糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物治療

1、1糖尿病性視網(wǎng)膜病變的藥物治療進(jìn)展2糖尿病視網(wǎng)膜病變（糖尿病視網(wǎng)膜病變（dr）l最常見(jiàn)和最嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一l患病率高： 5a內(nèi)44.4%，7a后為56%l危害大：致盲 malone ji, morrison ad, pavan p. prevalence and significance of retinopathy in subjects with 1 diabetes of less than 5 years duration screened for the diabetes control and complication trial. diabetes care ,2001;24

2、:522-5263drp早期4糖尿病視網(wǎng)膜糖尿病視網(wǎng)膜病變病變微血管瘤微血管瘤5糖尿病視網(wǎng)膜糖尿病視網(wǎng)膜病變病變毛細(xì)血管無(wú)灌毛細(xì)血管無(wú)灌注注6糖尿病視網(wǎng)膜糖尿病視網(wǎng)膜病變病變血管滲漏血管滲漏7糖糖尿尿病病視視網(wǎng)網(wǎng)膜膜病病變變?cè)鲈鲋持称谄?糖尿病視網(wǎng)膜糖尿病視網(wǎng)膜病變病變 新生血管及滲新生血管及滲漏漏9病理學(xué)變化病理學(xué)變化 異常組織氧合作用微血管功能改變視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張微動(dòng)脈瘤、血管結(jié)構(gòu)上改變（周細(xì)胞變性、基底膜增厚和內(nèi)皮細(xì)胞增生）管腔縮窄和血流改變視網(wǎng)膜缺血和新生血管形成新生血管的出血使玻璃體的完整性喪失 牽引性視網(wǎng)膜脫離損害視功能10藥物治療藥物治療l1 抑制新生血管形成的 藥物 l2 抗炎藥

3、物 l3 糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物l4 其他 （導(dǎo)升明，抗血栓藥物dr-tx30 ，維生素b1等） 11抑制新生血管形成的藥物抑制新生血管形成的藥物l血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vegf）抑制劑： l腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ras)阻滯劑: l蛋白激酶c(pkc)抑制劑 l生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物 l基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（sdf-1） 12mller細(xì)胞 視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞 高糖 缺氧 vegf蛋白表達(dá) icam-1表達(dá) 視網(wǎng)膜炎癥 白細(xì)胞粘附 ogata n,nishikawa, nishimura t, et al. unbalanced vitreous levels of pigment epithelium-der

4、ived factor and vascular endothelial growth factor in diabetic retinopathyjam j ophthalmol,2002,134：348. 王越暉，王心蕊，朱向紅,等.高糖高胰島素對(duì)兔視網(wǎng)膜mller細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響j中華糖尿病雜志,2004,12（4）:227.13mller細(xì)胞 視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞 高糖 缺氧 vegf蛋白表達(dá) icam-1表達(dá) 視網(wǎng)膜炎癥 白細(xì)胞粘附 ishida s, usui t, yamashiro k，et al. vegf164 is proinflammatory in the

5、 diabetic retinaj. invest ophthalmol vis sci,2003，44:2155. 14抑制新生血管形成的藥物抑制新生血管形成的藥物l血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vegf）抑制劑： l腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ras)阻滯劑: l蛋白激酶c(pkc)抑制劑 l生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物 l基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（sdf-1） 15血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vegf）抑制劑）抑制劑l抗vegf抗體對(duì)糖尿病大鼠模型有效l選擇性vegf拮抗劑pegaptanib sodium (macugen) vegf165，提高患者的視力和減輕黃斑水腫 vinores sa. technology

6、evaluation, pegaptanib, eyetech/pfizerjcurrent opinion in molecular therapeutics, 2003,5(6):673. cunningham et jr, adamis ap, altaweel m, et al. a phase ii randomized double-masked trial of pegaptanib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edemajophthalmology,2005,

7、112:174716血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vegf）抑制劑）抑制劑l人單克隆抗vegf抗體ranibizumab(lucentis)所有vegfl玻璃體腔注射黃斑水腫、提高視敏度 quan dong nguyen, sinan tatlipinar, syed mahmood shah,et al.vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edemaj am j ophthalmol,2006,142:961.17抑制新生血管形成的藥物抑制新生血管形成的藥物l血管內(nèi)

8、皮生長(zhǎng)因子（vegf）抑制劑： l腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ras)阻滯劑: l蛋白激酶c(pkc)抑制劑 l生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物 l基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（sdf-1） 18腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)（血管緊張素系統(tǒng)（ras)阻滯劑阻滯劑l刺激vegf及其受體的表達(dá)l血漿ang濃度隨著dr病變的加重而增高,參與dr的發(fā)生、發(fā)展l增加視網(wǎng)膜周細(xì)胞攝取葡萄糖的能力，從而誘導(dǎo)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞分泌vegf，導(dǎo)致糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。19腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)（血管緊張素系統(tǒng)（ras)阻滯劑阻滯劑lacei:卡托普利和賴諾普利減少葡萄糖積 聚larb: 纈沙坦改善糖尿病鼠視網(wǎng)膜的病理性血管jennifer loui

