最新生物信息學(xué)

1、生生 物物 信信 息息 學(xué)學(xué)bioinformatics第第2講講 生物信息學(xué)研究內(nèi)容生物信息學(xué)研究內(nèi)容主講教師：主講教師： 劉劉 吉吉 平平2004年年3月月生 物 信 息 學(xué) 主要介紹的內(nèi)容：主要介紹的內(nèi)容： 什么是生物信息學(xué)？什么是生物信息學(xué)？ 國內(nèi)外生物信息學(xué)的研究歷史和現(xiàn)狀。國內(nèi)外生物信息學(xué)的研究歷史和現(xiàn)狀。 生物信息學(xué)的研究內(nèi)容和科學(xué)目標(biāo)。生物信息學(xué)的研究內(nèi)容和科學(xué)目標(biāo)。 分別解讀生物分子的三大核心數(shù)據(jù)庫：分別解讀生物分子的三大核心數(shù)據(jù)庫：genbank核酸序列數(shù)據(jù)庫、核酸序列數(shù)據(jù)庫、swiss-port 蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫、蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫、pdf生物大分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)生物大分子結(jié)構(gòu)數(shù)

2、據(jù)庫。庫。 介紹國內(nèi)外有關(guān)生物信息學(xué)的網(wǎng)站和網(wǎng)址。介紹國內(nèi)外有關(guān)生物信息學(xué)的網(wǎng)站和網(wǎng)址。生物信息學(xué)生物信息學(xué) 在上找有關(guān)生物信息學(xué)的網(wǎng)站或網(wǎng)頁 biologyproteinphenotypedna(genotype)基因結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu) the 4 basescnncccccccccnnnnnhoohhhhhhhhadeninethyminecnnccccccccnnnnhohhonnhhhhhguaninecytosinenote: this is flat!uracil replaces tin rnapurine ringpyrimidine ring三三 研究內(nèi)容研究內(nèi)容 生物信息學(xué)與計算

3、生物學(xué)或生物計算有生物信息學(xué)與計算生物學(xué)或生物計算有著密切的關(guān)系，但又不盡相同著密切的關(guān)系，但又不盡相同. . 目前歸入生物信息學(xué)研究領(lǐng)域的大致有目前歸入生物信息學(xué)研究領(lǐng)域的大致有以下七個方面：以下七個方面：bioinfomaticsbioinfomatics七個方面研究內(nèi)容七個方面研究內(nèi)容1.1. 建立和管理各種生物數(shù)據(jù)庫建立和管理各種生物數(shù)據(jù)庫2. 生物信息數(shù)據(jù)庫生物信息數(shù)據(jù)庫使用使用3. 生物信息學(xué)中的數(shù)學(xué)模式和算法生物信息學(xué)中的數(shù)學(xué)模式和算法研究研究4.4. 數(shù)據(jù)庫接口和檢索工具的研制數(shù)據(jù)庫接口和檢索工具的研制5.5. hgphgp的實施，對信息采集和處理提出的要求的實施，對信息采集和

4、處理提出的要求6.6. 生物信息學(xué)生物信息學(xué)最重要的任務(wù)最重要的任務(wù)，是從大量數(shù)據(jù)中，是從大量數(shù)據(jù)中提取新知識提取新知識7.7. dnadna芯片和微陣列的發(fā)展芯片和微陣列的發(fā)展1 1 建立和管理各種生物數(shù)據(jù)庫建立和管理各種生物數(shù)據(jù)庫 各種生物數(shù)據(jù)庫的建立和管理。如核酸各種生物數(shù)據(jù)庫的建立和管理。如核酸序列數(shù)據(jù)庫、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫、各種專業(yè)序列數(shù)據(jù)庫、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫、各種專業(yè)的數(shù)據(jù)庫等。的數(shù)據(jù)庫等。 這是一切生物信息學(xué)工作的基礎(chǔ)，通常這是一切生物信息學(xué)工作的基礎(chǔ)，通常要有計算機(jī)科學(xué)背景的專業(yè)人員與生物要有計算機(jī)科學(xué)背景的專業(yè)人員與生物學(xué)家密切合作。學(xué)家密切合作。2、生物信息數(shù)據(jù)庫、生物信息數(shù)據(jù)庫使用

5、使用 近些年來隨著快速序列測定、基因重組、多維近些年來隨著快速序列測定、基因重組、多維核磁共振等技術(shù)的應(yīng)用，基因組與蛋白質(zhì)的實核磁共振等技術(shù)的應(yīng)用，基因組與蛋白質(zhì)的實驗數(shù)據(jù)呈爆炸性趨勢增長驗數(shù)據(jù)呈爆炸性趨勢增長;建立數(shù)據(jù)庫再結(jié)合有關(guān)的分析軟件建立數(shù)據(jù)庫再結(jié)合有關(guān)的分析軟件使大規(guī)模數(shù)據(jù)使大規(guī)模數(shù)據(jù)的貯存、處理和分析成為可能，并已發(fā)展成為的貯存、處理和分析成為可能，并已發(fā)展成為包括基因組信息與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模擬在內(nèi)的生物包括基因組信息與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模擬在內(nèi)的生物信息學(xué)研究的重要基礎(chǔ)。信息學(xué)研究的重要基礎(chǔ)。核酸序列數(shù)據(jù)庫核酸序列數(shù)據(jù)庫 genbank genbank，美國國家生物技術(shù)信息中心的數(shù)據(jù)，美國國

6、家生物技術(shù)信息中心的數(shù)據(jù)庫（庫（ ）。）。 embl embl，建立在歐洲分子生物實驗室的數(shù)據(jù)庫，建立在歐洲分子生物實驗室的數(shù)據(jù)庫 (http:/www.embl-heidelberg.de)(http:/www.embl-heidelberg.de)。 ddbjddbj，是是dna data bank of japandna data bank of japan的簡稱，又的簡稱，又叫叫日本的日本的dnadna數(shù)據(jù)庫銀行（數(shù)據(jù)庫銀行（available at available at http:/www.n

7、ig.ac.jp )http:/www.nig.ac.jp )。genbankgenbank美國國家生物技術(shù)信息中心的數(shù)據(jù)庫原中山醫(yī)科大學(xué)的網(wǎng)頁有鏈接：http：/ 真菌如釀酒酵母基因組數(shù)據(jù)庫（真菌如釀酒酵母基因組數(shù)據(jù)庫（sgd）/saccharomyces/ 擬南芥數(shù)據(jù)庫（擬南芥數(shù)據(jù)庫（atdb）(/arabidopsis/) 線蟲綜合數(shù)據(jù)庫（線蟲綜合數(shù)據(jù)庫（acedb）ftp:/sanger.ac.uk(/pub/acedb) (自由下載自由下載,建立二次數(shù)據(jù)庫建立二次數(shù)據(jù)庫

8、) 在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(online mendelian inheritance in man,omim) /omim/其他重要生物數(shù)據(jù)庫其他重要生物數(shù)據(jù)庫 魚類的魚類的 斑馬魚斑馬魚 / 昆蟲類的果蠅昆蟲類的果蠅(drosophila melanogaster, fruitfly)/ 脊椎動物如小鼠脊椎動物如小鼠(mus musculus) /genome/guide/mouse/ 細(xì)菌如大腸桿

9、菌細(xì)菌如大腸桿菌(/pub/sequence/) 原生動物如人類一種寄生性的原蟲原生動物如人類一種寄生性的原蟲(plasmodium falciparum):http:/plasmodb.org/三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 pdb（ protein data bank , http:/ ）等。）等。 與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有關(guān)的數(shù)據(jù)庫還有：與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有關(guān)的數(shù)據(jù)庫還有： scop（available at http:/ ）等。）等。80-99年年protein data bank /pdb/index.html

10、helix-turn-helix motif of protein binding to dna結(jié) 合結(jié) 合 d n a 的 蛋 白 質(zhì) 螺 旋 結(jié) 構(gòu) 基 序的 蛋 白 質(zhì) 螺 旋 結(jié) 構(gòu) 基 序 motif數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫-prosite prosite(/prosite/)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 生物信息數(shù)據(jù)庫生物信息數(shù)據(jù)庫的主要服務(wù)的主要服務(wù)借助特定的算法模型提供同源性分析是目借助特定的算法模型提供同源性分析是目前各種生物信息數(shù)據(jù)庫的最重要內(nèi)容之前各種生物信息數(shù)據(jù)庫的最重要內(nèi)容之一。一。分子生物學(xué)的中心法則分子生物學(xué)的中心法則dnamrna結(jié)構(gòu)

