基于有機(jī)功能化介孔納米二氧化硅的控制釋放體系

1、學(xué) 號(hào) 1049721501081基于有機(jī)功能化介孔納米二氧化硅的控制釋放體系課 程高等有機(jī)化學(xué)學(xué) 院化生學(xué)院專 業(yè)化學(xué)班 級(jí)化生1501班姓 名張蓓任課教師陳連喜2016年1月8日基于有機(jī)功能化介孔納米二氧化硅的控制釋放體系摘要：介孔納米二氧化硅（Mesoporous silica nanoparticles，簡(jiǎn)稱MSNs）具有生物相容性好、比表面積和孔容大、介孔孔徑尺寸可調(diào)以及表面易于有機(jī)基團(tuán)改性等優(yōu)點(diǎn)，因此在催化，吸附，藥物傳輸?shù)阮I(lǐng)域具有很大潛力。本文討論了基于有機(jī)功能化的介孔納米二氧化硅控制釋放體系的特點(diǎn)，著重介紹了以pH，氧化還原環(huán)境，溫度，光，生物分子等不同響應(yīng)體系的構(gòu)筑及發(fā)展，并

2、對(duì)該領(lǐng)域未來(lái)的研究方向作了展望。關(guān)鍵詞 有機(jī)功能化 控制釋放 介孔納米二氧化硅 Abstract Mesoporous silica nanoparticles have many advantages, such as good biocompatibility, high surface area and large pore volume, tunable pore size and being easy to modify, which has great potential in the field of catalysis, absorbtion, anticancer drug

3、controlled-releasing system. This article discussed the feature of the controlled-release system based on organic functional NSNs and emphatically introduced the build and development of different stimulus-responsive systems, such as pH, redox, temperature, light and biomolecule.The prospects of the

4、 research are also addressed.Key words organic functional； controllable release；Mesoporous silica nanoparticles；1 引言近年來(lái)，納米技術(shù)的發(fā)展對(duì)腫瘤的檢測(cè)和治療產(chǎn)生了重要的影響，由于腫瘤組織的增強(qiáng)滲透保留效應(yīng)，納米粒子材料十分適用于藥物輸送，因此研究人員制備出不同性質(zhì)，結(jié)構(gòu)的納米粒子以應(yīng)用于抗癌藥物的傳輸。介孔二氧化硅納米粒子生物相容性好，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，比表面積和孔容大，可以負(fù)載大量藥物，同時(shí)它表面大量的硅羥基也有利于進(jìn)行有機(jī)官能團(tuán)改性。介孔二氧化硅納米粒子的合成過(guò)程主要是利用模板劑或?qū)?/p>

5、向劑誘導(dǎo)合成，主要方法有：模板法、水熱合成法、溶膠-凝膠法、溶劑熱法、超聲化學(xué)法等。雖然介孔二氧化硅納米粒子的孔道已經(jīng)證實(shí)可以負(fù)載藥物分子1，但是如果不對(duì)孔道進(jìn)行封堵就只能起到緩釋的效果，而理想的藥物傳輸系統(tǒng)不但要具有良好的生物相容性，更在于藥物血液循環(huán)時(shí)零釋放，達(dá)到病灶部位后快速且完全釋放，因此研究人員將一些響應(yīng)性分子修飾到介孔二氧化硅表面，制成功能化的介孔二氧化硅，不僅可以封閉孔道起到開(kāi)關(guān)作用，阻止藥物分子的“提前釋放”，還具有響應(yīng)環(huán)境刺激釋放藥物分子的功能2。目前，研究人員采取對(duì)介孔二氧化硅納米粒子進(jìn)行有機(jī)改性的方法并已經(jīng)研制出響應(yīng)pH，溫度，氧化還原性，生物分子，光，磁，等信號(hào)的一系列

