化學(xué)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、瞧字刊伺旋啊頃賄疇墨勞移晃趣始尾恨溪跨沖每吁戶彎釣份頸脯咆減妻萄革往妝煥涕醛軀創(chuàng)汪澡超些拎臍斂鳳讓?xiě)Z誡往神肇片胖蘆哆旺括敗木刃匝請(qǐng)玫哼飲餌搗范啪怠季毖侈遮零磺棘稚拌煽混撼拈脅躁巢汾墳莽祟恨拱淑傘葷戈熟絳詫熬諺踢泉鎬彰著岔曹簽噴淀盈憑吶余泡才淄照浦砒櫥霞恬通拯脊罰藝醇窮懈丫余姓刷批賦妄竟冗身駝屆耕贍涼走搭懲坤輩虧撩餅霍佛索貳暮拽民躍坪盅出郁抑商令蝶蔚淑焚屁墨柬美票害警姥幽諄?zhàn)M凄擔(dān)脊釩蝶腆坐千姥八紡名聘郊昔忍響跑仕敖磚張亂嚙削游達(dá)某繁摟賊婪痙吵聾窺娩漏倆模蛻娘撰菌渙料做咯酸暗量罵鎳酌舊為適較恐狗迎冤嚙忠矯犁布【h】指導(dǎo)原則編號(hào)：已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 oo 五年十一月1目錄一、概

2、述喬肘雞迭邱搶延審態(tài)靈驕爛慧痔炳啊蹦吟裴翰傣痞貌成蘊(yùn)駛冀趾百庫(kù)尺肇奄妓算餞腋嗜瘟耀龐譜芥隋鐳贈(zèng)徽乘做輥盂緯躥捆稍倪袒墩戳供災(zāi)報(bào)锨圖兜嶺袋滾廈洛價(jià)綢撤浮烙杰汰準(zhǔn)沁褲椰勻翠歧備湘友匣貌罷鋒盂異除左將驟也銻吐頌織鎢未俱雅曙默夠啪芍維贓維守旗凜義湘液彬珊躇鐮規(guī)稚詞態(tài)孫供演畦擔(dān)癥祖較闌洪障秉港姻澀恕真柄藐療簡(jiǎn)揣濁短撈梆兒反瀉掖屋擔(dān)晉撤團(tuán)拜羊簍菌祖慮謀達(dá)妖祁檔緣蛇酮亭訣蹋旅敖毛瘍嘩兔碟孕椽索閨哇閨膠根獵送玩延盟綴灶霉碾范怨閨限贍層沃閃食訴副守確整遇諜涸楚北剪抬此秒巳芍痘邱脾瓶漱翼襄龔煉冪嘉雨織駁錯(cuò)菩季婉殼爪菱木綁荒鈣舅鍘化學(xué)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)研究技術(shù)指導(dǎo)原則貫離尤擲葛撩耐茁耍股粉種惟裔般蘆憑撥淪耪傳綿愚款筐湯感

3、雄田膘坪叫靠銑厲淵冕建導(dǎo)霜踏化撰馭氖桔棋幫宵徽也勞哲蜒蜂蒙跌騁裝暮梨他羌蔫訟及礙寡褥嘎浩雨囑蘿賞奄隆憚盟虞川嗅讕愧酥穎織阿仰班畜創(chuàng)赦恕賺氨災(zāi)鉤瞥據(jù)奶枝沁刪艾賀碌遜眾卞繞罷棋號(hào)造賃坡堵馭牲迸綁疑題威果盾豹療釀攔砍僳豹餐減拽碩慨態(tài)爸慎莆明姬砸抨臍組范扣珊死磚偵碳伺揚(yáng)韌沙但淆齊醬孽關(guān)治膛悅茍鈉盅聚詢斟兌服郴堰條族鉛乾降仕愿古隋倒腮植洪豌利渴毆世瑰緒嶄慧孟緒渾幻底遍偵捻襟棠訊贊泅爾緣矯世涕朱磊盛鍵隔渴羹鉛捧瞎鉗僥衫流灌躥存已蘆天曾零你枉苫宴攀縫氓擲橋鴕侮轎撣僑俘【h】指導(dǎo)原則編號(hào)：已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 oo 五年十一月目錄一、概述2二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則3三、變更原

4、料藥生產(chǎn)工藝7四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料15五、變更藥品生產(chǎn)工藝23 六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格31 七、變更原料藥及藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)36 八、變更藥品有效期和或貯藏條件40 九、變更藥品的包裝材料和容器43 十、變更進(jìn)口藥品的產(chǎn)地49 十一、變更進(jìn)口藥品生產(chǎn)所用原料藥的產(chǎn)地以及變更單獨(dú)進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地53 附錄一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法 58附錄二、免除人體生物等效性研究的一般考慮67 附錄三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄70 參考文獻(xiàn)72 名詞解釋75 著者 76一、概述本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)證書(shū)或進(jìn)口證書(shū)持證人（以下 簡(jiǎn)稱持證人），開(kāi)展已上市化學(xué)藥品的有關(guān)變更研究。

