使用水侵入法測(cè)試。水侵入法可作為優(yōu)先選擇。對(duì)于冗余過(guò)濾，使用后應(yīng)先對(duì)主過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)

23、試，如果主過(guò)濾器完整性測(cè)試通過(guò)，則冗余過(guò)濾器不需要進(jìn)行完整性測(cè)試；如果主過(guò)濾器完整性測(cè)試失敗，則需要對(duì)冗余過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試。冗余過(guò)濾器完整性測(cè)試結(jié)果可作為產(chǎn)品放行的依據(jù)。除菌過(guò)濾器使用前，應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式確定測(cè)試哪一級(jí)過(guò)濾器或者兩級(jí)過(guò)濾器都要進(jìn)行檢測(cè)，并確定在過(guò)濾器滅菌前還是滅菌后進(jìn)行。滅菌后的檢測(cè)，應(yīng)考慮確保兩級(jí)過(guò)濾器之間的無(wú)菌性。可根據(jù)工藝需要和實(shí)際條件，決定采用在線(xiàn)完整性測(cè)試或者離線(xiàn)完整性測(cè)試。但應(yīng)注意，完整性測(cè)試是檢測(cè)整個(gè)過(guò)濾系統(tǒng)的完整性，而非僅針對(duì)過(guò)濾器本身。在線(xiàn)測(cè)試能更好的保證上下游連接的完整性。當(dāng)無(wú)法滿(mǎn)足在線(xiàn)測(cè)試條件時(shí)，可選擇進(jìn)行離線(xiàn)完整性測(cè)試。此時(shí)應(yīng)將過(guò)濾器保持在套筒中

24、整體拆卸，并直接進(jìn)行測(cè)試，不應(yīng)將濾芯從不銹鋼套筒拆卸單獨(dú)測(cè)試。考慮到完整性測(cè)試結(jié)果的客觀(guān)性以及數(shù)據(jù)可靠性，應(yīng)盡可能在關(guān)鍵使用點(diǎn)使用自動(dòng)化完整性測(cè)試儀。自動(dòng)化完整性測(cè)試儀應(yīng)在使用前，進(jìn)行安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。應(yīng)建立該設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，以及定期的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃（其中應(yīng)當(dāng)包含設(shè)備的定期校驗(yàn)要求）。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（水或者某些醇類(lèi)）潤(rùn)濕的除菌過(guò)濾器完整性測(cè)試，其參數(shù)的設(shè)定應(yīng)以過(guò)濾器生產(chǎn)廠(chǎng)家提供的參數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，且該參數(shù)必須經(jīng)過(guò)過(guò)濾器生產(chǎn)廠(chǎng)家驗(yàn)證，證明其與細(xì)菌截留結(jié)果相關(guān)聯(lián)。通常該參數(shù)可在過(guò)濾器的質(zhì)量證書(shū)上獲得。如果實(shí)際工藝中，需要用非標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（通常為實(shí)際產(chǎn)品）潤(rùn)濕，進(jìn)行除菌過(guò)濾器完

25、整性測(cè)試，則完整性測(cè)試限值，如產(chǎn)品起泡點(diǎn)或者產(chǎn)品擴(kuò)散流標(biāo)準(zhǔn)，必須通過(guò)實(shí)際產(chǎn)品作為潤(rùn)濕介質(zhì)進(jìn)行的驗(yàn)證獲得。應(yīng)建立完整性測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，包括測(cè)試方法、測(cè)試參數(shù)的設(shè)定、潤(rùn)濕液體的性質(zhì)和溫度、潤(rùn)濕的操作流程（壓力、時(shí)間和流速）、測(cè)試的氣體、數(shù)據(jù)的記錄要求等內(nèi)容。對(duì)完整性測(cè)試結(jié)果的判定，不應(yīng)該直接看“通過(guò)/不通過(guò)”，應(yīng)該對(duì)測(cè)試結(jié)果的具體數(shù)值或者自動(dòng)完整性測(cè)試儀報(bào)告中的過(guò)程數(shù)據(jù)進(jìn)行完整記錄并審核。如果完整性測(cè)試失敗，需記錄并進(jìn)行調(diào)查?？煽紤]的影響因素有：潤(rùn)濕不充分、產(chǎn)品殘留、過(guò)濾器安裝不正確、系統(tǒng)泄漏、不正確的過(guò)濾器、自動(dòng)化程序設(shè)置錯(cuò)誤和測(cè)試設(shè)備問(wèn)題等。再測(cè)試時(shí)，應(yīng)根據(jù)分析結(jié)果采取以下措施，如加強(qiáng)潤(rùn)濕