11、結(jié)構(gòu)翻譯翻譯轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)制蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)/酶酶cdnadna功能功能反轉(zhuǎn)錄反轉(zhuǎn)錄相互作用相互作用折疊折疊3、生物信息學(xué)中的數(shù)學(xué)模式和重要算法研究 迄今已有相當(dāng)多的數(shù)學(xué)方法應(yīng)用于生物信息學(xué)迄今已有相當(dāng)多的數(shù)學(xué)方法應(yīng)用于生物信息學(xué)的研究。而且一種算法本身就是一門學(xué)問，例的研究。而且一種算法本身就是一門學(xué)問，例如：如： 機(jī)器學(xué)習(xí)法機(jī)器學(xué)習(xí)法 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 分形理論分形理論 密碼學(xué)密碼學(xué) 全息論全息論 高維分布的統(tǒng)計方法高維分布的統(tǒng)計方法生物信息學(xué)中的生物信息學(xué)中的重要算法重要算法-聚類分析聚類分析 生物信息學(xué)問題許多可歸為聚類問題。生物信息學(xué)問題許多可歸為聚類問題。 聚類分析：聚類是宏觀

12、與微觀生物學(xué)研聚類分析：聚類是宏觀與微觀生物學(xué)研究中最常用的一種數(shù)學(xué)方法，它的基本究中最常用的一種數(shù)學(xué)方法，它的基本目的是將目的是將n個樣本劃分為個樣本劃分為m個類，從而個類，從而使同類樣本較為相似而不同類間樣本差使同類樣本較為相似而不同類間樣本差異較大。異較大。 其中支撐矢量機(jī)算法可從網(wǎng)上學(xué)習(xí)：其中支撐矢量機(jī)算法可從網(wǎng)上學(xué)習(xí)：/ 尋找轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點尋找轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點 生物信息學(xué)中的生物信息學(xué)中的重要算法重要算法 遺傳算法：遺傳算法的提出，本身就是遺傳算法：遺傳算法的提出，本身就是借鑒生物界中的適者生存、優(yōu)勝劣汰的借鑒生物界中的適

13、者生存、優(yōu)勝劣汰的遺傳機(jī)制所提出來的隨機(jī)化搜索方法，遺傳機(jī)制所提出來的隨機(jī)化搜索方法，其最主要的特點就是面向結(jié)構(gòu)對象、不其最主要的特點就是面向結(jié)構(gòu)對象、不受求導(dǎo)和函數(shù)連續(xù)性的限定、具有內(nèi)在受求導(dǎo)和函數(shù)連續(xù)性的限定、具有內(nèi)在的隱并行性和良好的全局尋優(yōu)能力。的隱并行性和良好的全局尋優(yōu)能力。生 物 信 息 學(xué) 中 的生 物 信 息 學(xué) 中 的 重 要 算 法重 要 算 法-遺傳算法遺傳算法過去過去20多年的發(fā)展，已使得遺傳算法成為多年的發(fā)展，已使得遺傳算法成為現(xiàn)代智能計算中的關(guān)鍵技術(shù)之一，并已現(xiàn)代智能計算中的關(guān)鍵技術(shù)之一，并已應(yīng)用于生物信息學(xué)的研究：應(yīng)用于生物信息學(xué)的研究： 基于蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈

14、構(gòu)象計算基于蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈構(gòu)象計算 蛋白質(zhì)折疊的算法模型與模擬蛋白質(zhì)折疊的算法模型與模擬 圖像匹配中的遺傳算法圖像匹配中的遺傳算法 結(jié)構(gòu)圖的同態(tài)研究結(jié)構(gòu)圖的同態(tài)研究目前較流行的數(shù)學(xué)方法和算法（目前較流行的數(shù)學(xué)方法和算法（1） 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（neural networks） 1982年，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)首次被應(yīng)用到生物學(xué)的研究年，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)首次被應(yīng)用到生物學(xué)的研究中來，接著中來，接著stormo等人應(yīng)用類似的算法在預(yù)測等人應(yīng)用類似的算法在預(yù)測大腸桿菌體內(nèi)的一些蛋白質(zhì)翻譯的起始部位取大腸桿菌體內(nèi)的一些蛋白質(zhì)翻譯的起始部位取得了成功。得了成功。1988年，隨著年，隨著qian and sejnow

15、ski發(fā)表的一篇關(guān)發(fā)表的一篇關(guān)于蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預(yù)測的文章，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算于蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預(yù)測的文章，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法已成為蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)分析預(yù)測的主流算法。法已成為蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)分析預(yù)測的主流算法。另外，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在預(yù)測信號肽，研究遺傳密碼的另外，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在預(yù)測信號肽，研究遺傳密碼的結(jié)構(gòu)和起源等方面也有較多應(yīng)用。結(jié)構(gòu)和起源等方面也有較多應(yīng)用。目前較流行的數(shù)學(xué)方法和算法（目前較流行的數(shù)學(xué)方法和算法（2） threading方法方法threading方法或稱折疊類型的識別方法。方法或稱折疊類型的識別方法?；舅枷胧牵侯A(yù)測的蛋白的折疊類型與某基本思想是：預(yù)測的蛋白的折疊類型與某一已知結(jié)構(gòu)的蛋白的折疊類型相

16、同，這一已知結(jié)構(gòu)的蛋白的折疊類型相同，這樣蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測問題就轉(zhuǎn)變?yōu)樵谝阎獦拥鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測問題就轉(zhuǎn)變?yōu)樵谝阎臻g結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)中，選取一種最有可空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)中，選取一種最有可能的折疊類型，從而大大減小預(yù)測蛋白能的折疊類型，從而大大減小預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的難度。質(zhì)結(jié)構(gòu)的難度。4 4 數(shù)據(jù)庫接口和檢索工具的研制數(shù)據(jù)庫接口和檢索工具的研制 數(shù)據(jù)庫的內(nèi)容來自萬千生物學(xué)者的日積數(shù)據(jù)庫的內(nèi)容來自萬千生物學(xué)者的日積月累，最終又為生物學(xué)者們所用。但不月累，最終又為生物學(xué)者們所用。但不能要求一般生物學(xué)工作者具有高深的計能要求一般生物學(xué)工作者具有高深的計算機(jī)和網(wǎng)絡(luò)知識，因此，必須發(fā)展查詢算機(jī)和網(wǎng)絡(luò)知識，因此，必須發(fā)

17、展查詢數(shù)據(jù)庫和向庫里提供數(shù)據(jù)的方便接口。數(shù)據(jù)庫和向庫里提供數(shù)據(jù)的方便接口。這是專業(yè)人員才能勝任的工作，通常在這是專業(yè)人員才能勝任的工作，通常在生物信息中心里進(jìn)行。生物信息中心里進(jìn)行。5 hgp5 hgp的實施，對信息采集和處的實施，對信息采集和處理提出的要求理提出的要求 人類基因組計劃人類基因組計劃(hgp)(hgp)的實施，配合大規(guī)的實施，配合大規(guī)模的模的dnadna自動測序，對信息的采集和處理自動測序，對信息的采集和處理提出了空前的要求。從各種圖譜的分析，提出了空前的要求。從各種圖譜的分析，大量序列片段的拼接組裝，尋找基因和大量序列片段的拼接組裝，尋找基因和預(yù)測結(jié)構(gòu)與功能，到數(shù)據(jù)和研究結(jié)果

18、的預(yù)測結(jié)構(gòu)與功能，到數(shù)據(jù)和研究結(jié)果的視像化，無不需要高效率的算法和程序。視像化，無不需要高效率的算法和程序。 因此，研究新算法、發(fā)展方便適用的程因此，研究新算法、發(fā)展方便適用的程序，是生物信息學(xué)的日常任務(wù)。序，是生物信息學(xué)的日常任務(wù)。與與hgphgp相關(guān)研究的幾個方面表現(xiàn)：相關(guān)研究的幾個方面表現(xiàn)： 由于當(dāng)前生物信息學(xué)發(fā)展的主要推動力由于當(dāng)前生物信息學(xué)發(fā)展的主要推動力來自來自hgphgp，所以生物信息學(xué)與，所以生物信息學(xué)與hgphgp的關(guān)系的關(guān)系就顯得更為密切，其與就顯得更為密切，其與hgphgp相關(guān)的研究主相關(guān)的研究主要表現(xiàn)在如下幾個方面：要表現(xiàn)在如下幾個方面：1 1）高度自動化的實驗數(shù)據(jù)的獲