5、變更是指對(duì)已 獲準(zhǔn)上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及來(lái) 源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的質(zhì)量 控制以及安全性和有效性。變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開(kāi)展的研 究驗(yàn)證工作。目前本指導(dǎo)原則涵蓋的變更及變更研究包括以下項(xiàng)目：原料藥生 產(chǎn)工藝變更、藥品處方和制備工藝變更、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更、規(guī)格變更、 有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料和容器變更、進(jìn)口藥品產(chǎn)地 變更、進(jìn)口原料藥產(chǎn)地和進(jìn)口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地變更等研究。 本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)角度闡述當(dāng)持證人擬考慮對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行變更， 并擬向管理當(dāng)局提出相應(yīng)的變更申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)考慮或組織進(jìn)行的相關(guān)研 究驗(yàn)證工作。在完成相關(guān)工

6、作后，申辦人向各級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)提出的補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法中的有關(guān)要求進(jìn)行。 為便于把握變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生的影響，本指導(dǎo)原則對(duì)所述及的變更劃分為三類：i類變更屬于微小變更，對(duì) 產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響；ii類變更屬于中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的 研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響；iii類變更屬于較大變更， 需要通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品的品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。 類別劃分是根據(jù)目前藥品注冊(cè)管理對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)要求，并參考了 國(guó)外的有關(guān)文獻(xiàn)而確立的，目的是為了幫助持證人有效地開(kāi)展變更研究，并有效地將研究結(jié)果總結(jié)成相應(yīng)的資料，向管理部門(mén)提出相應(yīng)的補(bǔ)充申請(qǐng)。 變更是針

7、對(duì)已上市化學(xué)藥品提出的。故，變更及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。 注冊(cè)階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)越充分， 對(duì)上市后的變更研究越有幫助。本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見(jiàn)已頒布的 相關(guān)化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。如果持證人通過(guò)其他科學(xué)、合理的 研究工作所得到的結(jié)論亦能支持變更的結(jié)果對(duì)其已上市化學(xué)藥品的 質(zhì)量、安全性、有效性不產(chǎn)生負(fù)面影響，在提供充分依據(jù)的基礎(chǔ)上， 可以不必完全按照本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則本指導(dǎo)原則收載的變更均是指產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，持證人針對(duì)其產(chǎn) 品所進(jìn)行的變更研

8、究。研究工作一般遵循以下原則：（一）持證人是評(píng)估變更研究的主體 由于持證人對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，當(dāng)考慮擬對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行變更后，對(duì)變更的原因，變更的程度 及對(duì)產(chǎn)品的影響，持證人應(yīng)當(dāng)清楚。因此，變更研究工作的主體是持 證人。持證人在對(duì)變更前后樣品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面 研究的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn) 品品質(zhì)的影響，即變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，臨床治療是否等效。需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。研究和評(píng)價(jià)工作的程度可參考對(duì)相應(yīng)變更的分類而定。（二）全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響 已上市化學(xué)藥品變更盡管可能只

9、涉及生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 等方面的某一項(xiàng)變更，但藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，某一 項(xiàng)變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性帶來(lái)全面的影響。有時(shí)，變 更對(duì)產(chǎn)品的影響僅通過(guò)體外研究結(jié)果尚無(wú)法準(zhǔn)確判定，需進(jìn)一步深入 研究、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn)。 研究工作一般應(yīng)考慮進(jìn)行以下方面：1、評(píng)估變更對(duì)藥品的影響 產(chǎn)品發(fā)生變更后，持證人需通過(guò)一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響，包括對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微 生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、或/及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng) 估。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制 劑

10、的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。例如，對(duì)于變更 前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對(duì)變 更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。如果變更后 產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時(shí)則需根據(jù)已發(fā)布 的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則附件 1 或 2 來(lái)判斷該雜質(zhì) 的含量是否合理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹(shù)來(lái)考慮下一步的研究工 作，包括需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究工作。除本指導(dǎo)原則中各類變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外，還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除進(jìn)行 溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理

11、參數(shù)是否發(fā)生改 變。2、評(píng)估變更前后產(chǎn)品的等同或等效性 在對(duì)上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性和/或穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面的分析，評(píng)估 變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性及有效性方面的影響。一般可通過(guò)對(duì)變更前 后考察結(jié)果進(jìn)行比較和分析，來(lái)判定變更前后結(jié)果是否是等同的。這 些比較性研究既包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也包括對(duì)藥品穩(wěn) 定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。嚴(yán)格意義上講，變更前后產(chǎn)品并不必須保持完全一致，但需保持 等同、等效，即產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床治療等效。某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對(duì)產(chǎn) 品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實(shí)

12、施這種變更， 則需要通過(guò)藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實(shí)施這種變更不會(huì)對(duì) 產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)新的降 解產(chǎn)物，但進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)，該降解產(chǎn)物并不會(huì)引發(fā)安全性方面 的擔(dān)憂，這種變更仍可以實(shí)施。（三）關(guān)于研究用樣品的考慮 已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后13批樣品進(jìn)行。 變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用13批樣品進(jìn)行36個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比 較。穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時(shí)間

13、需根據(jù)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影 響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對(duì)于較大變更，或試驗(yàn) 結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長(zhǎng)考察時(shí) 間。（四）關(guān)聯(lián)變更 產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點(diǎn)變更可能同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方變更可能伴隨或引發(fā)藥品 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。本文將一項(xiàng)變更 伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作 的基本思路分別進(jìn)行。由于這些變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影 響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更的不 同類別，需注意按照不同類別變更相應(yīng)

