最新GM化水系統(tǒng)的要求與驗證匯通源

1、gmp對注射用水、純化水、純蒸汽系統(tǒng)的要求與驗證深圳匯通源環(huán)?？萍加邢薰?22013-6n多效蒸餾水機(jī)n純蒸汽發(fā)生器n純化水制備系統(tǒng)n儲存和配制用罐類容器n潔凈管道工程32013-6工藝用水的種類和選用42013-6中國藥典水的種類n中國cp2010飲用水：符合生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)國家純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。n現(xiàn)實生產(chǎn)中還有介于其中的其他種類，但基本上以藥典水為界限附加其他指標(biāo)定義52013-6中國制藥工藝用水選擇資料來源：2003版驗證指南62013

2、-6歐盟對工藝用水的分類npotable water 飲用水npurified water 純化水nwfi 注射用水72013-6歐盟emea用水指導(dǎo)neuropean medicines evaluation agency歐洲藥品評估機(jī)構(gòu)，現(xiàn)稱歐洲藥品局(european medicines agency，ema）n關(guān)于用水的指導(dǎo)www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/82013-6純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)92013-6注射用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)102013-6ispe 用水選擇決策樹總結(jié)n位于ispe指南第4卷water & steam systemsn藥品生產(chǎn)無菌生產(chǎn)-注

3、射用水，非無菌生產(chǎn)-純化水，中藥-飲用水，n清潔用水，初洗-飲用水；終洗-同藥品生產(chǎn)n實驗室用水有g(shù)mp要求-同藥品生產(chǎn)沒有g(shù)mp要求-根據(jù)實際需要112013-6參數(shù)n注射用水制備方法-蒸餾法內(nèi)毒素-0.25eu/ml微生物限度-(警戒限1cfu/100ml,)處置限10cfu/100ml電導(dǎo)率-(報警限1.0s/cm25，)處置限1.3s/cm25toc-(報警限350ppb,) 處置限500ppb溫度不低于70 n純化水微生物限度-(警戒限30cfu/ml,)處置限100cfu/1ml電導(dǎo)率-(報警限1.0s/cm25，)處置限1.3s/cm25toc-(報警限350ppb,) 處置限5

4、00ppbn分配系統(tǒng)的流速-回水流速不低于1m/s（雷諾數(shù)10000) , 泵下游流速不低于1.5m/122013-6參數(shù)n純蒸汽藥典注射用水指標(biāo)飽和度或干燥度不低于0.9（金屬材料滅菌不低于0.95） 不凝性氣體不超過3.5ml/100ml 過熱度不超過25cn可參考的文獻(xiàn)ispe w&sen285htm2010htm2031協(xié)會的濕熱滅菌工藝驗證指南132013-6純蒸汽可參考的文獻(xiàn)nusp pure steam專論nispe water & steamnen285nhtm2010nhtm2031n協(xié)會的濕熱滅菌工藝驗證指南142013-6質(zhì)量152013-6儲存、分配系統(tǒng)

5、的設(shè)計要求162013-6總體要求n儲存分配系統(tǒng)保持水質(zhì)不低于要求的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)n易于清潔、操作、維護(hù)172013-6建造材料n無毒、不反應(yīng)、不脫落、不溶出、不腐蝕n316l、304nptfe,pvdfn保溫不應(yīng)含氯182013-6罐n首選立式n放在制水間，而不是潔凈區(qū)n安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器n熱系統(tǒng)過濾器應(yīng)為夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼n必要時充氮保護(hù)，充氮時需經(jīng)過濾，并注意安全n應(yīng)能排凈n加裝適當(dāng)數(shù)量的噴淋球n避免多罐設(shè)計192013-6換熱器n優(yōu)選雙管板結(jié)構(gòu)管殼式換熱器、管管換熱器n如不用此種結(jié)構(gòu)，應(yīng)保證潔凈側(cè)壓力高于非潔凈側(cè)，并建立定期驗證機(jī)制202013-6泵n衛(wèi)生泵結(jié)構(gòu)合理，材料合理，

6、易于清洗、維護(hù)，并與選定的消毒方法相適應(yīng)例如：外密封、最低點(diǎn)排放、開式葉片、316l材料n應(yīng)該變頻控制，以實現(xiàn)回水流速的要求n最好不安裝在線備用泵，如果在線備用建議備用泵低速運(yùn)行，有一定流速流過備用泵，并兩泵定時切換212013-6紫外燈uvn有計時器或照度計或兩者兼?zhèn)洌ㄈQ于評估uv有效性的方式）n耐溫的要求或控制流程的要求n波長222013-6空氣過濾器n疏水性濾芯ptfepvdfn蒸汽加熱或電伴熱濾殼（防凝水時需要）n在位消毒n完整性測試232013-6閥門n衛(wèi)生閥門純化水可選蝶閥*、隔膜閥注射用水可選蝶閥*、隔膜閥純蒸汽可選衛(wèi)生球閥n閥門安裝應(yīng)符合說明書要求242013-6環(huán)路系統(tǒng)n管

