世界衛(wèi)生組織

1、世界衛(wèi)生組織WHO技術(shù)報(bào)告系列，No. 908,2003藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范：主要原則介紹術(shù)語(yǔ)藥品工業(yè)質(zhì)量管理：哲學(xué)思想和基本原理1. 質(zhì)量保證2. 藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）3. 清潔與衛(wèi)生4. 確證和驗(yàn)證5. 投訴6. 產(chǎn)品招回7. 協(xié)議生產(chǎn)和分析概述協(xié)議提供方協(xié)議接受方協(xié)議8. 自檢和質(zhì)量審計(jì)自檢項(xiàng)目自檢小組自檢頻率自檢報(bào)告跟進(jìn)措施質(zhì)量審計(jì)供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)9. 人員概述關(guān)鍵人員10. 培訓(xùn)11. 員工衛(wèi)生12. 廠房概述輔助區(qū)域倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)域稱量區(qū)域生產(chǎn)區(qū)域質(zhì)量控制區(qū)域13. 設(shè)備14. 物料概述起始物料包裝物料中間體和原料藥成品拒收，回收，返工和重新加工的物料招回產(chǎn)品退貨產(chǎn)品試劑和培

2、養(yǎng)基參考標(biāo)準(zhǔn)品垃圾物料混合物料15. 文件概述必須文件16. 良好的生產(chǎn)規(guī)范概述生產(chǎn)中交叉污染和細(xì)菌污染的預(yù)防措施工藝操作包裝操作17. 良好的質(zhì)量控制規(guī)范起始物料，中間體，原料藥和成品的控制檢測(cè)要求批記錄審核穩(wěn)定性研究參考文獻(xiàn)介紹受第二十版世界衛(wèi)生匯編（決議WHA20.34）要求，已經(jīng)于1967年由顧問(wèn)組起草了 第一份WHO良好質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）。該稿件隨后以“藥品和藥學(xué)專業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì) 量控制中的良好生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范草案要求”為題名遞交到第二十一版世界衛(wèi)生匯 編，并被接受。該修訂文本經(jīng)1968年WHO藥物制劑規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)專家委員會(huì)討論并且作為第二十二次報(bào) 告的附錄出版。該文本隨后在1971年

3、國(guó)際藥典第二版附錄中出現(xiàn)（做了一些修改）。1967年，當(dāng)世界衛(wèi)生匯編在決議WHA22.50上推薦首版WHO關(guān)于進(jìn)入國(guó)際商業(yè) 中藥品質(zhì)量的證名框架時(shí)，它同時(shí)接受該GMP內(nèi)容作為框架中不可缺少的一部分。1975年，證明框架和GMP文本修訂版同時(shí)被決議WHA28.65采用了。從那以后，證 明框架己經(jīng)擴(kuò)展到包扌舌以下各方面的證明：食用動(dòng)物用獸藥：當(dāng)屬于出I I成員國(guó)和進(jìn)I I成員國(guó)的法定控制時(shí)，用于制劑的起始物料；關(guān)于安全性和有效性方面的信息（決議WHA41.18, 1988）。1992年，修訂后的GMP草案要求包括三個(gè)部分，其中本文件中只復(fù)制了第一部分和第 二部分?！八幤饭I(yè)質(zhì)量管理：訴學(xué)思想和基本

4、原理”，概述了質(zhì)量保證的一般理念，主要組成和GMP 子系統(tǒng)，它們是高級(jí)管理，生產(chǎn)和質(zhì)量控制管理的共同職責(zé)。這些包括衛(wèi)生，驗(yàn)證，自檢, 人員，廠房，設(shè)備，物料和文件。為執(zhí)行質(zhì)量保證的一般原理，“生產(chǎn)和質(zhì)量控制的良好規(guī)范”給生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員的行為 提供指南。這兩個(gè)部分隨后在該藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范后續(xù)指南里得到補(bǔ)充。所有的這些文本都可以在 世界衛(wèi)生組織的網(wǎng)頁(yè)上獲得。（http.v.who.mt'mediciiies/organizatioii/'qsnractivities/qiialityassiuance/gmp/gmpcover.htnil）在此期間GMP已經(jīng)發(fā)生了很人發(fā)展，

5、并且已經(jīng)出現(xiàn)了包扌舌更新在內(nèi)的國(guó)家的，國(guó)際的 重要文件。因此，有必要修訂主要法則和引進(jìn)驗(yàn)證的概念?？倓t注冊(cè)藥品應(yīng)該由國(guó)家藥政機(jī)構(gòu)常規(guī)檢查其活動(dòng)的在冊(cè)制造商（生產(chǎn)許可證的持有者）進(jìn) 行生產(chǎn)。本GMP指南，通過(guò)評(píng)價(jià)生產(chǎn)許可證的申請(qǐng)和作為生產(chǎn)設(shè)施的檢查的依據(jù)，構(gòu) 成“關(guān)于進(jìn)入國(guó)際商業(yè)的藥品質(zhì)量的WHO證書(shū)框架”的基本原理之一，應(yīng)該用作判斷 GMP狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)。它也可以用于政府藥品檢查官以及工業(yè)中生產(chǎn)，質(zhì)量控制和質(zhì)量保 證的培訓(xùn)教材。該指南可應(yīng)用于最后制劑形式的藥品生產(chǎn)操作，包括醫(yī)院用的大批量生產(chǎn)和臨床試驗(yàn)用 的制劑供應(yīng)。以下描述的良好規(guī)范是作為一般指南，他們可能適合于滿足各自的需要。盡管如此，同 等替

