執(zhí)業(yè)藥師皮素

1、 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素(gcs) (gcs) 是強大的免疫抑制劑、抗炎藥。 也是“雙刃劍”：改變病理過程的同時，也會 導致新的病變。 對gcs的病理、生理作用認識不夠或不恰當 的使用，其不良后果將會超過原發(fā)病本身。（一）、藥理作用和作用機制：產(chǎn)生部位：腎上腺皮質(zhì)束狀帶釋放調(diào)節(jié)：圖：hpa軸：下丘腦（crh） 垂體（acth） 腎上腺（gcs） 作用： 生理劑量：三大代謝，尤其糖代謝 超生理劑量：藥理作用： 強大的免疫抑制和抗炎（抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克） 近年來有研究顯示gcs亦具有增強炎癥和免疫效應(yīng)與gcs的不良反應(yīng)有關(guān)。 作用機制：gcs與gcs受體結(jié)合作用于 轉(zhuǎn)錄過程 轉(zhuǎn)錄后抑制：是

2、gcs的主要藥理作用。 轉(zhuǎn)錄后激活：是gcs的促炎作用相關(guān)。 gcs的促炎作用：促炎和刺激免疫功能，表 現(xiàn)：促進炎癥因子表達：減少抑制因子的表達：促進白介素（il）-1/toll信號轉(zhuǎn)導通路中il-1/受體相關(guān)激酶（irak）表達促進趨化因子受體（ccr）如ccr1、ccr2基因表達促進補體中的促炎成分（c1q,c3、c5）及其受體基因表達c1酯酶抑制物c1-inh、c4結(jié)合蛋白c4bp 增加toll樣受體(tlr)4和(tlr)2表達 抑制抗原提呈細胞（pac） 減少(tlr)3的表達 使宿主對病原體反應(yīng)增強 抑制獲得性然免疫應(yīng)答： 抑制抗原提呈細胞（pac） 誘導生成th3 1糖代謝：升高

3、血塘、降低糖耐量、導致激素性 糖尿病。 2蛋白質(zhì)代謝：減少合成、增加分解、導致負氮 平衡，增加尿鈣排泄。 低蛋白血癥、皮膚變薄、肌 肉萎縮、兒童生長發(fā)育障 礙、骨質(zhì)疏松。 3脂肪代謝：促進分解，某些部位合成增加 脂肪異常分布。 4水鹽代謝： 利尿：增加腎血流量和腎小球濾過率。 潴鈉、排鉀：與醛固酮結(jié)構(gòu)相似 高血鈉低血鉀。 5心血管系統(tǒng)： 功能增強：心肌收縮功能、傳導系統(tǒng)功 能、血管對兒茶酚胺的敏感 性，改善循環(huán)。 功能減弱：長期大量應(yīng)用：心肌退行性變 和損害：心肌收縮力降低、心 功能不全。 6消化系統(tǒng)：增加胃蛋白酶分泌 胃、十二指腸潰瘍。 7血液系統(tǒng)：紅細胞：延長壽命。中性粒細胞：外周血白細胞

4、增加。嗜酸粒細胞：抑制釋放、加速破壞。淋巴組織和淋巴細胞：抑制淋巴組織增生、 溶解淋巴細胞。巨核細胞：活躍。血小板：數(shù)量增加。 8內(nèi)分泌系統(tǒng)：抑制hpa軸： 久用：腎上腺皮質(zhì)萎縮； 應(yīng)激：易發(fā)生腎上腺危象。 9中樞神經(jīng)系統(tǒng)：解熱：阻止內(nèi)生致熱原對體溫調(diào)節(jié)中樞的作用。降低顱內(nèi)壓：使顱內(nèi)血管通透性降低，減輕腦水腫。中樞興奮：提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性： 欣快、多食、肥胖；失眠、精神癥狀 腦內(nèi)有g(shù)cs特異性受體。 10皮膚：長期應(yīng)用：創(chuàng)口愈合延遲、痤 瘡、毛囊炎、皮膚變薄、毛細 血管擴張。效應(yīng)基因組效應(yīng)非基因組效應(yīng)總效應(yīng)機理gcs與胞質(zhì)gc受體結(jié)合，影響基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮效應(yīng)生物膜介導基因組效應(yīng)+非基因組效

