伊曲康唑注射液的藥理及其在系統(tǒng)性真菌感染的臨床應(yīng)用.doc

伊曲康唑注射液的藥理及其在系統(tǒng)性真菌感染的臨床應(yīng)用 伊曲康唑注射液的藥理及其在系統(tǒng)性真菌感染的臨床應(yīng)用摘要伊曲康唑是三唑類廣譜抗真菌藥。 其膠囊劑的生物利用度和血藥濃度不穩(wěn)定,限制了它在嚴(yán)重的系統(tǒng)性真菌感染中的應(yīng)用.用羥丙基-?-環(huán)糊精與伊曲康唑制成包合物,可大大提高伊曲康唑的水溶性和生物利用度。 用此包合物制成伊曲康唑注射液可用于嚴(yán)重的系統(tǒng)性真菌感染的治療。 現(xiàn)對(duì)伊曲康唑注射液的藥理及其在系統(tǒng)性真菌感染的臨床應(yīng)用作一介紹。 關(guān)鍵詞伊曲康唑注射液;藥理作用;系統(tǒng)性真菌感染The pharmacologyand clinicalus eof itraconazole injection in systemic fungal infectionsAbstractItraconazole isa triazoleantifungal agentthat hasa broadspectrum activity.Its capsuleformulation islimited applicationin severesystemic fungal infection becausethat maylead tovariability inabsorption andplasma concentration.Itraconazole ispreparated inclusionpound withhydroxypropyl-?-cyclodextrin sothat thesolubility inwater andbioavailability isenhanced largely.Itraconazole injectionthat ispreparated withthis inclusionpound mayapply totreating systemic fungalinfection.The pharmacologyand clinicaluse ofitraconazoleinjectioninsystemicfungalinfectionare revieweds Keywordsitraconazle injection;pharmacology effect;systemicfungalinfctions伊曲康唑是三唑類廣譜抗真菌藥,其膠囊劑巳被廣泛用于淺表性真菌感染。 膠囊劑可在感染局部蓄積,對(duì)無(wú)須持續(xù)高血藥濃度的淺表性真菌感染的疾病如指甲癬等療效較好,但由于膠囊劑吸收不規(guī)則和血藥濃度不穩(wěn)定,限制了它在需要持續(xù)高濃度的較嚴(yán)重的系統(tǒng)性真菌感染中的應(yīng)用。 因此,1999年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了用于治療系統(tǒng)性真菌感染的伊曲康唑注射液。 xx年中國(guó)SDA也批準(zhǔn)了該品種在中國(guó)注冊(cè)。 本文就其藥理作用及在系統(tǒng)性真菌感柒的臨床應(yīng)用作一介紹。 11伊曲康唑的劑型特點(diǎn)及藥理作用1.1劑型特點(diǎn)1,2依曲康曲是不溶于水的親脂性化合物,與羥丙基-環(huán)糊精形成包合物后水溶性大增。 環(huán)糊精是個(gè)以糖分子取代環(huán)而形成外部親水內(nèi)部疏水的園柱形結(jié)構(gòu),這種結(jié)構(gòu)克服了伊曲康唑不溶于水的缺點(diǎn),使其容易制成水溶性的靜脈用注射液,從而提高了伊曲康唑的生物利用度,適用于系統(tǒng)性真菌感染的治療。 伊曲康唑注射液是一種無(wú)菌的無(wú)色至微黃色的澄明水溶液。 每毫升含10mg伊唑康唑及400mg羥丙基-?-環(huán)糊精作為分子包合物,3.8?L鹽酸,25?L丙二醇,并以氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4.5。 每支25mL（含伊曲康唑250mg）,并附帶有50mL供稀釋用的0.9%氯化鈉注射液。 1.2作用機(jī)制1伊曲康唑是通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜的必需成分麥角固醇的生物合成而發(fā)揮其抗真菌作用的。 在正常情況下,麥角固醇的前體物質(zhì)羊毛甾醇在真菌細(xì)胞色素P450的催化下生成14-去甲基羊毛醇,然后再經(jīng)過(guò)其他步驟生成麥角固醇。 伊曲康唑在基底結(jié)合部位與真菌細(xì)胞色素P450交互作用,阻斷羊毛醇去甲基化,使羊毛醇及14-甲基羊毛醇蓄積在細(xì)胞膜上。 