6、代的質(zhì)量保證措施應(yīng)該被驗(yàn)證。該指南沒(méi)有包扌舌生產(chǎn)人員的安全考慮和壞境保護(hù)： 這些通常受國(guó)家法律的的管理。生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)和人員安全相關(guān)的危險(xiǎn)分析新理念也以最新的 方式被推薦（附件7）。制造商應(yīng)該保證工人的安全和采取必要措施預(yù)防外部環(huán)境受污染。 當(dāng)有的話，藥物應(yīng)該使用WHO指定的國(guó)際非專利名，并和其他指定名稱一起提供。術(shù)語(yǔ)以下給出的定義應(yīng)用于本指南中使用的名詞。他們可能在其他的文本中由不同的含義?；钚运幬锍煞郑ˋPI）預(yù)定用于一種藥物制劑的生產(chǎn)并且當(dāng)使用后成為該藥物制劑的一種活性成分的任何物 質(zhì)或者物質(zhì)的混合物。這些物質(zhì)預(yù)期提供藥理活性或者其他直接效呆：診斷，治療，緩 解，處理或者預(yù)防疾病或者影響身體的

7、結(jié)構(gòu)和功能。氣塞具備介于兩個(gè)或者更多房間的兩個(gè)或者更多通道的一種隔離空間，例如：當(dāng)需要進(jìn)入那 些房間的時(shí)候，為了控制其流速，在不同潔凈級(jí)別之間設(shè)置的裝置。一個(gè)氣塞被設(shè)計(jì)成 或者被人使用或者為了商品或設(shè)備的使用。受權(quán)人國(guó)家管理機(jī)關(guān)認(rèn)定的擁有保證每批成品已經(jīng)經(jīng)過(guò)符合該國(guó)有效的法律和條例進(jìn)行生產(chǎn)， 檢測(cè)和放行批準(zhǔn)的責(zé)任的人。批在單一工藝或者系列工藝中生產(chǎn)的預(yù)期均一的起始物料，包裝材料或者產(chǎn)品的一個(gè)特定 的數(shù)量。某些時(shí)候可能有必要把一批分成后期再合并形成最終均一一批的許多小批。以 最終滅菌的例子來(lái)說(shuō)，批大小決定于高壓滅菌器的容量。連續(xù)生產(chǎn)中，批必須和一個(gè)特 定的生產(chǎn)區(qū)段相一致，以預(yù)期均一性為特征。批人

8、小可以或者由一定的數(shù)量或者確定的 時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的數(shù)量來(lái)確定。批號(hào)標(biāo)簽，批記錄和相應(yīng)的分析報(bào)告等上面，用來(lái)鑒定一批的一組獨(dú)特的數(shù)字和/或者字母組 合。批記錄一批散裝產(chǎn)品或者成品的生產(chǎn)相關(guān)的所有記錄。他們提供每批產(chǎn)品的歷史和成品質(zhì)量有 關(guān)的所有環(huán)境。散裝產(chǎn)品已經(jīng)完成所有工藝步驟，但是沒(méi)有包括最后包裝步驟的任何產(chǎn)品。校驗(yàn)在一定條件卞建立稱量（通常稱重），記錄和控制儀器或系統(tǒng)顯示的值或者物料稱量表 示的值與相應(yīng)已知參考標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的值的關(guān)系的一系列操作。稱量結(jié)果的可接受限度應(yīng)該 被確立。清潔區(qū)域具有顆粒和微生物污染的環(huán)境控制區(qū)域，建立和采用這樣一種方法便于減少該區(qū)域內(nèi)污 染物質(zhì)引入，產(chǎn)生和殘留。貨物委托

9、一個(gè)制造商制造的并且同時(shí)響應(yīng)于一份特定請(qǐng)求或者訂單而供應(yīng)的某種藥物的數(shù)量。一 份委托可能包含一個(gè)或者更多的包裝或者容器并且可能包扌舌多于一批的物料。污染起始物料或者中間體在生產(chǎn)，取樣，包裝或重新包裝，貯存或者運(yùn)輸過(guò)程中引入化學(xué)物質(zhì)， 微生物或者外來(lái)物質(zhì)等雜質(zhì)的過(guò)程。關(guān)鍵操作生產(chǎn)工藝中可能引起藥品質(zhì)量變化的操作。交叉污染生產(chǎn)過(guò)程中，起始物料，中間產(chǎn)品或成品與另外一種起始物料或產(chǎn)品發(fā)生的污染。成品已經(jīng)完成包括最后容器的包裝和貼標(biāo)簽在內(nèi)的所有生產(chǎn)步驟的一種最終制劑形式。中間控制在生產(chǎn)中，為了監(jiān)控或者必要的時(shí)候?yàn)榇_保產(chǎn)品符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整工藝所進(jìn)行的一系列檢 查。環(huán)境或設(shè)備控制也可以看作是中間控制的一部