6、控制釋放體系，本文將詳細(xì)介紹這幾種響應(yīng)方式的最新進(jìn)展。2 有機(jī)改性功能化介孔二氧化硅有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化介孔二氧化硅根據(jù)有機(jī)基團(tuán)在材料中的位置可分為兩類:表面結(jié)合型和橋鍵型。為了在硅球表面接上有機(jī)基團(tuán)研究人員通常采用后嫁接法，后嫁接法是通過(guò)介孔二氧化硅表面的硅羥基與含官能團(tuán)的有機(jī)硅烷(R-SiX3) 發(fā)生硅烷化反應(yīng)進(jìn)行的。后嫁接法的優(yōu)點(diǎn)是功能化后材料的原始結(jié)構(gòu)基本不受破壞，并且可根據(jù)需要選擇有機(jī)基團(tuán)。但缺點(diǎn)是難以控制有機(jī)官能團(tuán)在孔道中的分布，較易造成孔的堵塞，研究人員通過(guò)先功能化后除模板劑的方法有效地解決了這個(gè)問(wèn)題。3.有機(jī)改性功能化介孔二氧化硅的刺激響應(yīng)控制釋放總的來(lái)說(shuō)，刺激可以分為兩種，一種是內(nèi)

7、部刺激，例如較低的pH，溫度，還原性環(huán)境，生物分子的刺激，這些刺激控制的藥物釋放被稱為“自主釋放”，另一種則是外場(chǎng)的刺激，例如光，磁場(chǎng)的刺激，最近研究人員3還設(shè)計(jì)出一種通過(guò)超聲波刺激給藥的體系，這些刺激給精確給藥提供了廣闊的平臺(tái)。根據(jù)這些刺激設(shè)計(jì)出的納米粒子先后經(jīng)歷了從水相到癌癥細(xì)胞到動(dòng)物活體的實(shí)驗(yàn)，相應(yīng)的后續(xù)實(shí)驗(yàn)會(huì)逐步進(jìn)行。3.1 pH控制釋放在上述的刺激體系中pH控制釋放引起了大量的興趣，由于缺氧腫瘤組織呈現(xiàn)出較低的pH ，同時(shí)納米粒子是通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞的，從而避免了通過(guò)低pH的溶酶體環(huán)境而造成的提前釋放，這個(gè)特點(diǎn)十分有利于靶向給藥4。環(huán)糊精（cyclodextrin）具有特殊的結(jié)構(gòu)和

8、物理化學(xué)性質(zhì)，它能與多種分子形成內(nèi)含物復(fù)合體，并且這種復(fù)合體還可在外界刺激下發(fā)生可逆的分離和結(jié)合?；谶@種特性，Kim等5設(shè)計(jì)了一種pH響應(yīng)的控制釋放系統(tǒng)，將-環(huán)糊精（-cyclodextrin）與聚乙烯亞胺( polyethyleneimine，PEI) 組成的類輪烷接枝到介孔二氧化硅納米粒子表面，其中-環(huán)糊精作為pH響應(yīng)開(kāi)關(guān)。有機(jī)功能化的硅球具體制備過(guò)程如圖一：圖一 有機(jī)功能化的硅球具體制備過(guò)程在pH=11時(shí)，-環(huán)糊精大量的套在聚乙烯亞胺鏈上形成類輪烷復(fù)合物，-環(huán)糊精阻止了儲(chǔ)存在介孔二氧化硅粒子中分子的釋放，充當(dāng)了開(kāi)關(guān)的作用。當(dāng)pH降到8以下時(shí)，聚乙烯亞胺鏈開(kāi)始質(zhì)子化，分子鏈與-環(huán)糊精的疏

9、水內(nèi)部作用力減弱，環(huán)糊精與聚乙烯亞胺分離，開(kāi)關(guān)結(jié)構(gòu)不復(fù)存在，孔洞內(nèi)的藥物得以釋放?；谙嗨频脑恚琙ink等6利用-環(huán)糊精（-cyclodextrin）設(shè)計(jì)了pH響應(yīng)的控制釋放體系，并進(jìn)行了細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，成功調(diào)控了藥物釋放行為。圖二 PEI修飾的pH相應(yīng)MSNs控制釋放示意圖此外還可以在介孔二氧化硅納米粒子表面包覆一層聚合物，Xiao等7在介孔二氧化硅粒子外修飾上帶相反電荷的聚二甲基二烯丙基氯化銨（poly diallyldimethyl ammonium chloride，PDADMAC）與羧酸，利用它們之間的靜電作用控制釋放，在pH=6.5時(shí)，介孔二氧化硅納米粒子表面的羧酸基團(tuán)因解離而帶負(fù)電，