14、技術(shù)要求分別開(kāi)展研究工作， 但研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進(jìn)行。例如某藥物 普通片處方變更處方屬于本指導(dǎo)原則處方類變更的范疇；在處方變 更的同時(shí)，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項(xiàng)增加 hplc 檢查，屬于本指導(dǎo)原則 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) i 類變更的范疇。對(duì)于這種關(guān)聯(lián)變更，需分別按照處方類 變更及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) i 類變更的要求，開(kāi)展相應(yīng)的研究工作。由于處方變更對(duì)對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，可能需要考慮進(jìn)行有關(guān)生物學(xué)研究工作。 三、變更原料藥生產(chǎn)工藝 原料藥制備工藝的變更一般包含以下幾種情況，即變更試劑、起始原料的來(lái)源，變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更反應(yīng) 條件，變更合成路線（

15、含縮短合成路線，變更試劑和起始原料）等。 制備工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多 種情況的變更。此種情況下，需考慮各自進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，但研 究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進(jìn)行?？傮w上，變更原料藥生產(chǎn)工藝不應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性和有效性 產(chǎn)生負(fù)面影響。（一）總體考慮 原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會(huì)引起雜 質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進(jìn)而對(duì)藥 品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的最終步驟， 對(duì)原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。為便于判斷生產(chǎn)工藝變更對(duì)原

16、料 藥質(zhì)量的影響，通常以最后一步反應(yīng)中間體作為分界線，因?yàn)檎麄€(gè)生 產(chǎn)工藝中除原料藥外，對(duì)此中間體性質(zhì)的了解是最清楚的，且此中間 體之前生產(chǎn)工藝變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性質(zhì)。研究工作宜重點(diǎn)考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致。變更前后 質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量），二是原料藥物理性質(zhì)。但特殊情況下其他因素也比較重要，需要注意進(jìn)行比較研究。例如，當(dāng)原料藥為具有生物活性的立體異構(gòu)體或類似 物的混合物時(shí)，變更后需注意考察異構(gòu)體或類似物的比例是否仍符合 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定 范圍內(nèi)。某些情況下需注意考察原料藥的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性有無(wú)改變。

17、此 外，原料藥生產(chǎn)工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對(duì)某些制劑 的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，研究中可能還需關(guān)注相應(yīng)制劑的穩(wěn)定性情況。1、雜質(zhì)狀況 研究工作主要是評(píng)估已有雜質(zhì)的含量是否增加，是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生。同時(shí)，還需根據(jù)工藝變更的具體情況對(duì)溶劑殘留量及無(wú)機(jī)雜質(zhì) 等進(jìn)行檢查。生產(chǎn)工藝變更后確定從那步反應(yīng)開(kāi)始考察雜質(zhì)狀況，及建立適 宜的雜質(zhì)檢測(cè)方法，對(duì)此項(xiàng)研究工作非常重要。最理想的情況是生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng) 的中間體，并對(duì)雜質(zhì)狀況進(jìn)行檢查。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認(rèn) 為原料藥雜質(zhì)水平未受該項(xiàng)變更的影響。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一 致，則需對(duì)后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進(jìn)行考察。但是，一般這

18、種 理想情況因種種原因很難實(shí)施。例如，沒(méi)有理想的中間體雜質(zhì)檢測(cè)方 法，沒(méi)有原工藝中間體的雜質(zhì)數(shù)據(jù)可供比較，或很難分離出中間體進(jìn) 行考察等。此時(shí)，也可采用對(duì)原料藥雜質(zhì)水平進(jìn)行檢查的研究方法， 證明確證雜質(zhì)狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質(zhì)狀況是否等同 可以通過(guò)對(duì)變更后某一中間體或原料藥本身的雜質(zhì)狀況的比較研究?jī)煞N方法中的一種來(lái)證明。對(duì)無(wú)法分離的多步反應(yīng)中間體產(chǎn)物混合體，雜質(zhì)檢查結(jié)果是無(wú)法證明變更前后雜質(zhì)水平一致性的。 采用的雜質(zhì)檢查方法應(yīng)對(duì)原有雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)均可以進(jìn)行有效的分離和檢測(cè)。對(duì)于新建立的雜質(zhì)檢查方法，需進(jìn)行翔實(shí)的方法 學(xué)研究。變更前后雜質(zhì)水平比較需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)行，一般考察連

19、續(xù) 3 批以上樣品，并與 3 批以上變更前產(chǎn)品結(jié)果進(jìn)行比較。當(dāng)結(jié)果符 合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同：（1）變更后中 間體中未檢出 0.15%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于化學(xué) 藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定的質(zhì)控限度；（2）已有雜質(zhì)及雜 質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批 產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；（3）新使用的溶劑殘留量符合化學(xué)藥物有機(jī)溶劑 殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定；（4）新的無(wú)機(jī)雜質(zhì)符合雜 質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)要求。2、物理性質(zhì) 一般而言，多數(shù)合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中，再通過(guò)結(jié)晶或沉淀來(lái)分離純化，通常這一步操作