10、分。中間產(chǎn)品已經(jīng)完成部分工藝，但在其成為一種散貨產(chǎn)品前必須經(jīng)過(guò)進(jìn)一步生產(chǎn)步驟的產(chǎn)品。大容量注射劑一個(gè)該制劑容器中含有100ml或更多容屋的，并預(yù)期注射使用的無(wú)菌溶液。制造(manufacture)涉及物料和產(chǎn)品采購(gòu)，生產(chǎn)，質(zhì)量控制，放行，藥品貯存和銷售和相關(guān)控制的所有操作。制造商(manufhctuier)執(zhí)行類似操作，如藥品生產(chǎn)，包裝，重新包裝，貼標(biāo)簽和重新貼標(biāo)簽的一家公司。市場(chǎng)受權(quán)書(shū)(產(chǎn)品生產(chǎn)許可證，注冊(cè)證)藥品管理機(jī)構(gòu)發(fā)放的一份法定文件，用于確定產(chǎn)品詳細(xì)的組成和配方以及其成分和最后產(chǎn)品 本身的藥典或其他認(rèn)可的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，并且包括包裝，標(biāo)簽和貨架壽命詳細(xì)信息。工藝規(guī)程列出起始物料及配比和包裝

11、物料，描述生產(chǎn)一定量成品需要的程序和預(yù)防措施，以及包括中 間控制在內(nèi)的工藝說(shuō)明的一份文件或者一系列文件。主工藝記錄作為批記錄依據(jù)的一份文件或者一系列文件(空白批記錄)。包裝散貨為了成為成品必須經(jīng)過(guò)的包括裝貨和貼標(biāo)簽的所有操作。無(wú)菌環(huán)境卞的無(wú)菌產(chǎn)品或即將 最終滅菌產(chǎn)品的灌裝，一般都不看作是包裝操作的一部分。包裝材料用于藥品包裝包括已經(jīng)印刷的材料，但排除用于運(yùn)輸或者裝運(yùn)的外包裝的任何材料。包裝材 料根據(jù)是否與產(chǎn)品直接接觸被分為首要包裝和次要包裝。藥品預(yù)期作為人用或獸用任何物料或產(chǎn)品，表現(xiàn)為最終制劑形式或者作為該制劑形式使用的起始 物料，并接受出口國(guó)家或進(jìn)口國(guó)家藥品法律控制。生產(chǎn)從物料接收，經(jīng)過(guò)工藝

12、加工，包裝和重新包裝，貼標(biāo)簽和重新貼標(biāo)簽，到成品完成的藥品制 備過(guò)程中涉及到所有操作。確認(rèn)證明任何廠房，系統(tǒng)，和設(shè)備項(xiàng)目正確運(yùn)行并且確實(shí)得到期塑結(jié)果的行為?！膀?yàn)證”該詞的 意義有時(shí)候擴(kuò)展表現(xiàn)為確認(rèn)的概念。質(zhì)量保證見(jiàn)第一部分（）質(zhì)量控制見(jiàn)第一部分待驗(yàn)當(dāng)?shù)却判?，拒收或返工決定的時(shí)候，起始或包裝物料，中間體，散貨或成品被物理隔離或 者其他有效措施的一種狀態(tài)。平衡理論數(shù)量和實(shí)際數(shù)屋之間的一種比較?；厥赵谥圃熘写_定步驟中將符合質(zhì)量要求的前批物料或其部分（或者重新蒸館溶劑和類似產(chǎn)品） 引入另外一批中的過(guò)程。它包括為了獲得一種純物質(zhì)對(duì)廢物的雜質(zhì)去除或者為分離后使用對(duì) 有用物料的回收。返工將由于其不符合既定

13、的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)一個(gè)簡(jiǎn)單批的一種中間藥品，或者散貨返回到前面一個(gè) 已經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝步驟。假如返工程序被預(yù)見(jiàn)作為生物藥品的經(jīng)常性地必需進(jìn)行的話，應(yīng) 該被驗(yàn)證并作為市場(chǎng)授權(quán)書(shū)的部分被批準(zhǔn)。重新加工將由于其不符合既定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)一個(gè)簡(jiǎn)單批的一種中間藥品，或者散貨放入另外一個(gè)替 代的生產(chǎn)工藝。重新加工是一種不期望發(fā)生的現(xiàn)彖并且不作為市場(chǎng)授權(quán)書(shū)的一部分被批準(zhǔn)。獨(dú)立區(qū)域提供包含人員和設(shè)備流動(dòng)，擁有已確立的良好規(guī)程，控制和監(jiān)控這些操作的所有方面的完全 并且全部獨(dú)立的廠房。這些包括物理屏障，以及獨(dú)立的空氣處理系統(tǒng)，但不必要意味兩個(gè)不 同的獨(dú)立建筑。規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)制造中使用或獲得的產(chǎn)品或物料必須符合的一系列詳細(xì)要求