9、se, wilkinson-berka, genevieve tan,et al. valsartan but not atenolol improves vascular pathology in diabetic ren -2 rat retinajamerican journal of hypertension, 2007 (4) :423.20腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)（血管緊張素系統(tǒng)（ras)阻滯劑阻滯劑 臨床試驗(yàn)：坎地沙坦治療糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)囼?yàn)(direct）dr發(fā)生率降低18%; 進(jìn)展危險(xiǎn)降低13%；逆轉(zhuǎn)的幾率增加34%21抑制新生血管形成的藥物抑制新生血管形成的藥物l血管內(nèi)皮生

10、長(zhǎng)因子（vegf）抑制劑： l腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ras)阻滯劑: l蛋白激酶c(pkc)抑制劑 l生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物 l基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（sdf-1） 22蛋白激酶蛋白激酶c(pkc) 血糖升高 dag濃度增加 pkcr水平+活性 增加 組織缺氧，vegf 增加 血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖 新生血管形成 血-視網(wǎng)膜屏障破壞 黃斑水腫 frank rn. potential new medical therapies for diabetic retinopathy: protein kinase c inhibitorsjam j opbthalmol, 2002,133:693.23ruboxista

11、urin(ly333531arxxant） 預(yù)防并逆轉(zhuǎn)糖尿病動(dòng)物模型微血管異常，阻斷視網(wǎng)膜缺血相關(guān)的新生血管形成，抑制血管收縮，阻止糖尿病導(dǎo)致的鼠視網(wǎng)膜白細(xì)胞附壁的增加，而且使視網(wǎng)膜血流速度加快和抑制糖尿病鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng) abiko t, abiko a, clermont ac, et al. characterization of retinal leukostasis and hemodynamics in insulin resistance and diabetes: role of oxidants and protein kinase-c activationjdiabetes

12、, 2003,52(3):829. nonaka a, kiryu j,tsujikawa a, et al. pkc- inhibitor (ly333531) attenuates leukocyte entrapment in retinal microcirculation of diabetic ratsjinvest ophthalmol vis sci,2000,41: 2702.24ruboxistaurin（ly333531arxxant）l口服ruboxistaurin可以有效減輕dr患者的視力下降和黃斑水腫lruboxistaurin 顯著地將糖尿病患者發(fā)生持續(xù)性中度視力

13、喪失（smvl）的風(fēng)險(xiǎn)降低了41% lp aiello.effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with diabetic retinopathy jophthalmology, 2006,113（12） : 2221.25抑制新生血管形成的藥物抑制新生血管形成的藥物l血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vegf）抑制劑： l腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ras)阻滯劑: l蛋白激酶c(pkc)抑制劑 l生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物 l基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（sdf-1） 26生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物:奧曲肽奧曲肽 缺氧狀態(tài)下，奧曲肽能調(diào)節(jié)牛視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)（brec）對(duì)veg

14、f、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子(igf)-i和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(tgf)的增殖反應(yīng)，干預(yù)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的brec增殖。 figiel ab, lang gk, kampmeier j, et al. otreotide prevents growth factor-induced proliferation of bovine retinal endothelial cells under hypoxiajj endocrinol,2004,180:417.27生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物l奧曲肽可以明顯的改善糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的黃斑水腫和提高患者的視敏度l孛馬杜林及奧曲肽微囊緩釋

15、劑 chantelau e, frystyk j. progression of diabetic retinopathy during improved metabolic control may be treated with reduced insulin dosage and/or somatostatin analogue administration - a case reportjgrowth hormone & igf research, 2005,15（2）:130. grant mb, mames rn, fitzgerald c,et al. the effica

16、cy of octreotide in the therapy of severe nonproliferative and early proliferative diabetic retinopathy:a randomized controlled studyjdiabetes care, 2000, 23: 504.28抑制新生血管形成的藥物抑制新生血管形成的藥物l血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vegf）抑制劑： l腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ras)阻滯劑: l蛋白激酶c(pkc)抑制劑 l生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物 l基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（sdf-1） 29基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（sdf-1） 從骨髓中

17、招募內(nèi)皮祖細(xì)胞(epc),增加 vcam-1的表達(dá)以促進(jìn)epcs的粘附，減少視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞間跨膜蛋白(oc-cludin)的表達(dá)，以減弱內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接，允許epcs移行到缺血區(qū)域，從而促進(jìn)新生血管的形成。30基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（sdf-1）lsdf-1濃度與眼病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)l在誘導(dǎo)產(chǎn)生類(lèi)似視網(wǎng)膜病變癥狀的鼠模型玻璃體內(nèi)，注射sdf-1抗體，發(fā)現(xiàn)其可阻止epcs的招募，進(jìn)而有效阻止視網(wǎng)膜前新生血管形成18 butler jm, guthrie sm, koc m, et al. sdf-1 is both necessary and sufficient to prom