5、應(yīng)與劑量的關(guān)系任何治療劑量都可產(chǎn)生gcs濃度較高時產(chǎn)生7.5mg/d：為基因組效應(yīng)顯效時間30分鐘后出現(xiàn)數(shù)秒、數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)劑量依賴性（以潑尼松為例）30mg/d：明顯；30100mg/d：減弱；100mg/d：趨于0。30250mg/d：明顯；250mg/d：減弱。 7.5100mg/d：明顯250mg/d：效應(yīng)不增加 （二）、劑量的劃分：根據(jù)“基因組效應(yīng)”劃分，以潑尼松為例：見表2：劑量（mg/d）小劑量中劑量大劑量超大劑量沖擊療法7.5mg/d7.5mg/d30mg/d30mg/d100mg/d100mg/d250mg/d 占據(jù)gcs受體數(shù) 50%50%100%飽和度隨劑量增加而增加，至1

6、00 mg/d時達最大值受體達飽和“非基因效應(yīng)”增強不良反應(yīng)幾無隨劑量、時間延長、加重不良反應(yīng)重，會影響藥物代謝動力學和受體的合成表達，不良反應(yīng)重幾無臨床應(yīng)用維持治療或替代治療大部分自身免疫性疾病，起始劑量常常30mg/d不宜長期使用不宜長期使強調(diào)劑量非常大，而不是間歇給藥 “超大劑量”：“非基因效應(yīng)”增強， 100mg/d和100mg/d療效有別; 對“沖擊療法”的爭議： 250mg/d潑尼松命名為“沖擊療法”是否合適，因為用藥數(shù)天就減量或停藥 此劑量的“非基因效應(yīng)”如何體現(xiàn)？藥物氫化可的松可的松潑尼松潑尼松龍甲潑尼龍地塞米松倍他米松等效劑量（mg）20255540.750.5 （一）、不良

7、反應(yīng) 1反跳現(xiàn)象： 2虛弱征群： 3應(yīng)激危象： 4其他常見的反應(yīng)： 醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥 激素性糖尿病 骨質(zhì)疏松和股骨頭無菌性壞死 肌無力（潑尼松10-20mg/d）和肌萎縮 電解質(zhì)紊亂 低蛋白血癥 誘發(fā)和加重感染（潑尼松0.3mg.kg.d）：尤其是真菌和結(jié)核菌。 誘發(fā)或加重消化道潰瘍（潑尼松0.3mg/d） 誘發(fā)精神癥狀（潑尼松30mg/d） 生長抑制（潑尼松0.5mg.kg.d較輕） 眼部并發(fā)癥：青光眼、白內(nèi)障、真菌性角膜炎 致畸 注意認真鑒別的情況： 應(yīng)用大劑量gcs數(shù)周或出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、咳嗽癥狀：是原發(fā)病引起還是感染？ 接受大劑量gcs特別是“地塞米松”治療數(shù)天后出現(xiàn)精神癥狀:是原發(fā)病

8、腦累積還是gcs所致？ “可逆性腦后部白質(zhì)腦病（rpls）”gcs所致，易與紅斑狼瘡腦病混淆。 1無指征地使用超大劑量和“沖擊療法”： 依據(jù)：臨床研究結(jié)果： 40年代：建議用gcs嚴重全身感染治療。 1951：hahn等報道氫化可的松對嚴重全身感染有理想的治療作用。 1976年：schumer等報道大劑量強的松龍和地塞米松可顯著降低感染性休克的病死率 90年代初研究發(fā)現(xiàn)：小劑量gcs可明顯改善血管活性藥物依賴性感染性休克患者的血流動力學指標，提高逆轉(zhuǎn)率。 1995年：lefering和cronin經(jīng)過薈萃分析不支持大劑量gcs嚴重全身感染治療 1998年：bollaert等發(fā)表了重新評價gcs

9、在嚴重全身感染治療中的研究報告：應(yīng)用小劑量gcs （氫化可的松100mg/次，1d3次，連用5d ），可顯著改善血管活性藥物依賴性感染性休克患者的血流動力學指標，提高逆轉(zhuǎn)率（68%：21）。 2002年：annane等報道小劑量（氫化可的松50mg，6h一次，聯(lián)合氫化可的松50g，每日一次）、長療程（7d）補充cgs可以降低對血管活性藥物的依賴性和死亡率（比對照組降低50%）。 2004年：美國國立衛(wèi)生研究院（nih）、英國醫(yī)學雜志（bmj）和cochrane協(xié)作網(wǎng)等著名學術(shù)機構(gòu)薈萃分析，結(jié)論：gcs的劑量與存或率呈線性關(guān)系，少量、長程gcs替代治療能降低死亡率。 新進展：治療全身性感染由超大