14、。他們是作為質(zhì)量評(píng)價(jià)的依據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）提供執(zhí)行操作說(shuō)明，但不僅限于一種給定產(chǎn)品或物料的一種經(jīng)授權(quán)的書(shū)面程序（例如，設(shè)備 操作，維護(hù)和清潔;驗(yàn)證；廠房清潔和壞境控制；取樣和檢查）。特定的SOPs可以被用于特 定產(chǎn)品主文件和批生產(chǎn)文件的補(bǔ)充。起始物料用于藥品生產(chǎn)的具有一定質(zhì)量的任何物質(zhì)，但不包扌舌包裝物料。驗(yàn)證根據(jù)GMP原則，證明任何程序，工藝，設(shè)備，物料，活動(dòng)或者系統(tǒng)確實(shí)能得到期望的結(jié)果 的行為（同見(jiàn)確認(rèn)）。藥品工業(yè)的質(zhì)屋管理：哲學(xué)思想和基本原理藥品工業(yè)中普遍認(rèn)為質(zhì)量管理通常定義為決定和應(yīng)用“質(zhì)量政策”的管理功能，也就是作為 高層管理正式表示和授權(quán)的一個(gè)質(zhì)量組織的全部目的和方向。質(zhì)量

15、管理的基本原理是：一一包括組織結(jié)構(gòu)，規(guī)程，程序和資源的一個(gè)適當(dāng)?shù)幕窘Y(jié)構(gòu)或“質(zhì)量系統(tǒng)”；一一為確保一個(gè)產(chǎn)品（或服務(wù)）將滿足給定的質(zhì)量要求以足夠的信任而進(jìn)行的必要系統(tǒng)行為。 這些行為的總稱被稱為“質(zhì)量保證”。在一個(gè)組織內(nèi)，質(zhì)量保證是作為一種管理工具。在契約情況卞，質(zhì)量保證也用作形成供應(yīng)商 的可信度。質(zhì)量保證，GMP和質(zhì)量控制的理念是質(zhì)量管理的相互聯(lián)系的各個(gè)方面。為了著重它們的關(guān) 系及其對(duì)藥品生產(chǎn)和控制的重要性它們?cè)诖吮幻枋觥?.質(zhì)量保證原理“質(zhì)量保證”是一個(gè)廣泛的概念，含蓋了所有獨(dú)立或共同影響一個(gè)產(chǎn)品的質(zhì)量的事 件。它是為了確保藥品具有符合其用途的質(zhì)量所進(jìn)行的安排的總稱。因此質(zhì)量保證 使GMP和

16、其他因素具體化，包括本指南以外的因素，例如：產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)。與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)該確保：a. 藥品應(yīng)在一種考慮到GMP和其他相關(guān)的法典例如GLP和GCP的方法上進(jìn)行設(shè)計(jì) 和開(kāi)發(fā)；b. 生產(chǎn)和控制操作以書(shū)面形式清楚列出并且采用GMP要求：c. 崗位描述中管理職貴要清楚列出；d. 正確起始物料和包裝物料的制造，供應(yīng)和使用要作出安排；e. 執(zhí)行所有關(guān)于起始物料，中間體，散貨的必要控制和其他中間控制，校驗(yàn)和驗(yàn)證;f. 成品根據(jù)確定的規(guī)程，被正確地加工和復(fù)核；g. 在被授權(quán)人給出每生產(chǎn)批依據(jù)市場(chǎng)授權(quán)書(shū)和其他藥品生產(chǎn)，控制和放行有關(guān)的條 例的要求進(jìn)行生產(chǎn)和控制的證書(shū)之前，藥品不能夠被銷售或者供

17、應(yīng)；h. 盡可能多的存有滿意的措施確保藥品被生產(chǎn)商儲(chǔ)存，分發(fā)和隨后的處理，以便在 其貨價(jià)周期內(nèi)質(zhì)量得到維持；I. 具有一份定期地評(píng)價(jià)質(zhì)量保證系統(tǒng)的效力和適用性的自檢或質(zhì)量審計(jì)規(guī)程；J.偏差被報(bào)告，被調(diào)查并被記錄；k.具有一個(gè)批準(zhǔn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更的系統(tǒng)；l. 為了核實(shí)工藝的持續(xù)性和保證其不斷的改進(jìn)應(yīng)該對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行定期評(píng)價(jià)。為了保證它們符合預(yù)期用途，符合市場(chǎng)授權(quán)書(shū)的要求和不置病人于不恰當(dāng)?shù)陌踩|(zhì)量, 效用的危險(xiǎn)之中，制造商必須承擔(dān)藥品質(zhì)量的貴任。該質(zhì)屋目標(biāo)的完成是高級(jí)管理人員的責(zé) 任,并且要求公司內(nèi)許多不同部門(mén)和不同級(jí)別的員工，公司的供應(yīng)商和分銷商的參與和承諾。 為可靠地完成質(zhì)量目標(biāo)，必