7、道連接首選焊接（自動氬弧軌跡焊接）、其次快卡連接、再次衛(wèi)生結(jié)構(gòu)法蘭連接、不使用螺紋連接n管管對接檢測要求（焊口10-20%內(nèi)窺鏡檢查，*5%x射線）。n持續(xù)循環(huán)，并在回水處裝噴淋球n連續(xù)的湍流狀態(tài)，雷諾數(shù)大于10000，回水流速1m/sn排凈能力:適當(dāng)?shù)钠露?.5%-1% 、盡可能減少死角2dn光滑清潔的內(nèi)部表面狀態(tài)ra0.8 0.6，表面鈍化n管道應(yīng)作保溫，潔凈區(qū)管道保溫層應(yīng)外被304保溫護(hù)套，非潔凈區(qū)管道保溫層可以不做金屬保溫護(hù)套。n穿越不同潔凈等級房間需密封252013-6環(huán)路系統(tǒng)n定期排水、排水管路應(yīng)有物理空氣隔斷、定期消毒n維持系統(tǒng)正壓、確保系統(tǒng)沒有泄漏n取樣點(diǎn)設(shè)置應(yīng)有代表性n不合格

8、水排放n純化水的循環(huán)系統(tǒng)中，可以用紫外燈抑制微生物滋生n非自凈系統(tǒng)（如室溫系統(tǒng)）應(yīng)采用純蒸汽、過熱水、80 以上水、化學(xué)清洗（過氧化氫5%，臭氧0.02-0.1ppm(*)，過氧乙酸1%）、化學(xué)鈍化等方法按經(jīng)過驗證的周期對系統(tǒng)定期消毒。262013-6純蒸汽的分配系統(tǒng)特殊性n加熱、減壓、安裝潔凈夾帶氣水分離器n支撐間距、坡度方向要合理，防止不當(dāng)?shù)姆e水n最好主管在使用點(diǎn)的下方，以方便冷凝水的排放n主管如果在使用點(diǎn)的上方，支管應(yīng)從主管上方引出，再向下折返n安裝必要、適當(dāng)?shù)氖杷y(/30m)，以除去空氣和凝結(jié)水272013-6儀表n回水電導(dǎo)率、toc、流量計等等n紙式記錄儀記錄回水電導(dǎo)率、tocn結(jié)

9、構(gòu)：衛(wèi)生n材料：相適應(yīng)n儀表應(yīng)在全量程保證精度和可靠性n儀表選擇和安裝應(yīng)減小潛在的污染可能n在可能出現(xiàn)工藝不符合要求處安裝儀表n安裝要按儀表制造商的要求n易接近、易維護(hù)282013-6控制總體要求n自動化水平適合企業(yè)情況n注意fda的電子記錄電子簽名的要求n穩(wěn)定性、可靠性n與gamp的符合性292013-6控制功能n循環(huán)回水水質(zhì)、分?jǐn)啵z測電導(dǎo)率、toc）n儲罐液位與制水系統(tǒng)聯(lián)機(jī)n循環(huán)溫度控制n循環(huán)流速控制n用水點(diǎn)開關(guān)和溫度調(diào)節(jié)n人機(jī)界面的分級密碼n兼容性要求n可擴(kuò)展性要求n等等302013-6儲存和分配系統(tǒng)例子正壓循環(huán)流速坡度排凈正壓空氣隔斷呼吸器，無泄漏排放坡度噴淋溫度液位，聯(lián)機(jī)取樣取樣3

10、12013-6其他幾種分配的方式nispe推薦9類11種，同時不排斥其他型式，原則是經(jīng)過驗證n國內(nèi)藥廠常用：一般應(yīng)在80c以上保溫或65c以上保溫循環(huán)或4c度以下的無菌狀態(tài)存放，并在制備12小時內(nèi)使用n注射水冷水點(diǎn)的布置方法n2010版藥典附錄可能有改動322013-6幾種分配方案的流程圖332013-6設(shè)計應(yīng)注意的幾個問題n1、如使用純蒸汽對純化水儲存和分配系統(tǒng)進(jìn)行消毒，需要設(shè)計時考慮純蒸汽發(fā)生器的原料水來源問題n建議使用巴氏或臭氧消毒342013-6設(shè)計應(yīng)注意的幾個問題n2.微生物控制維持系統(tǒng)正壓多種可能有一定危害且不易發(fā)現(xiàn)一個例子352013-64 系統(tǒng)容量確定n根據(jù)用水量確定系統(tǒng)容量，