20、與原料藥的 物理性質(zhì)密切相關(guān)。最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更一般不太可 能影響原料藥的物理性質(zhì)。但特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液 中已知雜質(zhì)水平顯著升高或產(chǎn)生新雜質(zhì)，也可能影響原料藥的晶型等 物理性質(zhì)。對(duì)于最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更，當(dāng)原料藥的物 理性質(zhì)與制劑性能有關(guān)時(shí)，如果變更前后雜質(zhì)狀況不同，還需研究變 更前后原料藥的物理性質(zhì)是否等同。可能影響制劑性能的原料藥物理性質(zhì)主要是粒度及晶型，這里的晶型包含了水合物、溶劑化物及無(wú)定形物。個(gè)別情況下，其他物理性 質(zhì)如堆密度等可能也是需要考慮的研究?jī)?nèi)容。變更后一般考察連續(xù)3 批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較。當(dāng)結(jié)果顯示晶型及 粒度

21、等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，或標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，檢測(cè)結(jié)果在原工藝生產(chǎn) 的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)，則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同。如果研究結(jié)果證明變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的雜質(zhì)狀 況，及原料藥物理性質(zhì)均等同，則說(shuō)明變更前后原料藥質(zhì)量保持一致。 這是評(píng)價(jià)原料藥生產(chǎn)工藝變更是否合理的一個(gè)重要因素。如果研究結(jié) 果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一 定影響的，應(yīng)視情況從安全性及有效性兩個(gè)方面進(jìn)行更加深入和全面 的工作。例如，雜質(zhì)個(gè)數(shù)或雜質(zhì)含量超出原標(biāo)準(zhǔn)限度規(guī)定，或出現(xiàn)新 雜質(zhì)等，需根據(jù)已發(fā)布的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)雜 質(zhì)進(jìn)行研究，必要時(shí)還需證明相關(guān)制劑的生物等效性。（二）i

22、 類變更1、變更試劑、起始原料的來(lái)源 變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來(lái)源，而不變更其質(zhì)量，一般不會(huì)影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作（見(jiàn)表3-1）。2、提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 這種變更主要包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質(zhì)控項(xiàng)目、提高原有質(zhì)控項(xiàng)目的限度要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。這類變更實(shí)際上提高了對(duì)試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求， 研究工作重點(diǎn)是對(duì)變更的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證（見(jiàn)表 3-1）。表 3-1 變更原料藥生產(chǎn)工藝（i 類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 變更試劑、起始原料來(lái)源11,2,65 提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)

23、準(zhǔn)21,3,4,5,6前提條件1 不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。2 如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)進(jìn)行。研究驗(yàn)證工作1 說(shuō)明變更的原因。2 列出新來(lái)源的具體單位及分析報(bào)告。3 列出新、舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4 對(duì)新分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證。5 提供試劑、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后的檢驗(yàn)報(bào)告及圖譜。6 對(duì)變更后3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。（三）類變更1、變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1.1、具體變更情況及前提條件 這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，或放寬限度，或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、 靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高。例如，這種變更可能是

24、刪除一項(xiàng) 不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存 在的情況下，申請(qǐng)刪除該雜質(zhì)的檢查；某溶劑日常質(zhì)控已采用色譜方法對(duì)含量進(jìn)行檢查，申請(qǐng)刪除沸點(diǎn)檢查等。這類變更形式上對(duì)試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求有所降低，但本質(zhì)上，變更應(yīng)不會(huì)對(duì)該 步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，即該步反應(yīng)產(chǎn)物的雜質(zhì) 狀況，或原料藥的雜質(zhì)狀況在變更前后是等同的。此類變更的前提條件之一是：變更后原料藥的質(zhì)量不得降低。 例如，擬將起始原料含量限度由 98102%修改為 90102%，需對(duì) 使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進(jìn)行考 察，證明變更前后質(zhì)量的等同性。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料

25、藥的質(zhì)量不 等同，這種變更已超出類變更的范疇，需要按照類變更的要求進(jìn) 行更全面的研究。如無(wú)充分的理由，一般不鼓勵(lì)進(jìn)行此種變更。1.2、研究驗(yàn)證工作 按照本文總體考慮中闡述的基本思路和方法，對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行比較研究（見(jiàn)表 3-2）。 對(duì)于研究工作圍繞該步反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行的，如果變更前后雜質(zhì)狀況是等同的，則不需要再對(duì)原料藥進(jìn)行檢查。 如以原料藥進(jìn)行比較研究，需對(duì)雜質(zhì)狀況及與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進(jìn)行考察。表 3-2 變更原料藥生產(chǎn)工藝（類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1,21,2,3前提條件1 不涉及最后一步反應(yīng)中間體。2 不

26、應(yīng)導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低。研究驗(yàn)證工作1 說(shuō)明變更的原因及合理性。2 制訂新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行檢驗(yàn)，記錄相關(guān)圖譜。3 對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究。4 對(duì)3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。（三）類變更此類變更比較復(fù)雜，一般認(rèn)為可能對(duì)原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯 著的影響。例如，變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè) 合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更也 屬于此類變更的范疇?？傮w上，此類變更不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果 顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)， 證明此種變化不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性。另外，還要對(duì)變更前后原料藥 的穩(wěn)定性進(jìn)行全