18、須有一個(gè)綜合設(shè)計(jì)和正確執(zhí)行的具有GMP和質(zhì)量控制的質(zhì)量保 證系統(tǒng)。該系統(tǒng)應(yīng)該被完全文件化并且其效用被監(jiān)控。質(zhì)屋保證系統(tǒng)的所有部門(mén)應(yīng)該由可勝 任的員工擔(dān)任，并且應(yīng)該有恰當(dāng)?shù)暮统渥愕膹S房，設(shè)備和設(shè)施。2.藥品的良好質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）良好質(zhì)量管理規(guī)范是的質(zhì)量保證的一部分，以確保產(chǎn)品按照適合其用途和市場(chǎng)授權(quán)書(shū)要 求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被持續(xù)生產(chǎn)和控制。GMP目標(biāo)主要是減少制藥生產(chǎn)中固有的風(fēng)險(xiǎn)。這些風(fēng)險(xiǎn) 本質(zhì)上有兩類：交叉污染（尤其是非預(yù)期污染）和例如由容器上貼錯(cuò)標(biāo)簽引起的混淆。GMP 要求：a. 所有生產(chǎn)工藝被清楚說(shuō)明，依據(jù)經(jīng)驗(yàn)系統(tǒng)性的復(fù)核并且說(shuō)明能夠持續(xù)生產(chǎn)符合規(guī)格 標(biāo)準(zhǔn)要求質(zhì)量的藥品；b. 執(zhí)行確認(rèn)和驗(yàn)

19、證；c. 提供所有必要的資源，包括：I. 適當(dāng)?shù)睾细竦暮陀?xùn)練過(guò)的員工；II. 足夠的廠房和空間；hi.合適的設(shè)備和維修；IV. 適當(dāng)?shù)奈锪希萜骱蜆?biāo)簽：V. 經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)程和說(shuō)明；VI. 恰當(dāng)?shù)膬?chǔ)存和運(yùn)輸；VII. 足夠的中間控制人員，實(shí)驗(yàn)室和儀器；d. 說(shuō)明和規(guī)程要書(shū)寫(xiě)清楚，語(yǔ)言明確，并明確地適用于所提供的設(shè)備：e. 操作者經(jīng)過(guò)培訓(xùn)能正確執(zhí)行規(guī)程；f. 制造過(guò)程要記錄（手工或者記錄儀）以表示所有的步驟依據(jù)特定的規(guī)程和說(shuō)明進(jìn)行 操作并且產(chǎn)品的數(shù)量和質(zhì)量是滿足預(yù)期的要求：任何重要的偏差全部被記錄和調(diào) 查；g. 含蓋生產(chǎn)和分銷的并能夠追蹤一批的完整歷史的記錄，要以易于了解和易于得到的 形式保留；h.

20、 產(chǎn)品恰當(dāng)?shù)膬?chǔ)存和分銷減少對(duì)其質(zhì)量造成的任何風(fēng)險(xiǎn)；i. 有一個(gè)從銷售或代理招回任何一批產(chǎn)品的系統(tǒng)；j. 檢查市場(chǎng)產(chǎn)品投訴，調(diào)查產(chǎn)品缺陷引起要，并且采取恰當(dāng)措施以預(yù)防有缺陷產(chǎn)品再 次發(fā)生。3. 清潔和衛(wèi)生在藥品制造的每一個(gè)方面都應(yīng)該實(shí)行清潔和衛(wèi)生的高水平要求。清潔和衛(wèi)生范I制包括員 工，廠房，設(shè)備和儀器，生產(chǎn)物料和容器，清潔和消毒用產(chǎn)品以及可能成為產(chǎn)品污染源的任 何東西。經(jīng)過(guò)清潔和衛(wèi)生的完整的綜合程序，潛在的污染源應(yīng)該被消除。（個(gè)人衛(wèi)生見(jiàn)11 部分，清潔見(jiàn)12部分，“廠房”。）4. 確認(rèn)和驗(yàn)證依據(jù)GMP,每個(gè)制藥公司應(yīng)該鑒定什么樣的確認(rèn)和驗(yàn)證工作是要求的，以證明其獨(dú)特 操作的關(guān)鍵問(wèn)題得到控制。公