由于麥角固醇合成受損致使真菌細(xì)胞膜的通透性改變,細(xì)胞膜結(jié)合酶的活性和殼多糖合成受阻,從而使真菌生長(zhǎng)受到抑制。 1.3抗真菌活性13體內(nèi)外試驗(yàn)表明,伊曲康唑?qū)δ钪榫鷮?曲霉菌屬,莢膜組織胞漿菌,新生隱球菌,皮炎芽生菌,巴西副球孢子菌,粗球孢子菌,申克孢子絲菌及其它一些真菌都有廣泛的抗菌活性。 對(duì)198株分離的曲霉菌抑菌試驗(yàn)結(jié)果表明,其中對(duì)煙曲霉菌（A.fumigatus）、黃曲霉菌及土曲霉菌的MIC范圍分別為0.252?g.mL- 1、0.251?g.mL-1及0.250.5?g.mL-1,略優(yōu)于二性霉素B（0.54?g.mL- 1、12?g.mL-1及145?g.mL-1）,另對(duì)19株分離青霉菌屬（Penicillium spp.）的MIC的范圍為0.122?g.-1,與二性霉素B相當(dāng)。 對(duì)白色念珠菌的MIC為0.31?g.mL- 1、對(duì)副胞發(fā)念珠菌（Candida parapsilosis）、克氏念珠菌、新生隱球菌等的MIC90均為0.15?gmL-1。 2伊曲康唑注射液的藥動(dòng)學(xué)1,2伊曲康唑注射液靜脈給藥的生物利用度比口服膠囊要好,也較伊曲康曲口服液更迅速地達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 健康志愿者1小時(shí)靜脈輸入伊曲康唑200mg,bid,連用2d,足以使其血藥濃度超過(guò)MIC90（0.250.5?g.mL.-1）。 從d3開(kāi)始注射同樣劑量,qd,可使血漿藥物濃度維持同樣的穩(wěn)態(tài)水平。 對(duì)侵入性肺曲霉菌感染患者,91%的受治者靜脈給予伊曲康唑注射液200mg,bid,2d后均可達(dá)到上述血藥濃度。 伊曲康唑注射液在穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均消除t1/2為（35.429.4）h,而羥丙基-?-環(huán)糊精在給藥后12h以原形從尿中排出。 靜脈給藥后伊曲康唑的血漿蛋白結(jié)合率為99.8%,羥基伊曲康唑的血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。 平均分布容積為（796150）L。 伊曲康唑主要經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝,其主要代謝產(chǎn)物為羥基伊曲康唑。 約3%18%以原形從糞便中排出,經(jīng)腎排出的的原藥僅占給藥量的0.03%,40%左右以失活的代謝產(chǎn)物從尿中排出。 靜脈給藥后伊曲康唑的平均血漿清除率為（83195）mL.min-1。 約80%90%羥丙基-?-環(huán)糊精由腎清除。 嚴(yán)重腎損害的患者（肌酐清除率 肝功能損害的患者其消除t1/2延長(zhǎng)。 3臨床研究1,4,5系統(tǒng)性真菌感染往往會(huì)危及生命,尤其是免疫功能低下的人群,如HIV患者、接受骨髓移植的患者、惡性血液病患者及接受實(shí)體移植的患者。 由于缺乏特異性的體征,且容易與細(xì)菌感染、病毒感染或潛在的病毒感染及某些治療并發(fā)癥相混淆,因此,系統(tǒng)性真菌感染的診斷往往是很困難的,而且往往預(yù)后不佳。 因此,采用預(yù)防和經(jīng)驗(yàn)治療顯得格外重要,尤其對(duì)那些高危病人及沒(méi)有感染跡象而又有不明原因的持續(xù)性發(fā)熱、使用廣譜抗生素?zé)o效時(shí),應(yīng)考慮首先使用抗真菌藥進(jìn)行試驗(yàn)性防治。 目前可供用于治療系統(tǒng)性真菌感柒的抗真菌藥有大環(huán)多烯類的二性霉素B及三唑類的氟康唑和伊曲康唑等。 二性霉素B雖然對(duì)念珠菌屬、曲霉菌屬、組織胞漿菌及隱球菌等均敏感,但由于口服吸收少,因此,對(duì)預(yù)防系統(tǒng)性感染無(wú)效,低劑量靜脈滴注（每日0.25?g.mL.-1）,然后200mg,qd,連用5d,再改用伊曲康唑口服液200mg,qd或bid,連服2周,在整個(gè)靜脈給藥期間能維持目標(biāo)血藥濃度。 每日400mg口服液即可維持該濃度,某些病例需要增加劑量。 每日200mg口服液者可達(dá)到次理想的血藥濃度。 某些病例可見(jiàn)胃腸道不良事件。 3.3血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者11血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者靜脈給予伊曲康唑注射液7d,然后給予口服液2周,可獲滿意療效,且耐受良好。 其給藥方法為d1和d2,滴注為200mg（1h內(nèi)滴完）,qid,然后滴注200mg（1h內(nèi)滴完）,qd,連用5d。 