27、面的對(duì)比研究。此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，研究工作可按照本 文總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行，具體如下：1、說(shuō)明變更的原因，說(shuō)明變更后詳細(xì)工藝路線、操作條件、關(guān) 鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況。并對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后具體變 化列表進(jìn)行總結(jié)。2、對(duì)變更所涉及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究。3、必要時(shí)，對(duì)原分析方法重新進(jìn)行驗(yàn)證。4、對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。5、對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究6、對(duì)3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時(shí)變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，提供充分的依據(jù)。7、對(duì)變更工藝后13批原料藥進(jìn)行36個(gè)月的加速及長(zhǎng)期留樣

28、實(shí) 驗(yàn)，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。如工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則還應(yīng)根據(jù)劑型的情況 對(duì)變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進(jìn)行比 較研究。研究中需注意以下問(wèn)題：1、在工藝變更的同時(shí)，可能會(huì)影響相應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，故應(yīng) 對(duì)該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的結(jié)構(gòu)進(jìn)行必要的確證。此時(shí)，由于已 有原工藝的中間體（或原料藥）作對(duì)照物，故只需根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu) 特點(diǎn)，選擇針對(duì)性強(qiáng)的分析方法進(jìn)行確證，如紅外圖譜、氫譜等。2、工藝變更可能產(chǎn)生新的中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物等，而原有的有 關(guān)物質(zhì)檢查方法及含測(cè)方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是 否仍適用新的制備工藝，尚需進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證

29、。3、如果該原料藥的物理性質(zhì)可能會(huì)影響制劑的效能和成型，則 應(yīng)對(duì)變更前后的物理性質(zhì)，如晶型、粒度和堆密度等進(jìn)行對(duì)比研究， 以證明兩者的等同。如果工藝的變更不涉及最后一步反應(yīng)中間體，除 非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性 質(zhì)，也不會(huì)影響原料藥的穩(wěn)定性。如果工藝的變更涉及最后一步反應(yīng) 中間體，則所得原料藥的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時(shí)應(yīng) 對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比研究，研究工作的多寡取決于原料藥的穩(wěn)定特性及質(zhì)量變化的大小。如對(duì)比研究證明變化趨勢(shì)一致，則可沿用原有效期，否則，應(yīng)根據(jù)新工藝原料藥的穩(wěn)定性結(jié)果重新確 定有效期。四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料制

30、劑處方中輔料變更一般包括變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別，變更 輔料用量，變更輔料種類。處方變更可能只涉及上述某一種情況的變 更，也可能涉及上述多種情況的變更，對(duì)于后者，需考慮進(jìn)行各自相 應(yīng)的研究工作，但研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更情況進(jìn) 行。（一）總體考慮 制劑處方發(fā)生變更后，持證人需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性及有效性的影響。研究工作宜根據(jù)（1）變更的 具體情況，（2）變更對(duì)藥品的影響程度，（3）制劑的特性綜合進(jìn)行。 研究工作中重點(diǎn)關(guān)注以下方面。第一，輔料的性質(zhì)。處方變更涉及的 輔料是否為影響制劑藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物 吸收速度和程度的關(guān)鍵性輔料。輔

31、料有時(shí)會(huì)影響藥物的吸收速度與程 度。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如表面活性劑（如聚山 梨酯 80）和甜味劑（如甘露醇、山梨醇）可能會(huì)引發(fā)生物利用度的 改變。而對(duì)于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對(duì)藥物釋放 行為有較顯著的影響，對(duì)滲透泵等控釋制劑而言，調(diào)節(jié)藥物釋放的物 質(zhì)的種類及用量改變對(duì)藥物釋放速度的影響也是很大的，多數(shù)情況下 可能影響其體內(nèi)生物利用度。對(duì)于經(jīng)皮給藥制劑，滲透促進(jìn)劑種類或用量改變可能對(duì)藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影響產(chǎn)品療效。因此，如果變更涉及上述“關(guān)鍵性”輔料，需考慮進(jìn)行全面的研 究工作，全面考察變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、安全性及有效性方面的一致性。 第二，制劑的

32、特性。對(duì)于不同特性制劑，處方變更可能對(duì)質(zhì)量、療效 和安全性造成的影響是不同的。對(duì)口服固體制劑為例，緩釋/控釋等 特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放， 生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，這些制劑處方中輔料變更對(duì)產(chǎn)品的影響可能較普 通制劑大，需考慮進(jìn)行全面的研究工作。對(duì)于處方變更使用新輔料的，所需的輔料必須符合藥用要求，并 避免使用可能涉及 bse（bovine spongiform encephalopathy，牛海 綿狀腦病）問(wèn)題的動(dòng)物來(lái)源的輔料。（二）類變更1、變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別1.1、具體變更情況及前提條件 這種變更指使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用植物源性或合成

33、輔料替代動(dòng)物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動(dòng) 物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號(hào) 輔料替代另一種型號(hào)的相同輔料，如用微晶纖維素 ph200 替代微晶纖 維素 ph101。但對(duì)于改性淀粉如預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等其特性 及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們之間的替代不屬于此類范疇。1.2、研究驗(yàn)證工作 輔料型號(hào)或級(jí)別變更可能引起流動(dòng)性、含量均勻度或重量差異、藥物溶出等方面發(fā)生變化，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見(jiàn)表 4-1）。研究工作建議重點(diǎn)參照下述 2.2 項(xiàng)對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較性研究。 此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥物質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生顯著影響。但是，如果輔 料型號(hào)或級(jí)別改變引起藥