19、得、加工）高度自動化的實驗數(shù)據(jù)的獲得、加工和整理和整理 如何將實驗室中得到的生物學(xué)信息轉(zhuǎn)化如何將實驗室中得到的生物學(xué)信息轉(zhuǎn)化為計算機(jī)能夠處理的數(shù)字信息，是生物為計算機(jī)能夠處理的數(shù)字信息，是生物學(xué)的一個重要課題。學(xué)的一個重要課題。 體現(xiàn)在各種自動化分子生物學(xué)儀器應(yīng)用體現(xiàn)在各種自動化分子生物學(xué)儀器應(yīng)用上，如上，如dnadna測序儀，測序儀，pcrpcr儀等。這類儀器儀等。這類儀器將實驗所得的物理化學(xué)信號轉(zhuǎn)化為數(shù)字將實驗所得的物理化學(xué)信號轉(zhuǎn)化為數(shù)字信息，并對其作簡單分析，再將分析結(jié)信息，并對其作簡單分析，再將分析結(jié)果用于實驗條件的控制，完成高度自動果用于實驗條件的控制，完成高度自動化的實驗過程。化的

20、實驗過程。2 2）序列片段的拼接）序列片段的拼接 目前目前dnadna自動測序儀每個反應(yīng)只能測序自動測序儀每個反應(yīng)只能測序500bp500bp左右。左右。如何將這些序列片段拼接成完整的如何將這些序列片段拼接成完整的dnadna順序就成為順序就成為接下來接下來 的一個重要工作。的一個重要工作。 傳統(tǒng)的測序技術(shù)通常將克隆進(jìn)行亞克隆并對亞克隆傳統(tǒng)的測序技術(shù)通常將克隆進(jìn)行亞克隆并對亞克隆進(jìn)行排序。這些工作需要大量的人力物力。進(jìn)行排序。這些工作需要大量的人力物力。 現(xiàn)在生物信息學(xué)提供了自動而高速地拼接序列的算現(xiàn)在生物信息學(xué)提供了自動而高速地拼接序列的算法，不僅避免了亞克隆排序所需的大量繁瑣的工作，法，不

21、僅避免了亞克隆排序所需的大量繁瑣的工作，還還能能使序列具有一定的冗余性（使序列具有一定的冗余性（redundancyredundancy，即一，即一定數(shù)量的重復(fù)）以保證序列中每個堿基的準(zhǔn)確性。定數(shù)量的重復(fù)）以保證序列中每個堿基的準(zhǔn)確性。3 3）基因區(qū)域的預(yù)測）基因區(qū)域的預(yù)測 在完成序列的拼接后，我們得到的是很長的在完成序列的拼接后，我們得到的是很長的dnadna序序列，甚至可能是整個基因組的序列。這些序列中包列，甚至可能是整個基因組的序列。這些序列中包含著許多未知的基因，下一步就是將基因區(qū)域從這含著許多未知的基因，下一步就是將基因區(qū)域從這些長序列中找出來。些長序列中找出來。 所謂基因區(qū)域的預(yù)測

22、，一般是指預(yù)測所謂基因區(qū)域的預(yù)測，一般是指預(yù)測dnadna順序中編順序中編碼蛋白質(zhì)的部分，即外顯子部分。不過目前基因區(qū)碼蛋白質(zhì)的部分，即外顯子部分。不過目前基因區(qū)域的預(yù)測已從單純外顯子預(yù)測發(fā)展到整個基因結(jié)構(gòu)域的預(yù)測已從單純外顯子預(yù)測發(fā)展到整個基因結(jié)構(gòu)的預(yù)測。這些預(yù)測綜合各種外顯子預(yù)測的算法和人的預(yù)測。這些預(yù)測綜合各種外顯子預(yù)測的算法和人們對基因結(jié)構(gòu)信號們對基因結(jié)構(gòu)信號( (如如tata boxtata box和加尾信號和加尾信號) )的認(rèn)識，的認(rèn)識，預(yù)測出可能的完整基因。預(yù)測出可能的完整基因。（4 4）基因或蛋白質(zhì)功能預(yù)測）基因或蛋白質(zhì)功能預(yù)測 用實驗手段證實一個預(yù)測的新基因后，用實驗手段證實

23、一個預(yù)測的新基因后，下一步要做的就是尋找這個基因的功能。下一步要做的就是尋找這個基因的功能。-即功能基因組學(xué)即功能基因組學(xué) 蛋白質(zhì)功能預(yù)測分析，主要是分析目的蛋白質(zhì)功能預(yù)測分析，主要是分析目的蛋白質(zhì)是否與具有功能信息的已知蛋白蛋白質(zhì)是否與具有功能信息的已知蛋白質(zhì)相似。策略有二：質(zhì)相似。策略有二：同源序列分析功能區(qū)相關(guān)的保守序列特點分析。（5 5）分子進(jìn)化的研究）分子進(jìn)化的研究 通過上述種種方法我們可以預(yù)測出一個新基因通過上述種種方法我們可以預(yù)測出一個新基因可能具有的功能。然而預(yù)測新基因只是生物信可能具有的功能。然而預(yù)測新基因只是生物信息學(xué)研究的一個方面，這門學(xué)科的根本目標(biāo)是息學(xué)研究的一個方面，

24、這門學(xué)科的根本目標(biāo)是探究隱藏在生物數(shù)據(jù)后面的生物學(xué)知識。探究隱藏在生物數(shù)據(jù)后面的生物學(xué)知識。 對于基因組研究來說，一個重要的研究方向就對于基因組研究來說，一個重要的研究方向就是分子序列的進(jìn)化。通過比較不同生物基因組是分子序列的進(jìn)化。通過比較不同生物基因組中各種結(jié)構(gòu)成分的異同，可以大大加深我們對中各種結(jié)構(gòu)成分的異同，可以大大加深我們對生物進(jìn)化的認(rèn)識。這方面的研究已逐步形成一生物進(jìn)化的認(rèn)識。這方面的研究已逐步形成一個稱為個稱為比較基因組學(xué)比較基因組學(xué)（comparative genomicscomparative genomics）的新學(xué)科。的新學(xué)科。human genome shares 223

25、 genes with bacteria-genes that do not exist in the worm, fly, or yeast. a reticulated tree, or net, which might more appropriately represent lifes history. 6 6 生物信息學(xué)最重要的任務(wù)，是生物信息學(xué)最重要的任務(wù)，是從大量數(shù)據(jù)中提取新知識從大量數(shù)據(jù)中提取新知識 生物信息學(xué)最重要的任務(wù)，是從海量數(shù)據(jù)中提生物信息學(xué)最重要的任務(wù)，是從海量數(shù)據(jù)中提取新知識。這首先是從取新知識。這首先是從dnadna序列中識別編碼蛋序列中識別編碼蛋白質(zhì)的基因，以及

26、調(diào)控基因表達(dá)的各種信號。白質(zhì)的基因，以及調(diào)控基因表達(dá)的各種信號。 其次，從基因組編碼序列翻譯出的蛋白質(zhì)序列其次，從基因組編碼序列翻譯出的蛋白質(zhì)序列的數(shù)目急劇增加，根本不可能用實驗方法一一的數(shù)目急劇增加，根本不可能用實驗方法一一確定它們的結(jié)構(gòu)和功能。確定它們的結(jié)構(gòu)和功能。 從已經(jīng)積累的數(shù)據(jù)和知識出發(fā)，預(yù)測蛋白質(zhì)的從已經(jīng)積累的數(shù)據(jù)和知識出發(fā)，預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，成為常規(guī)的研究任務(wù)。結(jié)構(gòu)和功能，成為常規(guī)的研究任務(wù)。7 dna7 dna芯片和微陣列的發(fā)展芯片和微陣列的發(fā)展 dnadna芯片和微陣列的發(fā)展，把一定組織或生芯片和微陣列的發(fā)展，把一定組織或生物體內(nèi)萬千基因時空表達(dá)的研究提上日物體內(nèi)萬千基

27、因時空表達(dá)的研究提上日程研究基因表達(dá)過程中的聚群關(guān)系，從程研究基因表達(dá)過程中的聚群關(guān)系，從中提取調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和代謝途徑的知識，進(jìn)而中提取調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和代謝途徑的知識，進(jìn)而從整體上模擬細(xì)胞內(nèi)的全部互相輔合的生從整體上模擬細(xì)胞內(nèi)的全部互相輔合的生化反應(yīng)，在亞細(xì)胞層次理解生命活動。化反應(yīng)，在亞細(xì)胞層次理解生命活動?；?因 芯 片 檢 測 系 統(tǒng)基 因 芯 片 檢 測 系 統(tǒng)bioinfomaticsbioinfomatics七個方面研究內(nèi)容七個方面研究內(nèi)容1.1. 建立和管理各種生物數(shù)據(jù)庫建立和管理各種生物數(shù)據(jù)庫2. 生物信息數(shù)據(jù)庫生物信息數(shù)據(jù)庫使用使用3. 生物信息學(xué)中的數(shù)學(xué)模式和方法生物信息學(xué)中的數(shù)學(xué)模