26、條件、加強(qiáng)清洗條件、用低表面張力液體如醇類(lèi)進(jìn)行潤(rùn)濕，重新正確安裝過(guò)濾器，檢測(cè)系統(tǒng)密閉性、核對(duì)過(guò)濾器的型號(hào)是否正確、檢查自動(dòng)化程序設(shè)置和檢查設(shè)備等。再測(cè)試的過(guò)程和結(jié)果都應(yīng)當(dāng)有完備的文件記錄。6.4重復(fù)使用液體除菌過(guò)濾器在設(shè)計(jì)和制造時(shí)，一般只考慮了在單一批次中的使用情況，或者在連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)使用的情形。同一規(guī)格和型號(hào)的除菌過(guò)濾器使用時(shí)限一般不得超過(guò)一個(gè)工作日。但是在實(shí)際工作中，有時(shí)過(guò)濾器被使用在多批次、同一產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中。一般認(rèn)為“液體除菌級(jí)過(guò)濾器的重復(fù)使用”可以定義為：用于同一液體產(chǎn)品的多批次過(guò)濾。以下情況都屬于液體過(guò)濾器重復(fù)使用情況：（1） 批次間進(jìn)行沖洗（2） 批次間沖洗和滅菌（3） 批次

27、間沖洗、清洗和滅菌在充分了解產(chǎn)品和工藝風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式，對(duì)能否反復(fù)使用過(guò)濾器進(jìn)行評(píng)價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)因素包括；重復(fù)使用帶來(lái)的過(guò)濾器過(guò)早堵塞、過(guò)濾器完整性缺陷、可提取物的增加、細(xì)菌的穿透、過(guò)濾器組件老化引起的性能改變、清洗方法對(duì)產(chǎn)品內(nèi)各組分清洗的適用性、產(chǎn)品存在的殘留（或組分經(jīng)滅菌后的衍生物）對(duì)下一批次產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的影響等。6.5 氣體過(guò)濾器特殊考慮因素由于濾膜的疏水性，氣體過(guò)濾器可使氣體自由通過(guò)。但由于系統(tǒng)或環(huán)境溫度變化而產(chǎn)生的冷凝水則可能會(huì)導(dǎo)致氣體過(guò)濾不暢，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)或?yàn)V器損壞。如有必要，應(yīng)在過(guò)濾管線(xiàn)上的合理位置安裝冷凝水排放裝置。對(duì)于罐體呼吸用過(guò)濾器，應(yīng)根據(jù)實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)決定是否安裝

28、加熱套，以保證氣體順利通過(guò)濾芯。6.6 一次性過(guò)濾系統(tǒng)因?yàn)橐淮涡赃^(guò)濾系統(tǒng)預(yù)滅菌的特殊性，在拆包裝時(shí)需要確認(rèn)：外包裝是否完好；產(chǎn)品仍在有效期內(nèi)；包裝上具有預(yù)滅菌標(biāo)簽且能判斷是否已經(jīng)過(guò)預(yù)滅菌處理；以及組件正確性；是否破損、明顯的異源物質(zhì)等。安裝時(shí)需注意不能破壞系統(tǒng)下游的無(wú)菌性，鼓勵(lì)采用無(wú)菌連接器以降低風(fēng)險(xiǎn)。在決定一次性過(guò)濾系統(tǒng)使用前是否進(jìn)行完整性測(cè)試時(shí)，應(yīng)基于以下因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（但不局限于以下因素）： 評(píng)估過(guò)濾器完整性失敗的影響，包括將非無(wú)菌產(chǎn)品引入無(wú)菌區(qū)域的可能性 評(píng)估額外增加的組件和操作引入污染的風(fēng)險(xiǎn) 檢測(cè)到潛在破損的可能性 進(jìn)行使用前-滅菌后完整性測(cè)試時(shí)，破壞過(guò)濾器下游無(wú)菌的可能性 評(píng)估工

29、藝介質(zhì)阻塞過(guò)濾器的可能性（顆粒物或微生物負(fù)荷） 潤(rùn)濕液體是否會(huì)稀釋產(chǎn)品或影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性 額外增加的時(shí)間對(duì)于時(shí)間敏感型工藝的影響7. 減菌過(guò)濾工藝相對(duì)于除菌過(guò)濾，減菌過(guò)濾是通過(guò)過(guò)濾的方法將待過(guò)濾介質(zhì)中的微生物污染水平下降到可接受程度的過(guò)濾工藝。減菌過(guò)濾通常設(shè)計(jì)在：終端滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑的灌裝前端，或非最終滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑的除菌過(guò)濾工序前端。減菌過(guò)濾的目的是使產(chǎn)品最終滅菌前或除菌過(guò)濾前的微生物污染水平符合預(yù)期。減菌過(guò)濾系統(tǒng)應(yīng)采用孔徑0.22(或以下)微米或0.45微米的過(guò)濾器，以獲得可接受的微生物污染水平。過(guò)濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)以工藝參數(shù)和結(jié)果可控為目標(biāo)，綜合考慮：過(guò)濾器的尺寸、過(guò)濾藥液量、