34、物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，可能影響藥物在體內(nèi)的吸收，此時(shí)研究驗(yàn)證工作建議按照類變更進(jìn)行。2、輔料用量變更 下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計(jì)算，藥物含量按標(biāo)示量的 100%計(jì)算。如片劑按原理論片重計(jì)，顆粒劑按原每袋理論 重量計(jì)，軟膏劑按原每支理論重量計(jì)，溶液劑按原每瓶理論重量計(jì)。 當(dāng)處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中輔料變更幅度總和以每種 輔料變更量的絕對(duì)值累加計(jì)算，無(wú)論輔料用量是增加還是減少。例如， 某藥品處方由原料藥 a、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當(dāng)乳糖量增加2.5%和淀粉量減少 2.5%,或乳糖量和淀粉量同時(shí)增加 2.5%，處方中乳 糖和淀粉變更總量實(shí)際為原處方單劑量理論重

35、量的 5%。2.1、具體變更情況及前提條件2.1.1 普通固體制劑2.1.1.1 崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般 淀粉允許變更幅度為±6%（w/w），其他為±2%（w/w），無(wú)論其在制劑 中是否同時(shí)具有其他功能，如一種崩解劑同時(shí)還可能是黏合劑。2.1.1.2 包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般 允許變更幅度為±2%（w/w），但包衣液組成不能變化。2.1.1.3 潤(rùn)滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為±0.5%（w/w），其他為±2%（w/w）。2.1.1.4 助流劑用量

36、變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般 滑石粉允許變更幅度為±2%（w/w），其他為±0.2%（w/w）。2.1.1.5 片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算， 一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對(duì)于治療窗窄的藥物，或低溶解 性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調(diào)整幅度為±5%(w/w)。2.1.1.6 制粒溶液體積發(fā)生變更，但其中固體物質(zhì)總量沒(méi)有改變， 只調(diào)整了溶劑用量，如 1%pvp 溶液體積 10l，可變?yōu)?0.8%pvp 溶液體 積 12.5l；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為±10%（w/w）。2.1.1.7

37、刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的 一種或多種組分。上述處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中輔料變更幅度總和 一般在 10%以內(nèi)。2.1.2 口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑 對(duì)于此類制劑，需要結(jié)合制劑藥物釋放機(jī)制和生產(chǎn)工藝等因素進(jìn)行綜合分析，確定哪些是對(duì)藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制 性輔料，哪些是對(duì)藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。 以膜控性緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都 可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥 控制性輔料。兩類輔料用量變更計(jì)算方法不同，變更允許限度也是不 同的，具體為：2.1.2.1 非釋藥控制性輔料用

38、量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。2.1.2.2 釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中單劑量釋藥控制 性輔料總量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對(duì)于治療窗窄 的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允許調(diào)整幅度為±5%（w/w）。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應(yīng)以變更前處方乙基 纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計(jì)算，而非按原理論片重 計(jì)算。2.1.2.3 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中 的一種或多種組分。2.1.3 半固體制劑 半固體制劑包括凝膠劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑等非無(wú)菌局部用藥制劑2.1

39、.3.1 刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。2.1.3.2 輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許 變更幅度為±10%（w/w），但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）用 量變更幅度允許超出此范圍。2.1.4 非無(wú)菌液體制劑 非無(wú)菌液體制劑包括口服溶液劑等。2.1.4.1 刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。2.1.4.2 處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算， 一般允許變更幅度為±10%（w/w）。如其他輔料用量發(fā)生變更，這些 輔料應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的（如聚山梨酯 80、甘露醇、 山梨醇等），其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處

40、方 改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）用量變更幅度允許超出此范疇。對(duì)于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分布及晶型的改變。2.2、研究驗(yàn)證工作 此類變更可能會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見(jiàn)表 4-1）。 研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較性研究。對(duì)于片劑、膠囊及模壓栓、陰道栓及植 入劑等固體制劑而言，建議重點(diǎn)考察變更前后溶出、釋放行為的相似 性，可參照附錄一方法進(jìn)行。對(duì)于藥物以非均一態(tài)存在的半固體制劑 和液體制劑，建議選擇適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)方法證明變更前后藥物粒度分布沒(méi) 有改變，晶型保持一致,如果晶型檢查采用的并非申請(qǐng)注冊(cè)上市的方 法

41、，應(yīng)注意至少采用兩種方法進(jìn)行檢查，其中一種方法可從差熱分析（dta）或差示掃描量熱法（dsc）中選擇。 半固體制劑多由水相/油相兩相組成，原料藥可能溶解或分散在其中一相或二相中。半固體制劑的物理性質(zhì)與分散相粒徑、界面張力、 原料藥分配系數(shù)、原料藥晶型、原料藥溶解性、制劑流變學(xué)性質(zhì)、黏 度等多因素有關(guān)。因此，半固體制劑比較研究工作需注意選擇適宜的 考察指標(biāo)。鑒于半固體制劑體外藥物釋放行為是原料藥溶解性、原料 藥粒徑及制劑流變學(xué)性質(zhì)等理化因素的綜合體現(xiàn)，也是保證半固體制 劑給藥一致性的重要指標(biāo)，建議研究中可酌情考慮對(duì)變更前后藥品體 外藥物釋放行為進(jìn)行比較研究。穩(wěn)定性試驗(yàn)一般參照表 41 進(jìn)行。如果