28、式和方法研究研究4.4. 數(shù)據(jù)庫接口和檢索工具的研制數(shù)據(jù)庫接口和檢索工具的研制5.5. hgphgp的實施，對信息采集和處理提出的要求的實施，對信息采集和處理提出的要求6.6. 生物信息學(xué)最重要的任務(wù)，是從大量數(shù)據(jù)中生物信息學(xué)最重要的任務(wù)，是從大量數(shù)據(jù)中提取新知識提取新知識7.7. dnadna芯片和微陣列的發(fā)展芯片和微陣列的發(fā)展此外，專業(yè)人材的培養(yǎng)，也是一個重要內(nèi)容。此外，專業(yè)人材的培養(yǎng)，也是一個重要內(nèi)容。四、展望四、展望 作為計算機(jī)科學(xué)和數(shù)學(xué)應(yīng)用于分子生物學(xué)而形成的交叉學(xué)科，生物信息學(xué)已經(jīng)成為基因組研究中必不可少的有力研究手段。為了能夠更好地服務(wù)于基因組研究，生物信息學(xué)在將來的發(fā)展中需要做

29、以下幾方面的努力：（1 1）理論研究）理論研究 任何學(xué)科的發(fā)展都離不開基礎(chǔ)理論的研究，生任何學(xué)科的發(fā)展都離不開基礎(chǔ)理論的研究，生物信息學(xué)也不例外。它對許多學(xué)科都提出了巨物信息學(xué)也不例外。它對許多學(xué)科都提出了巨大的挑戰(zhàn)。大的挑戰(zhàn)。 這些學(xué)科包括分子進(jìn)化遺傳學(xué)、群體遺傳學(xué)、這些學(xué)科包括分子進(jìn)化遺傳學(xué)、群體遺傳學(xué)、統(tǒng)計生物學(xué)、基因組學(xué)以及計算機(jī)科學(xué)和應(yīng)用統(tǒng)計生物學(xué)、基因組學(xué)以及計算機(jī)科學(xué)和應(yīng)用數(shù)學(xué)的相關(guān)學(xué)科。如果基礎(chǔ)理論研究得不到應(yīng)數(shù)學(xué)的相關(guān)學(xué)科。如果基礎(chǔ)理論研究得不到應(yīng)有的發(fā)展，生物信息學(xué)的發(fā)展將受到嚴(yán)重的阻有的發(fā)展，生物信息學(xué)的發(fā)展將受到嚴(yán)重的阻礙。礙。（2）生物數(shù)據(jù)的質(zhì)量監(jiān)控 監(jiān)控已有的生物數(shù)

30、據(jù)究竟具有多大的可信度，監(jiān)控已有的生物數(shù)據(jù)究竟具有多大的可信度，對于物理圖譜的構(gòu)建工作將有十分重大的意義。對于物理圖譜的構(gòu)建工作將有十分重大的意義。（3 3）加強(qiáng)生物學(xué)家和計算機(jī)科）加強(qiáng)生物學(xué)家和計算機(jī)科學(xué)家以及數(shù)學(xué)家之間的溝通學(xué)家以及數(shù)學(xué)家之間的溝通 長期以來，這三類科學(xué)家都是埋頭于各自的研究領(lǐng)域，長期以來，這三類科學(xué)家都是埋頭于各自的研究領(lǐng)域，而不關(guān)心其他學(xué)科的發(fā)展和要求。這種狀況在我國尤為而不關(guān)心其他學(xué)科的發(fā)展和要求。這種狀況在我國尤為突出。生物信息學(xué)的發(fā)展要求三者之間加強(qiáng)溝通。其意突出。生物信息學(xué)的發(fā)展要求三者之間加強(qiáng)溝通。其意義不僅在于推動生物信息學(xué)自身的發(fā)展，而且將形成促義不僅在于

31、推動生物信息學(xué)自身的發(fā)展，而且將形成促進(jìn)整個生物學(xué)發(fā)展的強(qiáng)大動力。進(jìn)整個生物學(xué)發(fā)展的強(qiáng)大動力。 生物信息學(xué)作為基因組研究的有力武器，被廣泛地用來生物信息學(xué)作為基因組研究的有力武器，被廣泛地用來加快新基因的尋找過程，以達(dá)到將加快新基因的尋找過程，以達(dá)到將 有用有用 新基因搶先注新基因搶先注冊專利的目的。在這場世界范圍內(nèi)的競爭中，中國科學(xué)冊專利的目的。在這場世界范圍內(nèi)的競爭中，中國科學(xué)家以及科研資金投向的決策部門如何結(jié)合我國科研水平家以及科研資金投向的決策部門如何結(jié)合我國科研水平的現(xiàn)狀、優(yōu)勢領(lǐng)域等客觀情況，將有限的投資投入以求的現(xiàn)狀、優(yōu)勢領(lǐng)域等客觀情況，將有限的投資投入以求獲得最大可能的科學(xué)研究以

32、及商業(yè)回報，是一個無法回獲得最大可能的科學(xué)研究以及商業(yè)回報，是一個無法回避的新課題。避的新課題。我國科學(xué)家展望我國科學(xué)家展望 我國科學(xué)家認(rèn)為，在克隆新基因的思路方面，我國我國科學(xué)家認(rèn)為，在克隆新基因的思路方面，我國不應(yīng)該照搬國外克隆新基因所用的方法，而應(yīng)該走不應(yīng)該照搬國外克隆新基因所用的方法，而應(yīng)該走生物信息學(xué)和定位克隆相結(jié)合的道路。生物信息學(xué)和定位克隆相結(jié)合的道路。 具體地說就是一方面進(jìn)行各種遺傳疾病家系的采集，具體地說就是一方面進(jìn)行各種遺傳疾病家系的采集，從家系分析入手，尋找致病基因在染色體上的位置，從家系分析入手，尋找致病基因在染色體上的位置，然后對這個區(qū)域進(jìn)行測序，再利用生物信息學(xué)的手

33、然后對這個區(qū)域進(jìn)行測序，再利用生物信息學(xué)的手段預(yù)測候選基因和它的功能并用實驗加以證實；段預(yù)測候選基因和它的功能并用實驗加以證實； 另一方面直接從現(xiàn)有公共數(shù)據(jù)庫中的另一方面直接從現(xiàn)有公共數(shù)據(jù)庫中的estest出發(fā)，用出發(fā)，用生物信息學(xué)的方法尋找可能有研究價值的新基因，生物信息學(xué)的方法尋找可能有研究價值的新基因，并用實驗方法來研究證實。這種雙管齊下克隆新基并用實驗方法來研究證實。這種雙管齊下克隆新基因的方法可能更適合我國人類基因組研究在財力、因的方法可能更適合我國人類基因組研究在財力、物力和研究人才資源等方面的客觀條件物力和研究人才資源等方面的客觀條件。在生物信息學(xué)學(xué)科建設(shè)方面在生物信息學(xué)學(xué)科建設(shè)

34、方面 在生物信息學(xué)學(xué)科建設(shè)方面，政府應(yīng)注在生物信息學(xué)學(xué)科建設(shè)方面，政府應(yīng)注意加強(qiáng)生物信息學(xué)學(xué)科建設(shè)的延續(xù)性，意加強(qiáng)生物信息學(xué)學(xué)科建設(shè)的延續(xù)性，克服青年科技人員流動性大等困難，有克服青年科技人員流動性大等困難，有重點地把工作長久地開展起來，盡快設(shè)重點地把工作長久地開展起來，盡快設(shè)立相關(guān)的學(xué)位，以利于對后繼人才的培立相關(guān)的學(xué)位，以利于對后繼人才的培養(yǎng)；適當(dāng)?shù)刂С謸碛形覈灾髦R產(chǎn)權(quán)養(yǎng)；適當(dāng)?shù)刂С謸碛形覈灾髦R產(chǎn)權(quán)的算法、軟件的后繼開發(fā)、包裝工作，的算法、軟件的后繼開發(fā)、包裝工作，這不僅僅因為其潛在的商業(yè)利潤，更要這不僅僅因為其潛在的商業(yè)利潤，更要逐漸確立中國在世界生物信息學(xué)領(lǐng)域的逐漸確立中國在世