11、儲罐容量，泵的流量n與藥品生產(chǎn)的周期長短有關(guān)n儲罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍n儲罐與制水設(shè)備的結(jié)合能滿足高峰用水量；制水的產(chǎn)能能滿足正常用水量n泵的最大流量能滿足高峰用水量+回水流量362013-6注射用水制備系統(tǒng)設(shè)計要求372013-6總體要求n多效蒸餾(或熱壓式）n出水水質(zhì)符合2010藥典要求（具體參數(shù)）n產(chǎn)水能力 n最大使用蒸汽壓力 n安裝有連續(xù)不凝性氣體排放裝置n雙管板換熱器（有交叉污染可能處）n出水安裝取樣口382013-6材料要求n主體材料316ln與注射用水及二次蒸汽接觸表面ra0.8n內(nèi)表面電解拋光或鈍化392013-6結(jié)構(gòu)要求n螺旋板分離方式。n水機(jī)設(shè)計結(jié)構(gòu)必須考慮房

12、間高度，蒸餾水出口不得低于注射用水儲罐入口。n冷凝器必須傾斜設(shè)計，便于排凈冷凝液。n第一效蒸發(fā)器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。n各效預(yù)熱器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。n冷凝器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。402013-6結(jié)構(gòu)要求n內(nèi)部衛(wèi)生接管盡可能使用拉伸彎管，無法實現(xiàn)時使用自動焊接。n壓力容器的設(shè)計必須符合客戶方當(dāng)?shù)氐臉?biāo)準(zhǔn)。相關(guān)的材料，測試證書，官方檢驗證書，均為最終文件系統(tǒng)的一部分 n蒸發(fā)器筒體必須是法蘭連接設(shè)計可拆卸結(jié)構(gòu)。n一效需要安裝液位檢測器，末效也要安裝液位檢測器。n各效均需安裝視鏡。412013-6結(jié)構(gòu)要求n各效均需作保溫，保溫層外包被不銹鋼筒體。筒體厚度不低于2mm。n裝有測量、記錄和自動控制電導(dǎo)率的儀器，當(dāng)電

13、導(dǎo)率超過設(shè)定值時可自動轉(zhuǎn)向排水。n冷凝器裝有0.2 um的呼吸器和疏水型濾芯。n支架設(shè)計為滿足設(shè)備支撐和利用最小的地面位置要求。n閥門應(yīng)與介質(zhì)的衛(wèi)生等級相適應(yīng)。n閥和主要元件應(yīng)安裝在易于操作和更換零部件的位置。n衛(wèi)生等級管路l/d3。422013-6儀表要求n安裝出水電導(dǎo)率儀n安裝出水在線toc分析儀n安裝出水溫度表n紙式記錄儀記錄出水電導(dǎo)率、toc、溫度432013-6控制要求n自動控制蒸汽、原料水、冷卻水的進(jìn)給。n在開始運(yùn)行階段，由于蒸餾水的溫度低，電導(dǎo)率高，蒸餾水應(yīng)該排掉，相應(yīng)的閥門由電導(dǎo)率儀、溫度儀控制n注射用水出溫自動控制在85 -95 c。n掉電后應(yīng)處于什么狀態(tài)？n是否有電子記錄和

14、電子簽名的要求n密碼分三級，權(quán)限分別是操作起停、設(shè)置參數(shù)和調(diào)試運(yùn)行n兼容性要求n可擴(kuò)展性要求442013-6純化水制備系統(tǒng)設(shè)計要求452013-6常用制純化水的幾種方案n預(yù)處理+ro+ro（國內(nèi)“目前”常用）n預(yù)處理+ro+edi（常用）n預(yù)處理+陰陽離子交換（10年前常用）n預(yù)處理+蒸餾n預(yù)處理+ro+edi+ro（同時要求去內(nèi)毒素的方案之一）462013-6ro+edi流程示意圖472013-6工藝要求n主要配置（比如砂濾、碳濾、軟化器）要求n各主要段的出水水質(zhì)、量進(jìn)行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途時，應(yīng)該考慮）n取樣點(diǎn)設(shè)置的要求（基于易維護(hù)的考慮，通常各過濾器級間、ro段、產(chǎn)水處