18、ote proliferative retinopathyjj clin invest, 2005, 115: 86.31藥物治療藥物治療l1 抑制新生血管形成的藥物 l2 抗炎藥物 l3 糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物l4 其他 （導(dǎo)升明，抗血栓藥物dr-tx30 ，維生素b1等） 32阿司匹林阿司匹林l抑制tnf-表達(dá)，減輕糖尿病鼠視網(wǎng)膜白細(xì)胞粘附、brb損害，減少視網(wǎng)膜icam-1表達(dá)l既不能增加也不能減少人類(lèi)糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)與糖尿病患者玻璃體出血或黃斑水腫增加也無(wú)關(guān) joussen am, poulaki v, mitsiades n, et al. nonsteroidal

19、anti- inflammatory drugs prevent early diabetic retinopathy via tnf-alpha suppressionjfaseb j,2002,16(3):438. cusick m, meleth ad, agron e, et al. early treatment diabetc retinopathy study research group. associations of mortality and diabetes complications in patients with type 1 and type 2 diabete

20、s: early treatment diabetic retinopathy study report no. 27jdiabetes care, 2005,28:617.33曲安奈得曲安奈得l玻璃體內(nèi)注射曲安奈得，明顯減輕黃斑水腫l全網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后,tenons囊下注射曲安奈得,明顯減輕黃斑水腫和視力下降 pascale massin, franois audren, belkacem haouchine, et al. intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema : preliminar

21、y results of a prospective controlled trialjophthalmology, 2004,111（2）:218. masahiko shimura, kanako yasuda,takashi shiono. posterior sub-tenons capsule injection of triamcinolone acetonide prevents panretinal photocoagulation-induced visual dysfunction in patients with severe diabetic retinopathy a

22、nd good visionjophthalmology, 2006,11（3）:381. 34藥物治療藥物治療l1 抑制新生血管形成的藥物 l2 抗炎藥物 l3 糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物l4 其他 （導(dǎo)升明，抗血栓藥物dr-tx30 ，維生素b1等） 35糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物l晚期糖基化終末產(chǎn)物(ages)抑制劑 l醛糖還原酶抑制劑(ari) l抗氧化劑 l他汀類(lèi)藥物36糖基化終末產(chǎn)物糖基化終末產(chǎn)物(ages)抑制劑抑制劑 慢性高血糖ages大量堆積視網(wǎng)膜毛細(xì)血管阻塞影響血管通透性、改變視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)致周細(xì)胞死亡dr37抑制抑制ages形成的藥物形成的藥物:氨基胍（氨基胍（ag）

23、l類(lèi)核作用的化合物，能與反應(yīng)中期糖基化amodori產(chǎn)物上的羰基發(fā)生縮合反應(yīng)，阻止amodori產(chǎn)物濃聚成大分子交聯(lián)物agesl減少視網(wǎng)膜微血管瘤、無(wú)細(xì)胞毛細(xì)血管、周細(xì)胞病變的數(shù)目 kern ts, engerman rl. pharmacological inhibition of retinopathy aminoguanidine and aspirin jdiabetes,2001,50:1636.38破壞破壞age交聯(lián)的藥物交聯(lián)的藥物l交聯(lián)破壞物溴化n-苯乙酰噻唑（ptb）能破壞age交聯(lián)結(jié)構(gòu)中兩個(gè)羰基間的c-c單鍵，從而打破大分子的交聯(lián)。l體內(nèi)外試驗(yàn)均證明，ptb可減少ages交聯(lián)

24、物.39可溶性可溶性age受體及抗受體及抗rage抗體抗體lrage是膜受體，氧自由基、nf-b構(gòu)成了rage介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在dr中起重要作用。l將可溶性age受體（srage）注射入糖尿病大鼠體內(nèi)，可有效阻斷ages與rage的結(jié)合.l抗rage抗體或srage阻斷rage介導(dǎo)的病理反應(yīng)40糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物l晚期糖基化終末產(chǎn)物(ages)抑制劑 l醛糖還原酶抑制劑(ari) l抗氧化劑 l他汀類(lèi)藥物41醛糖還原酶抑制劑醛糖還原酶抑制劑(ari):l高糖 山梨醇蓄積滲透壓升高細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜破壞導(dǎo)致周細(xì)胞死亡lari通過(guò)抑制醛糖還原酶，直接阻斷該通路，減少山梨醇生成42醛糖還原酶抑制劑醛糖還原酶抑制劑(ari):l目前大約有100余種有體外活性的ari被發(fā)