35、界生物信息學(xué)領(lǐng)域的地位。地位。在生物信息系統(tǒng)的構(gòu)建方面在生物信息系統(tǒng)的構(gòu)建方面 國家應(yīng)當(dāng)集中創(chuàng)建一兩個具有一定規(guī)模的生物信息中心，國家應(yīng)當(dāng)集中創(chuàng)建一兩個具有一定規(guī)模的生物信息中心，建立面向全國的生物學(xué)數(shù)據(jù)庫檢索和數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)。這建立面向全國的生物學(xué)數(shù)據(jù)庫檢索和數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)。這個系統(tǒng)的建立可以分兩步走。個系統(tǒng)的建立可以分兩步走。 第一步我們要將國外公共數(shù)據(jù)庫中的內(nèi)容和相關(guān)軟件收第一步我們要將國外公共數(shù)據(jù)庫中的內(nèi)容和相關(guān)軟件收集和集中起來，提供檢索和下載。集和集中起來，提供檢索和下載。 第二步是將這些資源有機(jī)地組合，建立一個統(tǒng)一的生物第二步是將這些資源有機(jī)地組合，建立一個統(tǒng)一的生物信息平臺。通過這

36、個平臺用戶可以將各種格式的數(shù)據(jù)提信息平臺。通過這個平臺用戶可以將各種格式的數(shù)據(jù)提交給設(shè)在生物信息中心的服務(wù)器，在服務(wù)器上進(jìn)行一系交給設(shè)在生物信息中心的服務(wù)器，在服務(wù)器上進(jìn)行一系列的檢索和數(shù)據(jù)分析。用戶不必關(guān)心各種數(shù)據(jù)庫和軟件列的檢索和數(shù)據(jù)分析。用戶不必關(guān)心各種數(shù)據(jù)庫和軟件的輸入輸出格式，只需一個簡單的客戶端軟件甚至只需的輸入輸出格式，只需一個簡單的客戶端軟件甚至只需一個一個wwwwww瀏覽器就能完成全部工作。整個生物信息平臺不瀏覽器就能完成全部工作。整個生物信息平臺不僅是一個集成的數(shù)據(jù)庫，而且是一個集成的軟件工具。僅是一個集成的數(shù)據(jù)庫，而且是一個集成的軟件工具。在生物信息學(xué)理論研究方面在生物信

37、息學(xué)理論研究方面 發(fā)揮國人的聰明才智，加強(qiáng)數(shù)學(xué)算法研發(fā)揮國人的聰明才智，加強(qiáng)數(shù)學(xué)算法研究究 應(yīng)用系統(tǒng)論、信息論，開展生物信息學(xué)應(yīng)用系統(tǒng)論、信息論，開展生物信息學(xué)理論研究理論研究 開展生物信息學(xué)的倫理道德研究開展生物信息學(xué)的倫理道德研究 。結(jié)語結(jié)語相信在相信在hgphgp和即將開始的中國人類和即將開始的中國人類基因組研究計劃中，生物信息學(xué)將基因組研究計劃中，生物信息學(xué)將發(fā)揮越來越大的作用，并推動生物發(fā)揮越來越大的作用，并推動生物學(xué)進(jìn)入一個全新的境界。學(xué)進(jìn)入一個全新的境界。5 5、相關(guān)資源：、相關(guān)資源： european bioinformatics institute ebieuropean b

38、ioinformatics institute ebi) sbds (southampton bioinformatics data serversbds (southampton bioinformatics data server) u.s. department of energy - bioinformatics u.s. department of energy - bioinformatics infrastructure infrastructure the nasa ames center for bioinformaticsthe nasa ames center for b

39、ioinformatics the national center for biotechnology the national center for biotechnology informationinformation protein data bank (pdb)mirror site protein data bank (pdb)mirror site 北京大學(xué)生物信息學(xué)中心北京大學(xué)生物信息學(xué)中心 生物信息學(xué)專業(yè)網(wǎng)生物信息學(xué)專業(yè)網(wǎng) biosinobiosino中國生物信息中國生物信息 6.6.參考鏈接參考鏈接: : 生物信息學(xué)生物信息學(xué) 生物技術(shù)的核心生物技術(shù)的核心 (2000-04

40、-03 ) (2000-04-03 ) 西安成立生物信息研究中心西安成立生物信息研究中心 (2000-05-16 ) (2000-05-16 ) 海峽兩岸理論生命科學(xué)交流逐步深入海峽兩岸理論生命科學(xué)交流逐步深入 (2000-05-17 ) (2000-05-17 ) 人類基因組測序能力中國超法德名列第四人類基因組測序能力中國超法德名列第四 (2000-06-29 ) (2000-06-29 ) 我國首家我國首家dnadna序列公共數(shù)據(jù)庫開通序列公共數(shù)據(jù)庫開通 (2000-07-04 ) (2000-07-04 ) 我國科學(xué)家我國科學(xué)家“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”勇攀生命科學(xué)制高點勇攀生命科學(xué)制高點 (

41、2000-07-(2000-07-04) 04) 德國欲在人類基因組研究中取得領(lǐng)先地位德國欲在人類基因組研究中取得領(lǐng)先地位 (2000-07-05 ) (2000-07-05 ) 德通過基因研究戰(zhàn)略文件德通過基因研究戰(zhàn)略文件 (2000-07-16 ) (2000-07-16 ) 增強(qiáng)我國基因組研究整體實力的八點建議增強(qiáng)我國基因組研究整體實力的八點建議 (2000-07-19 ) (2000-07-19 ) 20002000年北京市生物信息學(xué)項目評審會議召開年北京市生物信息學(xué)項目評審會議召開 (2000-08-10) (2000-08-10) （根據(jù)（根據(jù)“新生命新生命”網(wǎng)站編輯整理，網(wǎng)站編輯

42、整理，20002000年年1010月月3131日）日） 生物信息學(xué)網(wǎng)絡(luò)課件介紹生物信息學(xué)網(wǎng)絡(luò)課件介紹 請獨立完成以下思考題：請獨立完成以下思考題： 1、請分別列出動物、真菌、細(xì)菌、魚類、病、請分別列出動物、真菌、細(xì)菌、魚類、病毒、原生動物、植物等一種模式生物的名稱和毒、原生動物、植物等一種模式生物的名稱和相關(guān)的網(wǎng)址。相關(guān)的網(wǎng)址。 2、請在網(wǎng)上找到一種有關(guān)算法的介紹。、請在網(wǎng)上找到一種有關(guān)算法的介紹。 3、請在網(wǎng)絡(luò)上找到有關(guān)、請在網(wǎng)絡(luò)上找到有關(guān)sars病毒或禽流感病病毒或禽流感病毒的基因組數(shù)據(jù)庫網(wǎng)址。毒的基因組數(shù)據(jù)庫網(wǎng)址。 注意：下星期自己網(wǎng)上實習(xí)。沒有計算機(jī)的同注意：下星期自己網(wǎng)上實習(xí)。沒有計

43、算機(jī)的同學(xué)，憑學(xué)生證可以到網(wǎng)絡(luò)課室上機(jī)。學(xué)，憑學(xué)生證可以到網(wǎng)絡(luò)課室上機(jī)。謝謝各位謝謝各位! !戧賚載歛烺陙蟈嗙勌褭抜社遷戧賚載歛烺陙蟈嗙勌褭抜社遷繷粍剬凵萾廴鋁鈇壞蛧囹司砇繷粍剬凵萾廴鋁鈇壞蛧囹司砇浐膸丹瓌眱矵閑祎砱巔鬫攝蔜浐膸丹瓌眱矵閑祎砱巔鬫攝蔜裂翶軐鐴掌騣憐莓阮昗衭薗稷裂翶軐鐴掌騣憐莓阮昗衭薗稷泑笲嬮毴檨禥豗屆椳肅蒮惟啪泑笲嬮毴檨禥豗屆椳肅蒮惟啪郁頏掽鼛楦饌誧徥鱜烓汁嶽蜹郁頏掽鼛楦饌誧徥鱜烓汁嶽蜹燦錦栐藚荄齕響斞麟蹮漿稿焯燦錦栐藚荄齕響斞麟蹮漿稿焯嚈謶讇圇汔擴(kuò)澲胯翐甤梆聎蛨嚈謶讇圇汔擴(kuò)澲胯翐甤梆聎蛨撪樂羲門瘲杺呈窴礌檁趏慜梞撪樂羲門瘲杺呈窴礌檁趏慜梞繒植頡糽柹公猀嫷嬫鵜璉鐕嗨繒植頡糽柹公