21、司的一份確認(rèn)和驗(yàn)證程序的關(guān)鍵原理應(yīng)該在驗(yàn)證主方案中清楚定義并形成文件。確認(rèn)和驗(yàn)證應(yīng)該建立并提供文件證明：a. 廠房，輔助設(shè)施，設(shè)備和工藝已經(jīng)依據(jù)GMP的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)（設(shè)計(jì)確認(rèn)，DQ）：b. 廠房，輔助設(shè)施，設(shè)備已經(jīng)依據(jù)其設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)完成建造和安裝（安裝確認(rèn)，IQ）；c. 廠房，輔助設(shè)施，設(shè)備的運(yùn)行符合其設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)（運(yùn)行確認(rèn)，OQ）；d. 一個(gè)特定的工藝將持續(xù)地生產(chǎn)符合其預(yù)定規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特征地產(chǎn)品（工藝驗(yàn)證或 PV,也稱為性能確認(rèn)或PQ）o包括可能直接或間接影響產(chǎn)品質(zhì)量的廠房，設(shè)施，設(shè)備或工藝的重大變更在內(nèi)的 任何操作應(yīng)該被確認(rèn)和驗(yàn)證。確認(rèn)和驗(yàn)證應(yīng)該被看作是一次性演練。一份后續(xù)程序應(yīng)該接著它們的第一

22、次執(zhí)行并且 應(yīng)該是基于一份年度審核。保持后續(xù)驗(yàn)證情況的承諾應(yīng)該在相關(guān)的公司文件中陳述，例如質(zhì)量手冊(cè)或者驗(yàn)證 主方案。執(zhí)行驗(yàn)證的職貴應(yīng)該被清楚地定義。驗(yàn)證研究是GMP的一個(gè)重要部分并且應(yīng)該根據(jù)預(yù)定義和批準(zhǔn)的方案進(jìn)行操作。一份總結(jié)被記錄結(jié)果和結(jié)論的書(shū)面報(bào)告應(yīng)該被準(zhǔn)備并存放。根據(jù)已執(zhí)行驗(yàn)證的結(jié)果的工藝和規(guī)程應(yīng)該被建立。分析測(cè)試方法，自動(dòng)化系統(tǒng)和清潔程序的驗(yàn)證被給予特殊的關(guān)注是非常重要的。5. 投訴原理關(guān)于潛在缺陷產(chǎn)品的投訴和其他信息應(yīng)該根據(jù)規(guī)程被細(xì)心審核，并且應(yīng)該采取糾正 措施。應(yīng)該指定一個(gè)人負(fù)責(zé)處理投訴和決定采取的措施，并有足夠的輔助員工幫助他/她。如果 該人和被授權(quán)人不是一個(gè)人，后者應(yīng)該獲知任何

23、的投訴，調(diào)查或者招回。應(yīng)該有書(shū)面程序描述采取的行動(dòng)，包括一旦發(fā)生關(guān)于可能的產(chǎn)品缺陷的投訴，考慮招回 的需要。應(yīng)該給予特別的關(guān)注以確定一份投訴是否由于偽造引起。所有關(guān)于產(chǎn)品缺陷的投訴都應(yīng)該被記錄所有的原始信息并且被完全調(diào)查。負(fù)責(zé)質(zhì)量控制 的人一般都應(yīng)該參與這些調(diào)查的審核過(guò)程。如果一個(gè)產(chǎn)品缺陷被發(fā)現(xiàn)或懷疑在一批中，應(yīng)該給予考慮是否其他批次應(yīng)該被復(fù)核以決 定它們是否也被影響。尤其，其他批次可能包含來(lái)自應(yīng)該受調(diào)查的缺陷批次的返工產(chǎn)品。如有必要，調(diào)查和評(píng)估投訴后，應(yīng)該采取可能包括產(chǎn)品招回在內(nèi)的適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)行動(dòng)。 作為投訴的結(jié)果，所有做出的決定和采取的措施應(yīng)該被記錄并且被相應(yīng)批記錄引用。 投訴記錄應(yīng)該被經(jīng)常

24、審核，作為特定或者復(fù)發(fā)性問(wèn)題的任何指示，它們要求注意力并可 能證明市場(chǎng)產(chǎn)品的招回是正確的。應(yīng)該告知管理機(jī)構(gòu)，假如生產(chǎn)商考慮下列行為：可能不合格生產(chǎn)，產(chǎn)品變質(zhì)，偽造或者 任何其他嚴(yán)重的產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題。6. 產(chǎn)品招回原理應(yīng)該有一個(gè)從市場(chǎng)迅速有效地招回已知或懷疑有缺陷產(chǎn)品地系統(tǒng)。被授權(quán)人應(yīng)該負(fù)責(zé)招回的執(zhí)行和協(xié)調(diào)。他/她應(yīng)該有足夠的人員依據(jù)合適的緊急程度處理 招回的各方面工作。應(yīng)該建立關(guān)于任何招回行動(dòng)組織的書(shū)面規(guī)程，并被定期審核和更新。當(dāng)決定招回的時(shí)候，書(shū)面規(guī)程中應(yīng)該包含有將招回產(chǎn)品存放在隔離區(qū)域的說(shuō)明。由于是或懷疑是缺陷而將招回產(chǎn)品，給定產(chǎn)品被分銷的所有國(guó)家的藥品管理機(jī)構(gòu)都應(yīng)該 被快速告知該目的。銷售