10、可與帶正電的聚二甲基二烯丙基氯化銨相互吸引而封閉介孔，達(dá)到儲(chǔ)存藥物和阻止提前釋放的目的。當(dāng)pH降低至2.0時(shí)，羧酸基團(tuán)被質(zhì)子化，聚二甲基二烯丙基氯化銨與介孔二氧化硅之間的靜電作用消失而從介孔二氧化硅表面分離開(kāi)來(lái)，露出孔道實(shí)現(xiàn)藥物的釋放，作用機(jī)理如圖三。此后，科學(xué)家們分別利用聚丙烯酸（polyacrylic acid，PAA）8,9、聚( 4-乙烯基吡啶) (poly (4- vinyl pyridine)10、殼聚糖（chitosan11、聚甲基丙烯酸甲酯及其衍生物的二嵌段聚合物12等制備了一系列聚合物相關(guān)的pH響應(yīng)的控釋系統(tǒng)。聚合物打開(kāi)的條件也控制在了pH值5-6，符合細(xì)胞內(nèi)弱酸性的條件。圖

11、三 羧酸修飾的介孔二氧化硅和聚合電解質(zhì)的pH響應(yīng)控釋系統(tǒng)3.2 氧化還原控制釋放人類很多疾病都與體內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)有關(guān)。血液中的谷胱甘肽濃度為2M，而在有些癌癥細(xì)胞中上升至10mM，從而具有較強(qiáng)的還原性，可以使二硫鍵斷裂4。這表明含有二硫鍵的功能化介孔二氧化硅納米粒子在血液中不會(huì)有釋放行為，在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后會(huì)立即釋放。研究人員開(kāi)發(fā)出了多種含二硫鍵的介孔二氧化硅納米材料，Lin等13使用硫化鎘（CdS）納米粒子來(lái)控制的藥物釋放，首先，制備二硫化胺功能化的介孔二氧化硅納米粒子，酸功能化的CdS納米粒子以酰胺反應(yīng)共價(jià)連接到介孔二氧化硅納米粒子上，對(duì)孔洞完成封堵。通過(guò)體外模擬實(shí)驗(yàn)證明，該體系在正常生理

12、條件下，能長(zhǎng)時(shí)間封堵藥物分子，使藥物分子不能從介孔二氧化硅納米粒子中泄露出來(lái)，有效地阻止了提前釋放，當(dāng)加入還原劑使二硫鍵斷裂后，納米粒子移除，孔洞內(nèi)的藥物釋放出來(lái)。此外還可以將輪烷，環(huán)糊精，聚合物通過(guò)二硫鍵連接在MSNs上通過(guò)二硫鍵的還原性斷裂來(lái)控制釋放。圖四 基于CdS納米顆粒封閉的介孔二氧化硅控制釋放示意圖3.3 溫度控制釋放Oupick等14將表面巰基化的MSNs與已合成好的聚(N-異丙基丙烯酰胺)-S-S吡啶( pyridyl disulfide-terminated poly(N-isopropylacrylamide)，PNIPAM-S-S-Py)反應(yīng)形成二硫鍵連接的MSN-聚(N

13、-異丙基丙烯酰胺)(MSN-PNIPAM)，得到不同的溫度響應(yīng)的控制釋放系統(tǒng)。聚異丙基丙烯酰胺是一種廣泛被研究的溫度響應(yīng)聚合物，在溫度小于其低臨界溶解溫度(lower critical solutiontemperature，LCST)時(shí)，這種聚合物呈現(xiàn)卷曲狀(可溶狀態(tài));在溫度TLCST時(shí)，聚合物呈現(xiàn)球狀(不可溶狀態(tài))。這種納米粒子-聚合物復(fù)合體在室溫下(TLCST)，因?yàn)榫郛惐０烦示砬鸂睿@示出介孔二氧化硅納米粒子能夠很好地吸收和釋放藥物分子; 在38 (TLCST)時(shí)，聚異丙基丙烯酰胺呈球狀，堵住了介孔二氧化硅納米粒子的納米洞口，顯示出藥物分子僅有極低水平的泄露，能夠阻止藥物提前