15、均應(yīng)設(shè)置）n在線清洗的要求：可配備在線清洗裝置（易維護(hù)）n消毒的要求：（化學(xué)方法消毒或者采用耐熱水膜巴氏消毒）482013-6為什么多選軟化而不是加阻垢劑？n阻垢劑的作用原理是使易結(jié)垢物質(zhì)暫時不結(jié)垢而隨濃水排出。n操作容易但有一個重要的缺點(diǎn)：驗證困難n按ispe的指南，純水生產(chǎn)中的填加物需要知道有什么成份，并在后續(xù)環(huán)節(jié)證明有效去除。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專利產(chǎn)品。n現(xiàn)在一些大型正規(guī)阻垢劑生產(chǎn)廠提供nsf（美國國家衛(wèi)生基金會national sanitation foundation )認(rèn)證證書，可以證明該阻垢劑可以加入飲用水中。492013-6材料要求n產(chǎn)品水材料316l、其他部分材

16、料304n與ro產(chǎn)品水接觸表面ra0.8n內(nèi)表面電解拋光或鈍化502013-6水系統(tǒng)的dq、iq、oq、pq512013-6主體設(shè)備建造公用系統(tǒng)證書檢查偏差處理文件檢查圖紙檢查fat、sat回顧材料確認(rèn)偏差處理文件檢查設(shè)計審核報警測試偏差處理程序測試性能測試設(shè)計確認(rèn)dq詳細(xì)設(shè)計安裝檢查運(yùn)行檢查商務(wù)合同設(shè)計說明dsp&id圖功能說明fs設(shè)備urs項目概念設(shè)計項目概念設(shè)計安裝確認(rèn)iq設(shè)備清單儀表清單參數(shù)清單機(jī)械圖紙電氣圖紙安裝圖紙管道清單報警清單材料表電氣清單認(rèn)證種類水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)能力結(jié)構(gòu)特性材料要求配線圖紙電纜清單自控程序界面程序偏差處理粗糙度、藍(lán)點(diǎn)拋光鈍化脹接壓力試驗內(nèi)窺鏡、探傷成形焊接

17、材料材料證明電氣集成、配線文件檢查設(shè)備檢查配線檢查組裝檢查儀表校驗偏差處理運(yùn)行確認(rèn)oq界面功能操作、維護(hù)手冊運(yùn)行記錄偏差處理培訓(xùn)驗證狀態(tài)維持性能確認(rèn)pqfat & sat校準(zhǔn)操作、清洗、備份恢復(fù)sop安全檢查備品備件表面處理控制功能界面要求主要參數(shù)公用條件硬件概念軟件概念522013-6每個q的步驟（四步循環(huán)法）n計劃n方案n實施n偏差處理n報告策劃檢查處置實施532013-6安裝確認(rèn)總體要求niq參與人員經(jīng)培訓(xùn)n文件檢查、記錄位置n圖紙、材質(zhì)證明檢查、記錄位置n安裝圖檢查符合竣工情況n系統(tǒng)清單須完整n設(shè)備、儀表、設(shè)施符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)n儀表經(jīng)校正542013-6iq執(zhí)行n訂單核對部件和設(shè)備

18、清單相符n圖紙核對系統(tǒng)和設(shè)備與安裝圖紙相符核對系統(tǒng)和pid圖紙相符核對電氣電路圖公用設(shè)施連接相符n材質(zhì)相符552013-6iq執(zhí)行n潤滑檢查n儀表儀表清單相符校準(zhǔn)檢查n關(guān)鍵和非關(guān)鍵n控制系統(tǒng)硬件相符（材料清單）電壓確認(rèn)源代碼的硬拷貝562013-6iq執(zhí)行n文件檢查變更工程文件交付文件備件清單572013-6偏差處理偏差處理n關(guān)于什么n偏差問題描述n決定處理/不處理和處理方案n是否圓滿解決n有多少分項寫多少582013-6安裝確認(rèn)驗收報告安裝確認(rèn)驗收報告n系統(tǒng)標(biāo)識:xxx系統(tǒng)n關(guān)鍵程度評級：gmpn各方簽字確認(rèn)niq方案實例592013-6運(yùn)行確認(rèn)的條件niq已經(jīng)圓滿完成且iq報告已經(jīng)批準(zhǔn)noq中用到的儀器儀表經(jīng)校準(zhǔn)n人員經(jīng)過培訓(xùn)n設(shè)備日志、sop需到位602013-6運(yùn)行確認(rèn)接受標(biāo)準(zhǔn)n人員經(jīng)培訓(xùn)nsop正確n操作指標(biāo)、功能測試達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)n儀器儀表經(jīng)校準(zhǔn)并有效n潔凈介質(zhì)符合相應(yīng)藥典要求612013-6oq執(zhí)行n操作規(guī)程校對操作、清潔、維護(hù)和校準(zhǔn)的所有程序或其草案 n培訓(xùn)的確認(rèn)培訓(xùn)人員n校準(zhǔn)確認(rèn)n壓力測試n總操作和報警n運(yùn)行參數(shù)確認(rèn)n控制