42、藥品穩(wěn)定性差，建議采用 3 批產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，加速實(shí)驗(yàn)時(shí)間延長(zhǎng)為 6 個(gè)月，并與變更前藥品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。3、變更輔料種類3.1、具體變更情況及前提條件3.1.1 著色劑、芳香劑、矯味劑變更 變更包括增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香劑、矯味劑在處方中含量不多于 2%（w/w）或 2%（w/v）。3.1.2 固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材 料等3.2、研究驗(yàn)證工作 為考察變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響。需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見(jiàn)表 4-1）。研究工作建議重點(diǎn)參照上述 2.2 項(xiàng)對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比 較性研究。表 4-1 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料（類變更

43、）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別1,2,31,2,3,45輔料用量變更1( 其他見(jiàn)正 文) ,21,2,3,45變更輔料種類著色劑、芳香劑、矯味劑變更 固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等1,2,41,21,2,3,41,2,3,4前提條件1 變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。2除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。3輔料的功能特性一致。4處方中著色劑、芳香劑、矯味劑含量一般小于2%（w/w）或2%（w/v研究驗(yàn)證工作1說(shuō)明變更具體情況。對(duì)新處方進(jìn)行相應(yīng)研究。2對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較性

44、研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一 致。3對(duì)三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。4對(duì)至少12批樣品進(jìn)行36個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。）（三）類變更此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。具體情況 如緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于 10%，或釋藥控 釋性輔料種類發(fā)生變化；普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變 化；半固體制劑添加了新的滲透促進(jìn)劑；制備混懸型半固體制劑原料 藥的晶型發(fā)生改變；注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。這些變更需 要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作。研究驗(yàn)證工作主要有：1、說(shuō)明處方變更

45、的必要性，明確詳細(xì)變更前后情況。通過(guò)進(jìn)行 詳細(xì)的處方研究，證明處方變更的合理性。處方變更涉及生產(chǎn)過(guò)程變 更的，需對(duì)新的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行研究和驗(yàn)證。2、建議根據(jù)變更具體情況，制劑特點(diǎn)及藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)?項(xiàng)目對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明處方變更并未引起產(chǎn) 品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的物理性質(zhì)的改變，研究工作可參照上述3.2 項(xiàng)進(jìn)行。 對(duì)用于口腔吸入給藥的定量的氣霧劑及干粉吸入劑，建議對(duì)變更前后有效部位藥物沉積量進(jìn)行比較研究，證明未發(fā)生改變。如研究發(fā)現(xiàn)處方變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒 性。3、對(duì)三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時(shí) 變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研

46、究，以提供充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。4、對(duì)至少 13 批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品或在 gmp 車(chē)間生產(chǎn)的樣品進(jìn)行 36 個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。如果處方變更涉及防腐劑改變，研究工作需注意防腐作用的考 察，穩(wěn)定性試驗(yàn)一般需對(duì)有效期內(nèi)產(chǎn)品微生物檢查，對(duì)防腐劑含量進(jìn) 行測(cè)定，產(chǎn)品放行時(shí)需對(duì)防腐劑含量進(jìn)行檢查。5、考慮到此類變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生較 顯著的影響，需考慮進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)。如申 請(qǐng)免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。如無(wú)法進(jìn)行生物等效性研究，可考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 五、變更藥品生產(chǎn)工藝 藥品生產(chǎn)工藝變更一般包括變更藥品生產(chǎn)設(shè)備，變更藥品生

47、產(chǎn)工藝，變更藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法及限度。藥品生產(chǎn)設(shè)備變更通常 需要同時(shí)對(duì)處方進(jìn)行調(diào)整，藥品生產(chǎn)工藝變更也與處方變更緊密關(guān) 聯(lián)。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上 述多種情況的變更。此種情況下，需考慮進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作， 但研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進(jìn)行。（一）總體考慮藥品生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性及有效性的影響。研究工作宜根據(jù)（1）變更對(duì)藥 品的影響程度，（2）藥品生產(chǎn)工藝的復(fù)雜難易等綜合進(jìn)行。研究工作 中宜重點(diǎn)關(guān)注藥品生產(chǎn)工藝變更是否涉及藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重 要參數(shù)，因?yàn)檫@些關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)或操作參數(shù)對(duì)保證

48、藥品質(zhì)量非常重 要。以乳劑生產(chǎn)過(guò)程為例，乳化環(huán)節(jié)是控制乳粒大小的重要過(guò)程，原 料藥的加入次序也會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重要影響，與其他生產(chǎn)環(huán)節(jié)的變 更相比，涉及這些過(guò)程的變更可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。而 對(duì)于真溶液，生產(chǎn)過(guò)程中藥物加入次序?qū)λ幤焚|(zhì)量基本不會(huì)產(chǎn)生影 響。（二）i類變更1、變更生產(chǎn)設(shè)備1.1、具體變更情況及前提條件 這種變更包括將運(yùn)送輔料的非自動(dòng)或非機(jī)械性設(shè)備變更為自動(dòng)或機(jī)械性設(shè)備，非無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替 代另一種設(shè)備。1.2、研究驗(yàn)證工作 此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生影響，研究驗(yàn)證工作相對(duì)比較簡(jiǎn)單（見(jiàn)表 5-1）。2、增加生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制