14、釋放15。圖五 PNIPAM-MSNs的合成示意圖由于丙烯酰胺類聚合物會(huì)在體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生一定的神經(jīng)毒性，導(dǎo)致這類生物材料在實(shí)際應(yīng)用受到了限制16，開(kāi)發(fā)出具有溫度敏感性且生物相容性良好的材料是相關(guān)生物應(yīng)用的基礎(chǔ)。近年來(lái)，研究人員關(guān)注比較多的另一種的環(huán)境響應(yīng)性材料是乙烯基己內(nèi)酰胺類（vinylcaprolactam，VCL）聚合物。聚乙烯基己內(nèi)酰胺的相轉(zhuǎn)變行為與聚異丙基丙烯酰胺十分類似，它的相轉(zhuǎn)變溫度可以在32-38oC范圍內(nèi)方便地進(jìn)行調(diào)節(jié)17。最重要的是聚乙烯基己內(nèi)酰胺材料的生物相容性十分突出。Chang等18利用乙烯基己內(nèi)酰胺和甲基丙烯酸的共聚物構(gòu)建了溫度，pH響應(yīng)的雙重控釋體系，探究了兩種單體的

15、比例在不同溫度，pH下的藥物釋放行為。3.4 生物分子控制釋放生物分子也是一種內(nèi)部刺激，與上述刺激相比更具有特異性，也可以提供更為精確的控釋行為。當(dāng)癌癥發(fā)生時(shí)某些酶指標(biāo)會(huì)不正常升高，因此對(duì)這些酶的檢測(cè)和響應(yīng)這些酶的控制釋放就具有十分重要的臨床意義。Liu等19報(bào)道了一種響應(yīng)酶的控制釋放系統(tǒng)。他們首先在硅球表面接枝功能化的多肽，再接上苯硼酸連接的人血清白蛋白作為封堵模塊，該功能化的多肽由多聚精氨酸和對(duì)金屬蛋白酶敏感的肽鏈組成，研究表明許多癌癥細(xì)胞內(nèi)金屬蛋白酶過(guò)表達(dá)，因此金屬蛋白酶可以“剪斷”肽鏈從而封堵基團(tuán)離去，孔內(nèi)的分子釋放出來(lái)，實(shí)現(xiàn)了酶響應(yīng)的控制釋放，具體過(guò)程見(jiàn)下圖。圖六 基于酶相應(yīng)MSNs

16、的合成與控制釋放示意圖此外還可以構(gòu)建具有運(yùn)送目標(biāo)藥物到靶細(xì)胞的控制釋放體系，Wang等20設(shè)計(jì)了一種新型的生物響應(yīng)介孔二氧化硅控制釋放系統(tǒng)。他們將ATP衍生物連接在介孔二氧化硅納米粒子上，而將ATP適體修飾在金顆粒表面上，用金顆粒對(duì)介孔二氧化硅球納米粒子進(jìn)行封堵。當(dāng)系統(tǒng)中加入ATP后，ATP分子通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)作用，與金顆粒表面的ATP適體作用，將金納米粒子取代下來(lái)，解除了對(duì)二氧化硅球納米孔的封堵，實(shí)現(xiàn)了可控的藥物釋放。因?yàn)橥ㄟ^(guò)不同的靶體可以獲得不同的適體，甚至包括幾種癌癥的生物標(biāo)志物的適體，這對(duì)于提高介孔二氧化硅控釋系統(tǒng)的藥物釋放靶向性，增強(qiáng)特異性靶向具有重要意義。圖七 基于ATP相應(yīng)MSNs的控制