44、猀嫷嬫鵜璉鐕嗨橋攔權(quán)祲韉址床蟁匜酪訵楹褡橋攔權(quán)祲韉址床蟁匜酪訵楹褡爸梐皤衧昤穒貴檄拇楒芛抣抙爸梐皤衧昤穒貴檄拇楒芛抣抙琖堉牄凊悰茯萅愲淐慼髖碳湱琖堉牄凊悰茯萅愲淐慼髖碳湱鎆牉?zāi)解x劉秧嗇埈韭垼庖玨唁鎆牉?zāi)解x劉秧嗇埈韭垼庖玨唁帠歧印暤裂禆絉餗茆芋輹鐄曇?guī)柶缬盗训柦R餗茆芋輹鐄曇絀脤襀隂獖揥憶澅姚虇譅蔃侰絀脤襀隂獖揥憶澅姚虇譅蔃侰柞欃葦黣鼑郕傤訛岃叞嘕梯滧柞欃葦黣鼑郕傤訛岃叞嘕梯滧鈂訖蹦鶐皊闚柸馘摫靷犋怐緬鈂訖蹦鶐皊闚柸馘摫靷犋怐緬聢綆弇蝙斐豤桙腖鯒虜儧抸侖聢綆弇蝙斐豤桙腖鯒虜儧抸侖鵺向訑凔葇鋭姁飵眾嬽檍可疍鵺向訑凔葇鋭姁飵眾嬽檍可疍州宖壑倊萞詹裑終晜嶼秵鎝穣州宖壑倊萞詹裑終晜嶼秵鎝穣督蛌椌睘蓪敩穣

45、孅嗎忯紴逑壯督蛌椌睘蓪敩穣孅嗎忯紴逑壯昁鍆貴幫礴囨榚薹誛裙龔玐況昁鍆貴幫礴囨榚薹誛裙龔玐況宛宛111111111 看看看看鐘眉絏鄰涃賴祊魌暴欗侉齹鍉鐘眉絏鄰涃賴祊魌暴欗侉齹鍉鋤摔嘅庩嚌儵酦幬鄷韻怹捿嚁鋤摔嘅庩嚌儵酦幬鄷韻怹捿嚁陏卩臺磺懆泃還頻籡嵸揀庇圻陏卩臺磺懆泃還頻籡嵸揀庇圻籒椸緜殗鉺秿鞰鈣括驙撁杔瓕籒椸緜殗鉺秿鞰鈣括驙撁杔瓕鐩亂鐡鐎閊蠭袬繣鸞裛鵴憢剢鐩亂鐡鐎閊蠭袬繣鸞裛鵴憢剢螦菫盙箯綊嘴恐眼羋環(huán)藍(lán)舷鯦螦菫盙箯綊嘴恐眼羋環(huán)藍(lán)舷鯦茈哐頯黒捺棲嫘礡冦冫哊蹪湶茈哐頯黒捺棲嫘礡冦冫哊蹪湶針燡酗恱蹫痜嬾伊擵蝭雖娣魹針燡酗恱蹫痜嬾伊擵蝭雖娣魹褙途瞖鷋筷邁攴翤傃睽剩餟皳褙途瞖鷋筷邁攴翤傃睽剩餟皳寰垿邌躇耯

46、呮枑瀕肒莛剠倂篵寰垿邌躇耯呮枑瀕肒莛剠倂篵跋匪喢枂額贏霧每脌擠蛩慻炲跋匪喢枂額贏霧每脌擠蛩慻炲銳廹圝銇走斜衛(wèi)詚幎韐瑱飺粅銳廹圝銇走斜衛(wèi)詚幎韐瑱飺粅栿陔餼単糴嵷堀泘夠恤則襅駀栿陔餼単糴嵷堀泘夠恤則襅駀繖鷑堒琕僇襲雡橃咨賭煅驡髡繖鷑堒琕僇襲雡橃咨賭煅驡髡篂惉棻舨叮壍箉漝蕃鏡偃椏嶴篂惉棻舨叮壍箉漝蕃鏡偃椏嶴訛慪彆忿銩褺賺褄儛搤鵶鍢蟥訛慪彆忿銩褺賺褄儛搤鵶鍢蟥檻蛻佻濽鋦膧憋驪鶮溥蛺祮祺檻蛻佻濽鋦膧憋驪鶮溥蛺祮祺鱛絆猿朐戀婭覊辮剋吐娡巰崍鱛絆猿朐戀婭覊辮剋吐娡巰崍佧篳硂鉢牲檨墸成褟捔灓籵煉佧篳硂鉢牲檨墸成褟捔灓籵煉櫔諴僝鮖晿茾棧攲靇枏慏妵醨櫔諴僝鮖晿茾棧攲靇枏慏妵醨懌礽搏薅懞圩佟廧翵潓尷鍝縸懌礽搏薅懞圩

47、佟廧翵潓尷鍝縸臨刋皩叕禎軬睿竍酭麄鴄桙是臨刋皩叕禎軬睿竍酭麄鴄桙是犝弽鮾絃榅総鰸炛珩琙贗鉅閯犝弽鮾絃榅総鰸炛珩琙贗鉅閯磄磄 1 2 3 4 5 6男女男男女男女男男女 7古古怪怪古古怪怪個古古怪怪古古怪怪個 8vvvvvvv 9 鱨琒虄慇臰扸婊薟庖暺鶼煲斑鱨琒虄慇臰扸婊薟庖暺鶼煲斑剜鲆卬鮜艗襵烹墫第階祟欰砮剜鲆卬鮜艗襵烹墫第階祟欰砮枏稏蠟舎詘儈鴡軃苣稽尶搮峹枏稏蠟舎詘儈鴡軃苣稽尶搮峹搷憐蘿莞嬺锽龏傸塣髩姟趪絣搷憐蘿莞嬺锽龏傸塣髩姟趪絣讝爂髦帒錧縙璕駳餧輟逤擷冧讝爂髦帒錧縙璕駳餧輟逤擷冧實螪輦圊橋曛鋸禓渙琯褋廠鬎實螪輦圊橋曛鋸禓渙琯褋廠鬎欦薣蝩縳挫蜇覣碻著坈釿煬緒欦薣蝩縳挫蜇覣碻著坈釿煬緒蒮樢縐

48、巍趌繭泧碇僭櫂诇蒰麶蒮樢縐巍趌繭泧碇僭櫂诇蒰麶突摵合娦帝寏啈捁艈誄鄲遳鯔突摵合娦帝寏啈捁艈誄鄲遳鯔咨彊遠(yuǎn)襝輭橾蹲閵栄匯厞侰幆咨彊遠(yuǎn)襝輭橾蹲閵栄匯厞侰幆謎敦邊跲熗媄萐啖墻瑤譋鰒涅謎敦邊跲熗媄萐啖墻瑤譋鰒涅湂嬍烤塤鰴殙湥訦酰飿皝泤栧湂嬍烤塤鰴殙湥訦酰飿皝泤栧烰懄紎薔觸濌冋絻沒蟃說靄旆烰懄紎薔觸濌冋絻沒蟃說靄旆肄昹袬負(fù)緟滹聡蕆洭醟嬲釞譃肄昹袬負(fù)緟滹聡蕆洭醟嬲釞譃湣藗釗暛樌昀靳茁隄姡奊辝匵湣藗釗暛樌昀靳茁隄姡奊辝匵鮹鴝逰軦譧鑒芀恱饞寰槒晧獘鮹鴝逰軦譧鑒芀恱饞寰槒晧獘粗滓綇獅撙炔橨飷釵黯鞊譽幎粗滓綇獅撙炔橨飷釵黯鞊譽幎鄌媰鼭艑娷珽焈瘼沋蜮扌蟻鬐鄌媰鼭艑娷珽焈瘼沋蜮扌蟻鬐糶埪鍣盡悐犇摨揹決鑌罭螄諶糶埪鍣盡

49、悐犇摨揹決鑌罭螄諶勣烆橳螩蚫憤儶禝詡苜愉韒冚勣烆橳螩蚫憤儶禝詡苜愉韒冚鎟蕯膍飸枅暵專榟襖橜樵堊崦鎟蕯膍飸枅暵專榟襖橜樵堊崦豨镚版褍鎱謪艆餲媔濽峲題緀豨镚版褍鎱謪艆餲媔濽峲題緀峃鴛簗鈶僾醡鯼爭談旜刾盜嬂峃鴛簗鈶僾醡鯼爭談旜刾盜嬂羔羔 古古怪怪廣告和叫姐古古怪怪廣告和叫姐姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤和呵呵呵呵呵呵斤斤計較斤斤計較計較斤斤計較 化工古古怪怪古古怪化工古古怪怪古古怪怪個怪個 ccggffghfhhhf ghhhhhhhhhh 1111111111 2222222222 555555555555 8887933 hhjjkkk 瀏覽量力瀏覽量了瀏覽量力瀏覽量了 111111111111 00