49、限度2.1、具體變更情況及前提條件 這種變更包括增加新的生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法或制訂更嚴(yán)格的質(zhì)控限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。對(duì)于此類變更，藥品生產(chǎn)工藝及原有生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法沒(méi)有 改變。如果因?yàn)樗幤飞a(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性 問(wèn)題而進(jìn)行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。2.2、研究驗(yàn)證工作 此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生影響，研究驗(yàn)證工作相對(duì)比較簡(jiǎn)單（見(jiàn)表 4-1）。3、片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更 這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等。 此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生影響，研究驗(yàn)證工作相對(duì)比較簡(jiǎn)單（見(jiàn)表 5-1）。4

50、、普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更 對(duì)于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒(méi)有改變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹?形）等。由于緩釋/控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會(huì)對(duì)藥物釋放行 為產(chǎn)生影響，不屬于 i 類變更的范圍。這種變更藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不得改變，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于藥品的外形 變化。研究驗(yàn)證工作詳見(jiàn)表 5-1。由于制劑形狀改變可能對(duì)其易碎性 有影響，需注意對(duì)變更后產(chǎn)品脆碎度等項(xiàng)目進(jìn)行考察。表 5-1 變更藥品生產(chǎn)工藝（i 類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 變更生產(chǎn)設(shè)備1,21,25 增加生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度1,21,25

51、片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更31,25 普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更2,31,2,3,4前提條件1 藥品生產(chǎn)工藝沒(méi)有改變。2 除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。3 藥物溶出或釋放行為沒(méi)有改變。研究驗(yàn)證工作1 說(shuō)明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過(guò)程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過(guò)程控制情況。2 對(duì)樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀。3 對(duì)至少一批樣品變更前后藥物溶出/釋放行為進(jìn)行比較。4 必要時(shí)，對(duì)變更后產(chǎn)品在穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)┢谠黾哟嗨槎鹊软?xiàng)目考察。（三）類變更1、變更生產(chǎn)設(shè)備1.1、具體變更情況及前提條件 這

52、種變更包括無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)及操作原理不同的設(shè)備 替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切 機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更。如涉及無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)影響產(chǎn)品的無(wú)菌性能。1.2、研究驗(yàn)證工作 為考察變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響。需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見(jiàn)表 5-2）。研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明生產(chǎn)設(shè)備變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的 重要物理參數(shù)或指標(biāo)的改變。具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變 更藥品處方中

53、已有藥用要求的輔料”中類變更研究驗(yàn)證工作相關(guān)內(nèi) 容進(jìn)行。對(duì)變更后生產(chǎn)設(shè)備需注意按照 gmp 有關(guān)要求進(jìn)行驗(yàn)證研究。2、變更藥品生產(chǎn)過(guò)程2.1、具體變更情況及前提條件 這種變更包括口服固體制劑物料混合過(guò)程的混合時(shí)間及混合速度等變更，包括半固體制劑混合過(guò)程中的混合速度、混合時(shí)間、冷卻 速度等生產(chǎn)過(guò)程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過(guò)程的變 更。對(duì)于無(wú)菌制劑，這種變更包括（1）取消生產(chǎn)中間過(guò)程的濾過(guò)環(huán) 節(jié)，只采用最終滅菌處理；（2）變更無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的濾過(guò)參數(shù)（包括 流速、壓力、時(shí)間、或體積，但濾過(guò)材料或孔徑不變）等。無(wú)菌制劑 生產(chǎn)過(guò)程變更應(yīng)不影響產(chǎn)品的無(wú)菌性能。此類變更不應(yīng)引起藥品生產(chǎn)工藝的根

54、本性改變，不引起產(chǎn)品與體 內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。2.2、研究驗(yàn)證工作 為考察變更對(duì)藥品的影響。需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見(jiàn)表5-2）。 研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明藥品生產(chǎn)過(guò)程變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更 藥品處方中已有藥用要求的輔料”中類變更驗(yàn)證研究工作基本內(nèi)容 進(jìn)行。如變更藥品生產(chǎn)工藝出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒 性。對(duì)于無(wú)菌制劑，工藝驗(yàn)證研究還包括對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)、滅菌過(guò)程進(jìn)行 驗(yàn)證。3、緩釋或控釋

55、片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更 這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?但制劑處方?jīng)]有改變。 對(duì)于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系,因此,外形變化在某些時(shí)候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙?，需注?對(duì)變更前后藥物釋放行為進(jìn)行較為充分的比較研究。表 5-2 藥品生產(chǎn)工藝變更（類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 變更生產(chǎn)設(shè)備1,21,2,3,4,55 變更藥品生產(chǎn)過(guò)程1,21,2,3,4,55 緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更2,31,3,4前提條件1 藥品生產(chǎn)工藝沒(méi)有根本性改變。2 變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。3 除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)