在靜脈給藥期間,伊曲康唑和羥基伊曲康唑分別在48h和96h達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 然后給予伊曲康唑口服液200mg,qd或bid,連服2周。 ICU患者每日僅用伊曲康唑口服液200mg,bid即可。 絕大多數(shù)患者除胃腸道不良事件外,其他均與伊曲康唑無(wú)關(guān)。 伊曲康唑注射液國(guó)內(nèi)臨床研究尚未見(jiàn)報(bào)道。 在一項(xiàng)國(guó)際多中心開(kāi)放隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)中5,384例不明原因持續(xù)發(fā)熱的粒細(xì)胞缺乏的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者以伊曲康唑注射液與二性霉素B注射液進(jìn)行了比較。 伊曲康唑組完成治療184例,先靜脈滴注伊曲康唑200mg.,bid,2d,然后改為200mg.d-1,12d,再改為伊曲康唑口服液400mg.d-1維持14d。 二性霉素B組完成治療182例0.71mg.kg-1.d-1,連續(xù)28d。 結(jié)果顯示伊曲康唑組到靜滴d3（即第4次給藥后12h）96%患者血藥濃度0.25?g.mL-1,靜滴d 3、d8和d15的血藥濃度分別為0.768?g.mL- 1、0.854?g.mL-1和1.337?g.mL-1。 伊曲康唑的有效率為48%,二性霉素B組的有效率為38%（P0.001）,退熱率伊曲康唑組為74%,二性霉素B組為71%。 伊曲康唑的不良事件明顯低于二性霉素,其中藥物相關(guān)性不良事件分別為5%和54%（P0.001）,退出試驗(yàn)者分別為19%和38%（P0.001）,嚴(yán)重不良事件分別為19%和34%（P=0.001）,腎毒性分別為5%和24%（P/=4者有惡心（8%）,腹瀉（6%）,低血鉀（5%）和嘔吐（4%）。 而另有234例伊曲康唑注射液與202例二性霉素B注射液的比較研究表明,前者不良事件的發(fā)生率明顯低于后者,其中惡心分別為9%和15%,腹瀉分別為6%和9%,嘔吐分別為6%和10%,低血鉀分別為8%和20%。 二性霉素B還可使血清肌酐值升高（26%）、強(qiáng)直（34%）、發(fā)熱（6%）及腎功能異常（11%）,而伊曲康唑注射液沒(méi)有發(fā)生強(qiáng)直和發(fā)熱、血清肌酐值升高和腎功能異常分別為2%和1%。 由于羥丙基-?-環(huán)糊精是通過(guò)腎小球過(guò)滬排泄,腎功能損害患者清除率降低,t1/2延長(zhǎng) （2）,因此,肌酐清除率30mL.min-1不宜使用伊曲康唑注射液。 另外除對(duì)伊曲康唑及其輔料過(guò)敏者不宜使用外,由于伊曲康唑通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4代謝,因此,也不宜與西沙必利、咪達(dá)唑侖、匹莫齊特、多非利特、奎尼丁、三唑侖及HMG-CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀及辛伐他汀等通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4代謝的藥物合用,以免升高這些藥物的血藥濃度而造成不良后果。 55小結(jié)伊曲康唑注射液彌補(bǔ)了膠囊劑吸收不規(guī)則,血濃波動(dòng)大的缺點(diǎn),改善了水溶性,提高了生物利用度,滿足了臨床嚴(yán)重系統(tǒng)性真菌感染患者需要迅速達(dá)到較高血藥濃度的要求,尤其是那些不能口服而又對(duì)其他抗真菌藥耐藥的危重病人提供了一個(gè)可供選擇的機(jī)會(huì)。 并且由于伊曲康唑有膠囊劑、口服液和注射液三種劑型,臨床上可采用續(xù)貫療法,可降低醫(yī)療費(fèi)用和患者負(fù)擔(dān)。 參考文獻(xiàn)1Karel DeBeule,Jef VanGestel.Pharmacology ofitraconzole.Drugs,xx,61Suppl,1:27-37.2Physicians，desk reference.57ed（電子版）,USA,xx.3Pfaller M.A,Messer S.A,Hollis R.J.et al.Antifungal activitiesof posaconazole,ravuconazole,and voriconazolepared tothose ofitraconazole andamphotericin B,against239clinical isolatesof asppergillusspp,and 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