10、劑量和 “沖擊療法”轉(zhuǎn)變?yōu)椤吧韯┝刻娲煼ā?理論依據(jù)： 感染性休克的病理生理變化中，功能性或相對性腎上腺皮質(zhì)功能不全（functional or relative adrenal insufficiency, rai）和gcs抵抗綜合征（glucocorticosteroids resistance syndrom，grs ）扮演著重要角色。 腎上腺皮質(zhì)激素的分泌量與病情的關(guān)系： 正常：276-552mol/d，（10-20mg/d） 血漿中皮質(zhì)醇有游離（10%）和結(jié)合（90%）二種形式。 應(yīng)激時（疼痛、發(fā)熱、低血容量、外科手術(shù)）分泌增加，為正常的3-5倍，游離型為主，持續(xù)24-48小時。

11、 如病因持續(xù)存在，其升高程度與疾病的嚴重程度有明顯的相關(guān)性，皮質(zhì)醇濃度愈高，病情愈重，病死率亦愈高。 腎上腺皮質(zhì)功能測定方法： a.測定基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度 b.acth刺激實驗：基礎(chǔ)acth測定：反映 hpa軸的功能； 持續(xù)滴注acth2d：測定 血漿皮質(zhì)醇和17-羥皮 質(zhì)醇 acth正常10pmol/l,早晨8時最高，午后 4時逐漸降至最低。腎上腺皮質(zhì)功能acth分泌量pmol/l正常10原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退 55（88-440）繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退 很低hpa軸：下丘腦（crh） 垂體（acth） 腎上腺（gcs）.全身感染時外周gcs抵抗現(xiàn)象：全身感染、急性呼吸窘迫癥（ards）時，

12、acth和皮質(zhì)醇的血漿濃度顯著增加，甚至可達正常的10倍，但患者的全身炎癥反應(yīng)并沒有顯著改善，皮質(zhì)醇的血漿濃度甚至與預(yù)后的關(guān)系呈現(xiàn)負相關(guān)，說明gcs的保護作用未必有效，提示機體可能存在gcs抵抗現(xiàn)象（grs）。 gcs抵抗的概念：以外周血淋巴細胞gr親和 力下降為特點，以高皮質(zhì) 醇血癥為主要表現(xiàn)的綜合 征。 gcs抵抗的原因：在高皮質(zhì)醇信號轉(zhuǎn)導途徑 上任何環(huán)節(jié)障礙都可導致 gcs抵抗現(xiàn)象（grs）。 a.體前水平：皮質(zhì)醇在炎癥部位的轉(zhuǎn)運 障礙和代謝障礙。b.受體水平：gr數(shù)量減少 gr功能障礙 gr亞型改變： gr基因變異 是傳統(tǒng)疾病發(fā)生gcs抵抗的主要原因。gr：具備與皮質(zhì)醇結(jié)合的能力gr：

13、抑制或拮抗gr的活性 gcs抵抗的分類：原發(fā)性 是傳統(tǒng)疾病為主 繼發(fā)性 危重癥為主見表：表6：gcs抵抗的分類、診斷及治療原發(fā)性gcs抵抗現(xiàn)象繼發(fā)性gcs抵抗現(xiàn)象發(fā)病率？臨床表現(xiàn)無癥狀或輕度疲勞無cushing綜合征表現(xiàn)常常被原發(fā)病掩蓋，尤其是危重患者皮質(zhì)醇增加增加鹽皮質(zhì)激素增加增加雄激素增加尿皮質(zhì)醇增加hpa軸調(diào)節(jié)功能和晝夜節(jié)律存在由于應(yīng)激而紊亂acth正?；蛏?，但與高皮質(zhì)醇血癥不匹配？應(yīng)激刺激低血糖刺激試驗反應(yīng)顯著高于正常人？基因檢查多有異常?治療地塞米松治療，鹽皮質(zhì)激素和雄激素拮抗劑原發(fā)病治療，增加激素用量及給藥時間 功能性或相對性腎上腺皮質(zhì)功能不全（functional or rel