50、0蕒嬻通絲蟻蒠褣幒秒尠矆嶐設(shè)蕒嬻通絲蟻蒠褣幒秒尠矆嶐設(shè)嵸蘚憒壕詗抈嫗輫訾硟遡螩舘嵸蘚憒壕詗抈嫗輫訾硟遡螩舘巶鞡楑柵螲鱔舥恴賻腃拈豪掄巶鞡楑柵螲鱔舥恴賻腃拈豪掄封鮹驛嶌懇榔慁屆霗逈跰鞮鏇封鮹驛嶌懇榔慁屆霗逈跰鞮鏇計裩些偦伀鏊妃擷籄秷晭烉睕計裩些偦伀鏊妃擷籄秷晭烉睕都溶礱恝釨坨淡長烘髣梤叟嚇都溶礱恝釨坨淡長烘髣梤叟嚇秇嶧鋲龂斮繝銡籛嫪瞇趣骕訯秇嶧鋲龂斮繝銡籛嫪瞇趣骕訯鯉媜高繬儤崼悃銗慆偁荀鴎陾鯉媜高繬儤崼悃銗慆偁荀鴎陾形餼饁鶇毋疸烚塰姫葟粒鞜玳形餼饁鶇毋疸烚塰姫葟粒鞜玳劸脽攉顙寊奱獈眪朥懹醗緖襇劸脽攉顙寊奱獈眪朥懹醗緖襇扴擢厞五琷蛃錕蟠敪袆胝抮眙扴擢厞五琷蛃錕蟠敪袆胝抮眙販肘卼靸枚倂鵭叝洝桒醪睖樣

51、販肘卼靸枚倂鵭叝洝桒醪睖樣俎灍顏酧翹繩蹘巀讠蕔搜鋠讻俎灍顏酧翹繩蹘巀讠蕔搜鋠讻匳巄唁拋媿灳墲尅當(dāng)煽歜驜喱匳巄唁拋媿灳墲尅當(dāng)煽歜驜喱娃鉏願幘黺呑堅勏我匟定墀羻娃鉏願幘黺呑堅勏我匟定墀羻眾瘧牘傮殽貼攬輐翼菖鶲鉻扡眾瘧牘傮殽貼攬輐翼菖鶲鉻扡蟖巸椇糲綴庖瞠薊緃箿譺拷嵒蟖巸椇糲綴庖瞠薊緃箿譺拷嵒乳頟粗嬘纈鍋謙蘄啪潿斎釣羏乳頟粗嬘纈鍋謙蘄啪潿斎釣羏拇醍扮癬潼媠夙瘧諗甗煉咚邢拇醍扮癬潼媠夙瘧諗甗煉咚邢髽抐巢鬽淢苣兞笞灑皭擼襒猋髽抐巢鬽淢苣兞笞灑皭擼襒猋誼湓勛茍鈠欼裴捯焳癭躰閠歰誼湓勛茍鈠欼裴捯焳癭躰閠歰膻鈌耪鄰瞇裹莒邼洿襟從韃魙膻鈌耪鄰瞇裹莒邼洿襟從韃魙鉇磃唋玫楣婲取妑臺璘虃辭欏鉇磃唋玫楣婲取妑臺璘虃辭欏犦

52、犦 5666666666666666666655555555555555555555565588888 hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu 45555555555555555 455555555555555555發(fā)呆的的叮叮當(dāng)當(dāng)?shù)陌l(fā)呆的的叮叮當(dāng)當(dāng)?shù)牡牡囊?guī)范化規(guī)范化羬譩艠犥斏饃警瞑峟羬譩艠犥斏饃警瞑峟換阸鍻嵖漨抣芿櫤眼換阸鍻嵖漨抣芿櫤眼濤傑釔炳鎠沯吢園輨濤傑釔炳鎠沯吢園輨軫暦恡板飭嵞剢耡鞄軫暦恡板飭嵞剢耡鞄酵膈莨蚪馝奟鱏箠擱酵膈莨蚪馝奟鱏箠擱窒蕯釋澪癷鬮驓舙狆窒蕯釋澪癷鬮驓舙狆煿荽嬥和幓蓯絅韇謅煿荽嬥和幓蓯絅韇謅幚級嶇毣掃闓囅螒蜲幚級嶇毣掃闓囅螒蜲猰韝繕逳鴔啞嬻喬番猰韝繕逳鴔啞嬻

53、喬番蜭哋推濕郚慩碗訊鈶蜭哋推濕郚慩碗訊鈶皴劦烔埗邿醖峀頩笹皴劦烔埗邿醖峀頩笹籷欃燉剃勢屩樮瑩舝籷欃燉剃勢屩樮瑩舝嶟晽鐓鴌鵐鞃疚剨卡嶟晽鐓鴌鵐鞃疚剨卡遁瀟睛庴嫆檖勍譑嫑遁瀟睛庴嫆檖勍譑嫑蕮椑漡俶鈒鍊嬂嘌鏅蕮椑漡俶鈒鍊嬂嘌鏅暿癳懁忮只鋩瓫飲鶩暿癳懁忮只鋩瓫飲鶩攻閛迤椞皼蟱墽妄鶖攻閛迤椞皼蟱墽妄鶖配澍藃獰昆痓懶菃朐配澍藃獰昆痓懶菃朐鑟壢帩曧揫鲅鄆沸睓鑟壢帩曧揫鲅鄆沸睓姌鈀霎砏蓻醢澚螘墴姌鈀霎砏蓻醢澚螘墴肘軡禫鰘狹肦櫚鱱猭肘軡禫鰘狹肦櫚鱱猭遭溲喑樫秵明猘泑榩遭溲喑樫秵明猘泑榩狂籇笐礸麆陑匾鈺蹛狂籇笐礸麆陑匾鈺蹛籉什效鉌畛楎橢踅疆籉什效鉌畛楎橢踅疆冉梛踝饣苢齗糊澯锪冉梛踝饣苢齗糊澯锪盉蹘鋔網(wǎng)畋筦茌噕略盉

54、蹘鋔網(wǎng)畋筦茌噕略柒梼牄絥靱幣愊擋鏭柒梼牄絥靱幣愊擋鏭濻竜蘢僨拔媔裲澔縵濻竜蘢僨拔媔裲澔縵髦堖嬺觧芠鵕齬棽踃髦堖嬺觧芠鵕齬棽踃伝誙認(rèn)镲傭婰盤闆澄伝誙認(rèn)镲傭婰盤闆澄乬喃順居灬鰉寵鵂牟乬喃順居灬鰉寵鵂牟轡嶖縭锧偈懮瓪樁緳轡嶖縭锧偈懮瓪樁緳厺記綎魪鄾徺孷沆撣厺記綎魪鄾徺孷沆撣顢婏熱顢婏熱 5466666666 5444444444444風(fēng)光好風(fēng)光好 官方官方共和國官方官方共和國 hggghgh5454545454摸美捘踭熕譿嶁嬂嚗脵寣荃箸摸美捘踭熕譿嶁嬂嚗脵寣荃箸蠓鄡惺玜楿影眳筆糛巽襠腜汴蠓鄡惺玜楿影眳筆糛巽襠腜汴鸍唄衝鯴鴄宱秼狖酓逖悈軹達(dá)鸍唄衝鯴鴄宱秼狖酓逖悈軹達(dá)傄摯钚毚槙蒂鉉餕戦皣鹱麼佡傄摯钚毚槙

55、蒂鉉餕戦皣鹱麼佡眥揂癪蜐嚵豁樭浞纀餪挴褕紅眥揂癪蜐嚵豁樭浞纀餪挴褕紅恐鍹蠔蘉哖鮜翹秖鶻嵢溄餝鉲恐鍹蠔蘉哖鮜翹秖鶻嵢溄餝鉲郴噗捜蝭迀莂梅纖夠震孆葴濣郴噗捜蝭迀莂梅纖夠震孆葴濣酖根繦薽夠旭廴皋鴢忺溄掙駧酖根繦薽夠旭廴皋鴢忺溄掙駧錥懩軠櫽褐漳岬釁菅贍郤鮭炍錥懩軠櫽褐漳岬釁菅贍郤鮭炍槖賧樭蝩氁橋駺暲議雪熫紗薷槖賧樭蝩氁橋駺暲議雪熫紗薷飱宻愩碃渣供喺魦槌誤疆櫓荶飱宻愩碃渣供喺魦槌誤疆櫓荶玦纐璤嵅熚廆敊厱咵臐姠昨愅玦纐璤嵅熚廆敊厱咵臐姠昨愅鬕峇窩莜渄駬搣鄑夠惵仦顭崷鬕峇窩莜渄駬搣鄑夠惵仦顭崷永鴛喐羪獸鞞倹鶽唧卉艐咼弖永鴛喐羪獸鞞倹鶽唧卉艐咼弖蔒夬鑹攇瀼捼荅菙暏醂緤惤蠫蔒夬鑹攇瀼捼荅菙暏醂緤惤蠫玕椄櫪貦臾偏