25、記錄應(yīng)該給被授權(quán)人準(zhǔn)備妥當(dāng)，記錄應(yīng)該包括足夠的分銷商和直接供應(yīng)客戶的信息 （包括對(duì)于出I】產(chǎn)品，那些已經(jīng)接受用于臨床檢測(cè)的樣品和醫(yī)用樣品），以備進(jìn)行有效招回。招回過(guò)程的進(jìn)度應(yīng)該被監(jiān)控和記錄。記錄應(yīng)該包括該產(chǎn)品的處理。應(yīng)該起草包含發(fā)出和 回收產(chǎn)品數(shù)量平衡的最終報(bào)告。應(yīng)該時(shí)不時(shí)地測(cè)試和評(píng)估招回安排的有效性。7. 協(xié)議生產(chǎn)和分析原理為了避免可能導(dǎo)致不滿意質(zhì)量的產(chǎn)品，工作或者分析的誤解，協(xié)議生產(chǎn)和分析必須 被恰當(dāng)?shù)囟x，同意和控制。通則包括任何被提議的技術(shù)或其他安排上的變更，所有關(guān)于協(xié)議生產(chǎn)和分析的安排應(yīng)該與被 關(guān)注產(chǎn)品的市場(chǎng)授權(quán)書(shū)一致。該協(xié)議應(yīng)該允許協(xié)議提供方審計(jì)協(xié)議接受方的設(shè)施。協(xié)議分析的情況下，

26、放行的最終批準(zhǔn)必須由被授權(quán)人給予。協(xié)議提供方協(xié)議提供方負(fù)責(zé)評(píng)估協(xié)議接受方順利執(zhí)行所要求工作和檢測(cè)能力，批準(zhǔn)協(xié)議中的活動(dòng)和 以該協(xié)議的方式確保在此描述的GMP原則被遵循。協(xié)議提供方應(yīng)該提供給協(xié)議接受方所有需要的信息，以便按照市場(chǎng)授權(quán)書(shū)和任何其他法 律的要求正確地執(zhí)行協(xié)議中的操作。協(xié)議提供方應(yīng)該確保協(xié)議接受方完全知道有關(guān)該產(chǎn)品， 工作或檢測(cè)的任何問(wèn)題，這些問(wèn)題可能損壞廠房，設(shè)備，人員，其他物料或其他產(chǎn)品。協(xié)議提供方應(yīng)該確保協(xié)議接受方發(fā)放的所有加工產(chǎn)品和物料符合其規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)或者這些 產(chǎn)品是由被授權(quán)人放行的。協(xié)議接受方協(xié)議接受方必須有充足的廠房，設(shè)備，知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)和勝任的人員圓滿地執(zhí)行協(xié)議提供方 定購(gòu)的工

27、作。協(xié)議生產(chǎn)可能只能由具有一份生產(chǎn)許可證的生產(chǎn)商承擔(dān)在沒(méi)有協(xié)議提供方預(yù)先評(píng)估和安排批準(zhǔn)下，協(xié)議接受方不應(yīng)該把協(xié)議委托的任何工作再 轉(zhuǎn)交給第三方。協(xié)議接受方和任何第三方之間的安排應(yīng)該確保生產(chǎn)和分析信息和原始的協(xié)議 提供方和協(xié)議接受方之間的一樣。協(xié)議接受方應(yīng)該為協(xié)議提供方制止任何可能破壞生產(chǎn)的和/或分析的產(chǎn)品質(zhì)量的活動(dòng)。 協(xié)議協(xié)議提供方和協(xié)議接受方之間必須有清楚確立各方職貴的書(shū)面協(xié)議。在放行每批銷售產(chǎn)品和簽發(fā)分析報(bào)告單的時(shí)候，協(xié)議必須清楚陳述被授權(quán)人執(zhí)行其完 全的貴任和確保每批已經(jīng)按照市場(chǎng)授權(quán)書(shū)的要求被生產(chǎn)并被復(fù)核。協(xié)議中技術(shù)方面應(yīng)該由在制藥技術(shù)，分析和GMP有相適應(yīng)知識(shí)的可勝任人員起草。 生產(chǎn)和

28、分析的所有安排必須符合市場(chǎng)授權(quán)書(shū)并經(jīng)雙方同意。協(xié)議應(yīng)該清楚地描述由誰(shuí)負(fù)責(zé)采購(gòu)，檢測(cè)和放行物料，負(fù)責(zé)執(zhí)行生產(chǎn)和包括中間控制 的質(zhì)量控制，和由誰(shuí)負(fù)責(zé)取樣和分析。協(xié)議分析的情況卞，協(xié)議應(yīng)該陳述是否由協(xié)議接受方 在工廠現(xiàn)場(chǎng)取樣。生產(chǎn)，分析，銷售的記錄和參考樣品應(yīng)該被協(xié)議提供方保存或者可獲得。在投訴或一 次可疑缺陷的事件中，任何與評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的記錄必須易獲得并且在協(xié)議提供方的缺陷 /招回規(guī)程中詳細(xì)列出。如果被拒收，協(xié)議應(yīng)該描述起始物料，中間體和散貨和成品的處理。如果協(xié)議分析表 明受檢產(chǎn)品必須被拒，也應(yīng)該描述要遵循的規(guī)程。8. 自檢和質(zhì)量審計(jì)原理自檢的目的是為評(píng)估生產(chǎn)商在生產(chǎn)和質(zhì)量控制所有方面與GMP