17、釋放示意圖3.5 光控制釋放與上述內(nèi)部的刺激響應(yīng)相比，外場(chǎng)的刺激可操作性更強(qiáng)，光照就是一種重要的外場(chǎng)刺激信號(hào)。光照不僅能夠?qū)崿F(xiàn)遠(yuǎn)距離操控，還可通過(guò)調(diào)節(jié)光照強(qiáng)度和光源的發(fā)射波長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)藥物分子釋放量的控制和選擇性釋放。偶氮苯是一種光異構(gòu)化分子，Zink等21將偶氮苯衍生物接在孔道內(nèi)部，隨著光照的控制，孔道內(nèi)的偶氮苯衍生物會(huì)相應(yīng)的發(fā)生結(jié)構(gòu)的變化，從直鏈變得彎曲時(shí)藥物可以順利地進(jìn)出孔道，從彎曲變回直鏈時(shí)藥物就被封堵在孔道中，從而實(shí)現(xiàn)藥物的載入與釋放，具體過(guò)程見(jiàn)圖八。除了將偶氮苯衍生物接在孔道內(nèi)部，有人還將它作為一種封堵開(kāi)關(guān)設(shè)計(jì)了一種超分子體系，將環(huán)糊精套在偶氮苯衍生物上，紫外光照射后，偶氮苯發(fā)生從反式

18、到順式的異構(gòu)化，環(huán)糊精分離，從而藥物釋放。這種光控系統(tǒng)有較強(qiáng)的親水性，為今后細(xì)胞內(nèi)的控制釋放提供了進(jìn)一步研究的可能性。圖八 偶氮苯修飾的基于光響應(yīng)MSNs的控制釋放示意圖上述刺激響應(yīng)體系也有它的不足，紫外光照很難穿透組織，給實(shí)際應(yīng)用帶來(lái)了困難，而近紅外光不但可以穿透組織和細(xì)胞，還不對(duì)它們?cè)斐蓳p傷，因此研究人員紛紛把研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向近紅外光刺激響應(yīng)的體系。Guardado-Alvarez等22將對(duì)光不穩(wěn)定的香豆素接枝在MSN表面，作為封堵開(kāi)關(guān)組織藥物釋放，通過(guò)雙光子激發(fā)，香豆素從硅球表面離去帶走了環(huán)糊精從而起到藥物釋放的作用，具體過(guò)程見(jiàn)下圖。研究人員還將該體系運(yùn)用到細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)提前泄露的情

19、況。此外光照還可以用于提高局部溫度控制藥物釋放。圖九 香豆素修飾的基于光響應(yīng)MSNs的控制釋放示意圖3.6 磁控制釋放與光刺激響應(yīng)控釋體系相比，磁響應(yīng)對(duì)組織和細(xì)胞的穿透性更好，磁性粒子帶來(lái)了一些新的特性，首先由于磁性粒子的超順磁性，可以利用振蕩磁場(chǎng)加熱納米粒子，其次可以通過(guò)磁場(chǎng)控制聚集和分散行為，也可以將其轉(zhuǎn)移至特定位置。為了實(shí)現(xiàn)磁響應(yīng)，有兩種途徑，第一種是磁性Fe3O4包覆在介孔二氧化硅納米粒子里面，步驟是先制備粒徑在25nm的Fe3O4納米粒子，隨后包覆介孔二氧化硅納米粒子4。第二種是將Fe3O4磁性納米粒子作為封堵物，Chen 等23構(gòu)建了一種Fe3O4 -MSNs 控制釋放系統(tǒng)。二巰基

20、丁二酸功能化的Fe3O4納米顆粒與胺基功能化的MSNs共價(jià)連接，在無(wú)磁場(chǎng)刺激時(shí)，藥物不擴(kuò)散，但加上外界控制的磁場(chǎng)，一定量的納米顆粒就會(huì)被移除，可以通過(guò)調(diào)節(jié)磁場(chǎng)的強(qiáng)度和作用時(shí)間來(lái)控制藥物釋放的量。3.7 多功能控制釋放除了單一的刺激響應(yīng)控制系統(tǒng)，近年來(lái)研究人員紛紛將目光投向了多重刺激響應(yīng)控制系統(tǒng)，多重刺激響應(yīng)可以彌補(bǔ)單一刺激響應(yīng)的不足，提供更為精確可靠地藥物控制釋放。Guillem等24通過(guò)功能化的金納米粒子表面的硼酸與介孔二氧化硅表面的糖類衍生物形成硼酸鍵，將金納米粒子接枝在介孔二氧化硅表面。該控制釋放體系可以響應(yīng)pH和光的刺激。在pH= 3時(shí)，硼酸酯鍵斷裂，金納米粒子離去，藥物釋放,pH=