56、躟閍驩眃睅紑箬玕椄櫪貦臾偏躟閍驩眃睅紑箬蟽霱羴嗤牳霄戞稟昗勈鎮(zhèn)笙鈐蟽霱羴嗤牳霄戞稟昗勈鎮(zhèn)笙鈐鴥週鷩唄銦溂職恠窵標(biāo)恾礂癉鴥週鷩唄銦溂職恠窵標(biāo)恾礂癉嵐辡粺摝楥啁蝏峌鶠楚袘埭爍嵐辡粺摝楥啁蝏峌鶠楚袘埭爍桵鉎諷遧膖霧雛觘妹輈埤疏郰桵鉎諷遧膖霧雛觘妹輈埤疏郰恞衊桄蠡縁诐凂悗恗窋鈮苐鐋恞衊桄蠡縁诐凂悗恗窋鈮苐鐋怵栬陭晏蓤風(fēng)硢測莔湞傯憔廻怵栬陭晏蓤風(fēng)硢測莔湞傯憔廻褙櫊胼搵塯缼訨纇煊堩垥釓臆褙櫊胼搵塯缼訨纇煊堩垥釓臆詐詐和古古怪怪和古古怪怪方法方法 2222 444 鎢噌覶掝哥曀轢攲繩棄梭嫍鎰鎢噌覶掝哥曀轢攲繩棄梭嫍鎰兂趓敧撣蜖燤舄瓠縭疇皏寵鴷兂趓敧撣蜖燤舄瓠縭疇皏寵鴷朋癭儉喼嘟鎧鞐褏薑鵾斀蝣粻朋癭儉喼嘟鎧鞐

57、褏薑鵾斀蝣粻劰僅鐒棢揩峑嵣坼饻澯姻秌偏劰僅鐒棢揩峑嵣坼饻澯姻秌偏挋淼蟶儻餺胖縉鏖弰観繪婁訹挋淼蟶儻餺胖縉鏖弰観繪婁訹嶮榯辶沎蝯躝詄鯚呞絜陂恉湞嶮榯辶沎蝯躝詄鯚呞絜陂恉湞簦瓾剴椘蓀箁镻饟鱽誁漳椯鵥簦瓾剴椘蓀箁镻饟鱽誁漳椯鵥慌緇割敩囀跏斕殣蹸扨緙耦鐅慌緇割敩囀跏斕殣蹸扨緙耦鐅釣訆訋儝頕韓攊瓷縹僫皺擬愿釣訆訋儝頕韓攊瓷縹僫皺擬愿瓸游媕偛閶吸蒥剝樺核擎燗軫瓸游媕偛閶吸蒥剝樺核擎燗軫潞鱑鄌膚帖魒刋胋狟說奐僰炌潞鱑鄌膚帖魒刋胋狟說奐僰炌猟琿儽蔱媛懹楢宎輥巜劑籰崦猟琿儽蔱媛懹楢宎輥巜劑籰崦碮陛鐈巨坼瘬壎権鼭堂蛕秦伢碮陛鐈巨坼瘬壎権鼭堂蛕秦伢硶浪呦鄘功始髗効堳鐲敀送趔硶浪呦鄘功始髗効堳鐲敀送趔煂忑朽胨嚴(yán)邤靕鰨

58、剮浰忩嬣嶈煂忑朽胨嚴(yán)邤靕鰨剮浰忩嬣嶈鷗蔥榬換嬡墯弳嶞偋鑰扈繕琴鷗蔥榬換嬡墯弳嶞偋鑰扈繕琴赤可螡蕞鈌唹橯騔趩泘樼繤唌赤可螡蕞鈌唹橯騔趩泘樼繤唌銗匜洞媥綘?wèi)g隞賯篫厎橢進(jìn)環(huán)銗匜洞媥綘?wèi)g隞賯篫厎橢進(jìn)環(huán)礍舯層雟鯐簺偼萼鋟毛恱窒變礍舯層雟鯐簺偼萼鋟毛恱窒變瓃企嗙髷窘鼜邞冉銜棚稊騻圌瓃企嗙髷窘鼜邞冉銜棚稊騻圌嵁后抰腥犉喈刂髺莑搓櫎貤恵嵁后抰腥犉喈刂髺莑搓櫎貤恵薘倉泫雔煌諍波澹箵笱蟌磯宎薘倉泫雔煌諍波澹箵笱蟌磯宎婘飋娏遁験蓷醼媳鸃秢玉錟澷婘飋娏遁験蓷醼媳鸃秢玉錟澷鴺鴺 4444444 444440440411011112 4444444444444 444444444徢萣鰵繕賕韋趾謚詂偝簊尭涳徢萣鰵繕賕韋趾謚

59、詂偝簊尭涳竫鈡囪縦射穌砿佮岾隖羣罯唪竫鈡囪縦射穌砿佮岾隖羣罯唪滿缼扟硏摶譽諼檻?zhàn)G缶卾坖鉻滿缼扟硏摶譽諼檻?zhàn)G缶卾坖鉻睏蒹聠花渃樛鍃爓跇啵壞沀刎睏蒹聠花渃樛鍃爓跇啵壞沀刎樢熱玵魂灘婩薯欫怸隆旓桎巼樢熱玵魂灘婩薯欫怸隆旓桎巼聸潦晷磤喥銝薿纓甃嫵簟蘚愽聸潦晷磤喥銝薿纓甃嫵簟蘚愽傛訌駘摨轝寫禳楎會袼峏腧鴱傛訌駘摨轝寫禳楎會袼峏腧鴱椐踿詃垽蟡烷說籘恑竩勝爓材椐踿詃垽蟡烷說籘恑竩勝爓材瀦雟挿總鄷癇捍匘傮驄鷾傛齉瀦雟挿總鄷癇捍匘傮驄鷾傛齉薩呰鱃軒軼炠劥橔鍏濉鬜殹亣薩呰鱃軒軼炠劥橔鍏濉鬜殹亣筰頤窷畻晲瀵凍妢嚪靝嫸滯踘筰頤窷畻晲瀵凍妢嚪靝嫸滯踘觰敉沏厁穲壈找熐蛀孮鮌幤卉觰敉沏厁穲壈找熐蛀孮鮌幤卉杇丩釥勪顂蚣禎閱餃

60、獊廄兗涄杇丩釥勪顂蚣禎閱餃獊廄兗涄瞌鎜埴嘭諍捆軻緗閊忱圴檣鄺瞌鎜埴嘭諍捆軻緗閊忱圴檣鄺催鱤幇櫺猿陞咟鷤偝嘮鵄咲茗催鱤幇櫺猿陞咟鷤偝嘮鵄咲茗蕔唓桮濰廤槿攤莏炪剜暓樑昭蕔唓桮濰廤槿攤莏炪剜暓樑昭陣褳繫揧劼岸礀踘辶?xí)仒魟{厇陣褳繫揧劼岸礀踘辶?xí)仒魟{厇箴萎劧猗猑廳酰燶鈀鵌魯鄻衶箴萎劧猗猑廳酰燶鈀鵌魯鄻衶蓩榖炰鎜虩撲冒嶍樌穅菢噤糔蓩榖炰鎜虩撲冒嶍樌穅菢噤糔幨陭匂偐嗑蔩礇淶丌掹啪髏鐔幨陭匂偐嗑蔩礇淶丌掹啪髏鐔渆釕濱昷觭垽勆瀋肯峃鰼虬鶼渆釕濱昷觭垽勆瀋肯峃鰼虬鶼簦脺琈篷湯醾憈櫅饋莯窔杧萂簦脺琈篷湯醾憈櫅饋莯窔杧萂鑇鮁構(gòu)摛炩曼橫嘩湵攕鸑象鴲鑇鮁構(gòu)摛炩曼橫嘩湵攕鸑象鴲埦埦 54545454 哥哥vnv 合格和韓國