29、的相符性。自檢程 序應(yīng)該被設(shè)計(jì)用來(lái)發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行GMP中的任何缺陷并且建議必要的改正措施。自檢 應(yīng)該是口常性執(zhí)行，并且額外地，可能在特殊情況卞執(zhí)行，例如，產(chǎn)品招回情況下 或者重復(fù)性地被拒或者當(dāng)被通知要接受健康管理機(jī)構(gòu)的檢查。負(fù)責(zé)自檢的小組應(yīng)該 由能夠有目的性地評(píng)估GMP執(zhí)行力的人員組成。所有改正措施的建議都應(yīng)該被執(zhí) 行。自檢規(guī)程應(yīng)該文件化，并且應(yīng)該由一份有效的跟進(jìn)程序。自檢項(xiàng)目應(yīng)該建立自檢書(shū)面說(shuō)明以提供一個(gè)的最低的和統(tǒng)一要求標(biāo)準(zhǔn)。這些可能包括至少含蓋卞 述項(xiàng)目的按GMP要求的問(wèn)卷：a. 人員；b. 包括人員設(shè)施的廠房；c. 廠房和設(shè)備的維護(hù)；d. 起始物料和成品的存放；e. 設(shè)備；f. 生產(chǎn)和中間

30、控制；g. 質(zhì)量控制；h. 文件；I. 清潔和衛(wèi)生；J.驗(yàn)證和重新驗(yàn)證程序；k. 儀器校正或者稱量系統(tǒng)；l. 招回程序；m. 投訴管理：n. 標(biāo)簽控制：0.先前的自檢結(jié)果和采用的任何改正步驟：自檢小組管理機(jī)構(gòu)應(yīng)該委任由各自領(lǐng)域并且熟悉GMP的專家組成的自檢小組。被委任的小組成 員可能來(lái)自公司內(nèi)部或者外部。自檢頻率自檢舉行的頻率可能決定于公司的要求，但比較適宜的是，至少一年一次。在規(guī)程中應(yīng) 該陳述該頻率。自檢報(bào)告自檢完成時(shí)，應(yīng)該做一份報(bào)告。報(bào)告應(yīng)該包括：a. 自檢結(jié)果；b. 評(píng)價(jià)和總結(jié)；c. 建議的改正措施。跟進(jìn)措施應(yīng)該有一個(gè)有效的跟進(jìn)程序。需要的話，公司管理機(jī)構(gòu)應(yīng)該評(píng)估自檢報(bào)告和改正措施。 質(zhì)

31、量審計(jì)以質(zhì)量審計(jì)對(duì)自檢進(jìn)行補(bǔ)充可能有幫助。質(zhì)量審計(jì)由對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的所有或部分進(jìn)行的一 次檢查和評(píng)估組成，以實(shí)現(xiàn)具體的改進(jìn)目的。一次質(zhì)量審計(jì)通常都由管理層為此目的指定的 外部或獨(dú)立的專家或團(tuán)隊(duì)來(lái)操作。類似的審計(jì)也可能擴(kuò)展到供應(yīng)商和協(xié)議商（見(jiàn)7部分，“協(xié) 議生產(chǎn)和分析”）。供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)負(fù)責(zé)質(zhì)量控制的人應(yīng)該有職責(zé)會(huì)同其他相關(guān)部門(mén)，以批準(zhǔn)能夠可靠地提供符合已建立的 規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的起始物料和包裝物料的供應(yīng)商。供應(yīng)商在批準(zhǔn)和包含在合格供應(yīng)商清單之前，應(yīng)該被評(píng)估。評(píng)估應(yīng)該考慮到供應(yīng)商的歷 史和所供應(yīng)物料的性質(zhì)。如果需要審計(jì)，應(yīng)該決定該供應(yīng)商符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的能力。9.人員原理一個(gè)符合要求的質(zhì)量保證系統(tǒng)的建立和維護(hù)和藥品與活性成分的正確生產(chǎn)和控制都 依懶于人。出于這個(gè)原因，必須有足夠的合格人員以執(zhí)行制造商負(fù)責(zé)的所有任務(wù)。個(gè)人 的職貴應(yīng)該被相關(guān)人員清楚地定義和理解，并且以書(shū)面描述方式記錄。通則制造商應(yīng)該有足夠的有資格和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員。任何一個(gè)個(gè)人的職責(zé)不應(yīng)該太廣泛以至 于出現(xiàn)任何有損于質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。所有負(fù)貴的員工