21、5時(shí)，硼酸酯鍵不斷裂，金納米粒子仍充當(dāng)封堵粒子，阻止藥物的擴(kuò)散出去。此外，金納米粒子能夠吸收激光而升高溫度，使連硼酸酯鍵斷裂，實(shí)現(xiàn)對(duì)光刺激的控制釋放。由于硼酸酯鍵形成有可逆性，可以通過(guò)pH和光照的改變而實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放量的控制。圖十 基于光，pH雙重響應(yīng)MSNs的控制釋放示意圖Feng等25構(gòu)建了一種多響應(yīng)的控制釋放系統(tǒng)，他們?cè)诮榭锥趸璞砻嫘揎椧环N共價(jià)偶聯(lián)有-CD的高聚物，通過(guò)重氮連接鏈末端的偶氮苯基團(tuán)與環(huán)糊精的親合作用，將介孔二氧化硅表面的高聚物交聯(lián)起來(lái)，形成聚合物網(wǎng)絡(luò)，起到封閉介孔二氧化硅納米納米粒子孔道的作用。由于環(huán)糊精與反式-偶氮苯和順式-偶氮苯親合性的差異，使得這種聚合物網(wǎng)絡(luò)能夠響

22、應(yīng)光照和氧化還原刺激。在紫外光的照射下，重氮連接鏈末端的偶氮苯發(fā)生由反式到順式的構(gòu)象變化，所以重氮鏈從聚合物網(wǎng)絡(luò)中游離出來(lái)，實(shí)現(xiàn)了光控制釋放，相比于-CD，-CD對(duì)重氮連接鏈有更高的親合性，加入-CD后聚合物網(wǎng)絡(luò)會(huì)瓦解，從而以競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)現(xiàn)控制釋放。此外由于-CD是通過(guò)二硫鍵連接到聚合物鏈上的，因此聚合物網(wǎng)絡(luò)可以通過(guò)加入還原劑來(lái)解開(kāi)，實(shí)現(xiàn)氧化還原控制釋放。圖十一 基于光，氧化還原雙重響應(yīng)MSNs的控制釋放示意圖4 生物相容性相關(guān)的研究在將介孔二氧化硅納米粒子應(yīng)用于臨床的道路上，生物相容性將是一個(gè)需要著重研究的方向。針對(duì)這一問(wèn)題，許多課題組展開(kāi)了研究，Lu等26在小鼠上開(kāi)展了系統(tǒng)的研究，研究人員每

23、兩周向小鼠注射熒光接枝的介孔二氧化硅納米粒子，劑量為50mg/kg，無(wú)論是長(zhǎng)期還是短期注射，在肝，肺等器官都沒(méi)有觀察到顯著的副作用。但是開(kāi)展系統(tǒng)的研究十分必要，因?yàn)椴煌δ芑腗SNs會(huì)有不同的生理表現(xiàn)，有研究表明，MSNs的生物分布，藥物動(dòng)力學(xué)和幾何形態(tài)，多孔性和表面修飾有關(guān)27，因此如果要真正應(yīng)用于臨床使用，具體的MSNs都要進(jìn)行獨(dú)立系統(tǒng)的后續(xù)研究。5 總結(jié)以生物可降解高分子材料為載體的控制釋放體系具有穩(wěn)定性較差，容易降低負(fù)載藥物活性等缺點(diǎn)28，因此基于介孔二氧化硅納米粒子的可控釋放體系成為眾多研究人員的研究熱點(diǎn)。近幾年來(lái)，雖然有機(jī)功能化的介孔二氧化硅控釋系統(tǒng)的研究已經(jīng)取得重要的進(jìn)展，但是

