AZD9291的說明

1、azd9291的說明更新于2014年12月21日星期日阿斯利康的azd9291，是一種口服的小分子第三代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(egfr-tki)，能同時對付非小細胞肺癌的egfr基因突變（包括18，19，21突變）和egfr-tki獲得性耐藥（t790m）。azd9291與wz4002和co-1686一樣，也是基于嘧啶骨架。cas#: 1421373-65-0 分子式: c28h33n7o2 分子量: 499.62化學(xué)名: n-(2-(2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-(4-(1-methyl-1h-indol

2、-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide.azd-9291 is a potent and selective mutated forms egfr inhibitor(exon 19 deletion egfr ic50=12.92 nm, l858r/t790m egfr ic50= 11.44 nm, wild type egfr ic50= 493.8 nm)臨床形態(tài)是azd9291 mesylate（甲磺酸鹽），分子量為595.71。劑量換算：臨床量/非正版量=1：1.2，那么40mg azd9291=48mg，80mg azd9291

3、=96mg胃溶膠囊，空腹服用，每天一次，單藥每天80mg，聯(lián)合使用20-40mg。azd9291的專利wo 2013014448 a12 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer體外腫瘤細胞試驗顯示，azd9291的耐藥時間比易瑞沙、阿法替尼和wz4002更久。相關(guān)臨床試驗（目前一共有16個試驗，三個已經(jīng)完成 ）：azd9291 first time in patients ascending dose study（aura）ht

4、tp://show/nct01802632drug: azd9291 starting dose 20 mg, administered once daily. if tolerated subsequent cohorts will test increasing doses of azd9291, until a maximum tolerated dose or maximum feasible dose is defined 關(guān)于本臨床的二篇詳細報道（發(fā)表時間有先后，臨床人數(shù)增加，數(shù)據(jù)不斷更新，會有差異 ）。（1）esmo 201

5、4會議的數(shù)據(jù)：esmo 2014 congress, 2630 september,madrid,spain; abstract#7579一共57名非小細胞肺腺癌病人進入臨床試驗，80mg組從2013年12月開始，160mg組從2014年8月開始，其中有5名 t790m陽性，42名t790m 陰性，10名未知。有效緩解率為63%,疾病控制率為95%，無進展生存期未知。臨床數(shù)據(jù)顯示，azd9291能入腦。主要副作用：皮疹（包括痤瘡）56%，其中80mg組為60%，160mg組為52%，；腹瀉49%，其中80mg組為40%，160mg組為59%；皮膚干燥21%；口腔炎21%；搔癢18%；乏力12%

6、；肺炎癥狀3人，均在80mg組，1名經(jīng)治療后完全恢復(fù)，1名繼續(xù)治療中，1名沒有相應(yīng)治療，正常服藥中；以上副作用均未達3級以上。血小板減少癥12%，其中3級以上1人（2%）。（2）asco2014會議的數(shù)據(jù)：azd9291 i期試驗共納入了199名晚期、egfr突變的nsclc患者。這些nsclc患者都曾接受過一次或多次egfr抑制劑治療，但治療后仍出現(xiàn)影像學(xué)上的進展。這是一個國際性研究，65%的研究對象是亞洲人，32%的研究對象是白人。這是因為egfr突變在亞洲患者中更常見（大約40%患者為亞洲人，10%為白人，不同研究中略有不同）。受試者接受不同劑量azd9291（20mg，40mg，80m

7、g，160mg，240mg）。所有劑量組患者，所有亞組患者，甚至包括那些腦轉(zhuǎn)移患者，都有藥物治療效果?？偟膩碚f，51%的患者表現(xiàn)為腫瘤縮小。jänne博士指出幾乎所有患者都有持續(xù)藥物治療效果，最長有效藥物治療效果時間約為8個月。將來藥物試驗選擇劑量會是80mg，一天一次?，F(xiàn)已上市的egfr抑制劑，有包括美國境內(nèi)的鹽酸厄洛替尼（特羅凱）和阿法替尼（giotrif），美國境外的吉非替尼（易瑞沙）。azd9291有兩個與眾不同的特點。首先，新藥有抗egfr突變和t790m點突變活性。t790m點突變與60%的患者egfr抑制劑耐藥相關(guān)。199名參與i期臨床試驗患者中，89名患者已被證實有t