30、過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾壓差、藥液的接收和儲(chǔ)存的方式和時(shí)間等要素。由于過(guò)濾前后的藥液是非無(wú)菌的，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意藥液中微生物污染水平的變化。應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證來(lái)確認(rèn)減菌過(guò)濾器不會(huì)對(duì)藥液產(chǎn)生負(fù)面影響。減菌過(guò)濾工藝的驗(yàn)證可作為產(chǎn)品工藝驗(yàn)證的一部分。減菌過(guò)濾的正常運(yùn)行是保證產(chǎn)品最終滅菌前（或除菌過(guò)濾前）的微生物污染水平符合可接受程度的重要措施。應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證來(lái)確認(rèn)減菌過(guò)濾器不會(huì)對(duì)藥液產(chǎn)生負(fù)面影響，驗(yàn)證應(yīng)包括化學(xué)兼容性，可提取物/浸出物及吸附等。應(yīng)建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程來(lái)規(guī)范過(guò)濾器的安裝、系統(tǒng)連接、消毒或滅菌、完整性試驗(yàn)等操作；應(yīng)制定減菌過(guò)濾工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)，如過(guò)濾壓差，過(guò)濾時(shí)間等。重復(fù)使用過(guò)濾器濾芯時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行清洗效果，最

31、多滅菌次數(shù)等驗(yàn)證等。重復(fù)使用濾芯應(yīng)對(duì)待過(guò)濾介質(zhì)無(wú)不良影響，不增加產(chǎn)品污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。重復(fù)使用的濾芯不得用于不同種類(lèi)的產(chǎn)品，應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程管理重復(fù)使用濾芯的清洗、滅菌、儲(chǔ)存、標(biāo)識(shí)等重要事項(xiàng)。8. 術(shù)語(yǔ)解釋?zhuān)?）冗余過(guò)濾系統(tǒng)：為降低除菌過(guò)濾的風(fēng)險(xiǎn)而采用的一種多級(jí)過(guò)濾系統(tǒng)。即在最終除菌過(guò)濾器之前安裝一級(jí)已滅菌的除菌級(jí)過(guò)濾器，并保證這兩級(jí)過(guò)濾器之間的無(wú)菌性。在冗余過(guò)濾系統(tǒng)中，后一級(jí)一般稱(chēng)為主過(guò)濾器。前面一級(jí)稱(chēng)為冗余過(guò)濾器。在符合冗余過(guò)濾的條件下，當(dāng)主過(guò)濾器完整性測(cè)試失敗時(shí)，冗余過(guò)濾器通過(guò)測(cè)試，產(chǎn)品仍可以接受。（2）無(wú)菌連接技術(shù)：在非無(wú)菌環(huán)境下連接兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)而不破壞系統(tǒng)無(wú)菌性的技術(shù)。

32、（3）屏障過(guò)濾器：同時(shí)含有疏水性和親水性濾膜，可同時(shí)過(guò)濾氣體和液體的過(guò)濾器。（4）可提取物：在極端條件下（例如有機(jī)溶劑、極端高溫、離子強(qiáng)度、pH、接觸時(shí)間等），可以從過(guò)濾器及其它組件材料的工藝介質(zhì)接觸表面提取出的化學(xué)物質(zhì)?？商崛∥锬軌虮碚鞔蟛糠郑ǖ⒎侨浚┰诠に嚱橘|(zhì)中可能的潛在浸出物。（5）浸出物：在存儲(chǔ)或常規(guī)工藝條件下，從接觸產(chǎn)品或非接觸產(chǎn)品的材料中遷移進(jìn)入藥物產(chǎn)品或工藝流體中的化學(xué)物質(zhì)。浸出物可能是可提取物的一個(gè)子集，也可能包括可提取物的反應(yīng)或降解后產(chǎn)物。（6）兼容性測(cè)試：過(guò)濾器與被過(guò)濾介質(zhì)之間有無(wú)不良的反應(yīng)和相互作用的測(cè)試。（7）有效過(guò)濾面積：可用于過(guò)濾工藝介質(zhì)的過(guò)濾器總表面積。（8）除菌級(jí)過(guò)濾器：用濃度大于等于1×107cfu/cm2過(guò)濾面積的缺陷型假單胞菌對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行挑戰(zhàn)，可以穩(wěn)定重現(xiàn)產(chǎn)生無(wú)菌濾出液的過(guò)濾器。（9）模型溶劑：與實(shí)際藥品成分的物理、化學(xué)性質(zhì)相同或相似的萃取溶劑。實(shí)際藥品的pH、合適濃度的有機(jī)溶劑和有機(jī)溶質(zhì)均為模型溶劑選擇的依據(jù)。（10）完整性測(cè)試：與過(guò)濾器/過(guò)濾裝置的細(xì)菌截留能力相關(guān)的一