24、離其在臨床上的應(yīng)用還有一定的距離。雖然有研究人員已經(jīng)證實(shí)了MSNs材料具有良好的生物相容性，但MSNs材料在生物體內(nèi)的循環(huán)代謝，對(duì)生物體正常生理的影響，功能化的MSNs材料對(duì)細(xì)胞和生組織正常生理行為的影響等重要問(wèn)題仍有待于深入探索，基于MSNs藥物傳輸系統(tǒng)的精確高效藥物控制釋放仍有待于進(jìn)一步擴(kuò)展和深入研究。為解決這些問(wèn)題，未來(lái)研究工作的重點(diǎn)是:(1)設(shè)計(jì)靈敏度更高，抗干擾性更強(qiáng)，更加精確，可靠的響應(yīng)開(kāi)關(guān)，以及多響應(yīng)開(kāi)關(guān)用于控制釋放體系以適應(yīng)各種復(fù)雜條件的應(yīng)用(2)進(jìn)一步開(kāi)展多功能體系研究，實(shí)現(xiàn)識(shí)別、診斷和治療的統(tǒng)一(3)提高細(xì)胞對(duì)控釋體系的吸收效率，優(yōu)化介孔二氧化硅的生物相容性，探索研究介孔二

25、氧化硅在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性及細(xì)胞內(nèi)釋放與治療功能(4)開(kāi)辟介孔二氧化硅控釋系統(tǒng)在生物體內(nèi)特別是人體內(nèi)的應(yīng)用，開(kāi)展臨床研究與應(yīng)用，不斷發(fā)展該系統(tǒng)在人體中應(yīng)用的技術(shù)，為人類的健康服務(wù)。參考文獻(xiàn)(1)Lu, J.; Liong, M.; Zink, J. I.; Tamanoi, F. Small 2007, 3, 1341.(2)Slowing, I. I.; Vivero-Escoto, J. L.; Wu, C.-W.; Lin, V. S.-Y. Advanced drug delivery reviews 2008, 60, 1278.(3)Lee, S.-F.; Zhu, X.-M.; Wa

26、ng, Y.-X. J.; Xuan, S.-H.; You, Q.; Chan, W.-H.; Wong, C.-H.; Wang, F.; Yu, J. C.; Cheng, C. H. ACS applied materials & interfaces 2013, 5, 1566.(4)Mekaru, H.; Lu, J.; Tamanoi, F. Advanced drug delivery reviews 2015.(5)Park, C.; Oh, K.; Lee, S. C.; Kim, C. Angewandte Chemie International Edition

27、 2007, 46, 1455.(6)Meng, H.; Xue, M.; Xia, T.; Zhao, Y.-L.; Tamanoi, F.; Stoddart, J. F.; Zink, J. I.; Nel, A. E. Journal of the American Chemical Society 2010, 132, 12690.(7)Yang, Q.; Wang, S.; Fan, P.; Wang, L.; Di, Y.; Lin, K.; Xiao, F.-S. Chemistry of Materials 2005, 17, 5999.(8)Yuan, L.; Tang,

28、Q.; Yang, D.; Zhang, J. Z.; Zhang, F.; Hu, J. The Journal of Physical Chemistry C 2011, 115, 9926.(9)Xing, R.; Lin, H.; Jiang, P.; Qu, F. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects 2012, 403, 7.(10)Liu, R.; Liao, P.; Liu, J.; Feng, P. Langmuir 2011, 27, 3095.(11)Chen, F.; Zhu,

29、Y. Microporous and Mesoporous Materials 2012, 150, 83.(12)Mei, X.; Chen, D.; Li, N.; Xu, Q.; Ge, J.; Li, H.; Lu, J. Microporous and Mesoporous Materials 2012, 152, 16.(13)Lai, C.-Y.; Trewyn, B. G.; Jeftinija, D. M.; Jeftinija, K.; Xu, S.; Jeftinija, S.; Lin, V. S.-Y. Journal of the American Chemical

30、 Society 2003, 125, 4451.(14)You, Y.-Z.; Kalebaila, K. K.; Brock, S. L. Chemistry of Materials 2008, 20, 3354.(15)王文謙; 陳林峰; 溫永強(qiáng); 張學(xué)記; 宋延林; 江雷 化學(xué)進(jìn)展 2013, 677.(16)Hideji, T.; Kazuo, H. Toxicology letters 1991, 58, 209.(17)Laukkanen, A.; Valtola, L.; Winnik, F. M.; Tenhu, H. Macromolecules 2004, 37, 2268.(18)Chang, B.; Chen, D.; Wang, Y.; Chen, Y.; Jiao, Y.; Sha, X.; Yang, W. Chemistry of Materials 2013, 25, 574.(19)Liu, J.; Zhang, B.;