14、ative adrenal insufficency，rai） 概念：全身性感染和感染性休克時體內(nèi)高 濃度的皮質(zhì)醇仍然不足以代償全身 性炎癥反應(yīng)。 機制：a .grs b .rai：盡管炎癥時機體皮質(zhì)醇濃度 增加（可能已經(jīng)達到機體的 最大代償水平），但增加程 度仍落后于疾病的發(fā)展程 度，并且這種高水平的代償 不能有效而持續(xù)地保持 最終導致“代償不足” 或“代 償耗竭”. 這種繼發(fā)于嚴重疾 病的腎上腺皮質(zhì)醇合成或分泌的非 正常狀態(tài)為rai。人群腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)病率普通人群原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（pai）001%應(yīng)激（70000例常規(guī)外科手術(shù)，rai）001%07%001%07%危重癥患者r

15、ai01%280%兒童感染休克rai230%520%55歲以上術(shù)后患者rai327%感染性休克rai50%70% 危重患者發(fā)生rai的原因： a.腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的破壞：炎癥、 感染或出血。 b.藥物不合理使用：依托咪酯、酮康唑 干擾gcs合成與代謝。 rai的診斷：感染性休克患者給予足夠體 液復蘇及血管活性藥物治療 后，仍存在頑固性低血壓或 伴有不明原因的電解質(zhì)紊亂 （低鈉、高鉀、低血糖時） 應(yīng)考慮rai的可能。 臨床上rai最典型的表現(xiàn)： 治療無效的血流動力學不穩(wěn)定 不明原因高熱隨機皮質(zhì)醇測定250g acth試驗大于938nmol/l497-938nmol/l小于497-938nmo

16、l/lrai或paigrs可能max938nmol/lmax248nmol/l增加激素用量？激素替代治療 rai的發(fā)病機理： a.感染時炎癥介質(zhì)濃度升高 皮質(zhì)醇與gr的親和力降低gcs抵抗。 b.抑制crh和acth對垂體和腎上腺皮質(zhì)的刺激作 用，誘發(fā)rai。 補充外源性gcs可以彌補周圍組織對gcs失去 的反應(yīng)能力，有助于機體恢復hpa軸的功能。 恢復腎上腺素能受體敏感性，改善血流動力 學，提高機體的應(yīng)激能力。 2004年之后，美國國立衛(wèi)生研究院（nih）、英國醫(yī)學雜志（bmj）和cochrane協(xié)作網(wǎng)先后發(fā)表了小劑量gcs替代治療系統(tǒng)綜述或會萃分析，觀點： gcs的劑量與存活率呈線性關(guān)系：

17、劑量增加，則死亡風險增大。 少量且長程的gcs替代治療能降低住院率和遠期病死率。感染性休克不推薦使用大劑量gcs，每日氫化可的松的劑量不高于300mg（推薦級別：a級）對于經(jīng)過足夠液體復蘇治療仍需升壓藥來維持血壓的感染性休克患者，推薦靜脈使用氫化可的松200300mg/d，分34次或持續(xù)給藥，共7d（推薦級別：c級）。acth刺激試驗有助于判斷感染性休克患者的腎上腺皮質(zhì)功能，但臨床醫(yī)生不應(yīng)該等待acth刺激實驗結(jié)果再給予gcs治療（推薦級別：b級）。無休克的全身感染患者，不推薦使用gcs，但對于長期服用gcs或有內(nèi)分泌疾病的患者，則繼續(xù)使用維持量或沖擊量（推薦級別：b級）。經(jīng)足夠液體復蘇治療仍

18、需升壓藥來維持血流動 力學穩(wěn)定的感染性休克患者。經(jīng)acth刺激試驗診斷為rai的患者。annane：gcs替代治療對非rai患者目前并無益處。 2治療“自身抗體”： 器官非特異性自身免疫性疾?。喝鐂le中，器官非特異的自身抗體如抗核抗體和其中的 雙鏈dna（ds-dna）、sm、rnp和ss-a（r0）、ss-b（la）抗體等均是診斷疾病的標志，但其滴度與疾病的嚴重程度往往無相關(guān)性。 即使在器官特異性自身免疫性疾?。喝鏿v中，抗pv抗原（pva）抗體是器官特異性的、致病性自身抗體，但其滴度與疾病的嚴重程度在某些情況下會呈無相關(guān)性。 在pv患者的某些正常親屬和與pv主要組織相溶性復合體（mhc）相匹配的正常人中也可檢測到pva抗體（多為igg1型）。為追求抗體滴度降低和“轉(zhuǎn)陰”而