8、790m點突變。這89名患者中，64%的患者azd9291治療有效。美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)授權(quán)可在那些首次使用egfr抑制劑及明確t790m點突變的egfr陽性nsclc患者中使用該新藥。這也是正在進行的aura試驗（nct01802632）的目標(biāo)人群。其余患者中，43名患者沒有t790m點突變。他們的藥物治療有效率相當(dāng)?shù)?，只?3%。但是事實是，這些藥物治療效果表明，相較其他egfr抑制劑，新藥是有效且具有抗突變活性的。此外，部分患者很可能是再次應(yīng)答者。厄洛替尼和其他藥物中也出現(xiàn)了這種現(xiàn)象，患者開始對藥物耐藥，但繼續(xù)服藥后，再次出現(xiàn)藥物治療效果。第二，相比目前其他藥物來說，azd9291靶

9、向性更強。它只針對性抑制腫瘤egfr，而不會影響皮膚和其他器官，避免了皮疹或痤瘡的發(fā)生。這說明azd9291毒性較低。加利福尼亞山景帕洛阿爾托醫(yī)學(xué)基金會癌癥研究所主管、asco當(dāng)選主席、peter yu博士表示，相比其他藥物，azd9291中egfr抑制劑典型不良反應(yīng)，如：腹瀉和皮疹，不常見且更溫和。yu博士指出，azd9291皮膚毒性的降低可更精確的進行腫瘤突變靶向治療，同時保留健康組織，這就保留了正常生殖細胞egfr。在新聞?wù)故緯希琷änne博士詳細介紹了adz9291的藥理毒性。adz9291沒有毒性限制劑量，副作用多數(shù)性質(zhì)溫和。大多數(shù)常見副作用是1級，主要為腹瀉（30%）、

10、皮疹（24%）、惡心（17%）。16名患者中出現(xiàn)了3級或4級副作用，6名患者（3%）因此減少了用藥劑量，7名患者（4%）因此停藥。有5例間質(zhì)性肺炎的報道（1例在80mg劑量組，4例在160mg劑量組）。所有患者副作用對癥治療有效，完全康復(fù)。jänne博士表示，正在對這些副作用進行進一步研究。（3）與co-1686、hm61713的比較：emso2014會議上的比較數(shù)據(jù)：注：ena2014會議的co-1696數(shù)據(jù)有更新，它對t790m陰性病人的有效率比azd9291要高一些。藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)：azd9291的半衰期約50小時，其它數(shù)據(jù)未知。to determine the relativ

11、e bioavailability of different formulations of azd9291 and the effect of food./ct2/show/nct01951599study evaluating the pharmacokinetic and mass balance of single dose 14c azd9291 in volunteers/ct2/show/nct02096679/content/1

12、2/11_supplement/b212.shortcross da, ashton se, ghiorghiu s, et al. azd9291, an irreversible egfr tki, overcomes t790m-mediated resistance to egfr inhibitors in lung cancer. cancer discov 2014;jun 3. pii: cd-14-0337./pubmed/24893891jänne pa, ramalingam ss, yang jc, ahn

13、mj, kim dw. clinical activity of the mutant-selective egfr inhibitor azd9291 in patients (pts) with egfr inhibitorresistant non-small cell lung cancer (nsclc). j clin oncol 2014;32(suppl):abstract 8009./content/129721-144注意事項：（1）皮疹、腹瀉和口腔炎等副作用的處理辦法參考特羅凱、易瑞沙等藥的副作用處理辦法。（2）間

14、質(zhì)性肺炎（ild）、呼吸困難（sob），請咨詢?？漆t(yī)生，進行激素治療。（3）血小板減少癥，服藥第一周后去檢查一下血常規(guī)，以后每月檢查一次?？捎盟幬铮褐亟M人粒細胞集落刺激因子(rhg-csf)、重組人紅細胞生成素(rhepo)和白介素-11，嚴(yán)重者需輸入血小板。（4）應(yīng)避免使用強的cyp3a4抑制劑（阿扎那韋atazanavir，克拉霉素clarithromycin，印地那韋 indinavir，伊曲康唑itraconazole，酮康唑ketoconazole，萘法唑酮nefazodone，那非那韋 nelfinavir，利托那韋ritonavir，沙奎那韋saquinavir，泰利霉素telithromycin，醋竹桃霉素 troleandomycin, tao，伏立康唑voriconazole，或葡萄柚或葡萄柚汁等）和cyp3a4誘導(dǎo)劑（利福平rifampicin，利福布丁 rifabutin，利福噴丁r