NatRevCardiol：2013年度心血管領(lǐng)域十大研究亮點(diǎn)

1、Nat Rev Cardiol：2013 年度心血管領(lǐng)域十大研究亮點(diǎn)2014-01-12 23:06來源：丁香園作者：簫硯【編者按】日前，Nat Rev Cardiol 雜志在線發(fā)布了 2013 年度心血管領(lǐng)域十大研究亮點(diǎn)，其中相當(dāng)一部分研究屬于今年 AHA 年會的重磅研究。關(guān)于這些研究亮點(diǎn)，小編已將相關(guān)研究論文列出，供大家深入閱讀。 一、抗凝治療：基因型指導(dǎo)抗凝治療，爭議仍在繼續(xù) 此前，NEJM 雜志上發(fā)表了 3 篇關(guān)于基因型指導(dǎo)抗凝治療的文章，其中兩項(xiàng)研究在 AHA2013 年會上發(fā)布，但是兩項(xiàng)研究的結(jié)論是相反的。Bruce Furie 在一篇附加社論中指出，盡管兩項(xiàng)研

2、究的組織方式不同，但是這兩項(xiàng)研究均是檢測維生素 K 拮抗劑（VKAs) 的初始治療效果。 患者對 VKAs 的治療效果會受到很多因素的影響，包括年齡、體重以及種族。此外，兩種基因多態(tài)性也會影響 VKAs 類藥物的藥代動力學(xué)：CYP2C9，編碼牽涉到 S-warfarin 的代謝酶；VKORC1，編碼的酶類涉及到維生素 K 循環(huán)。但是，沒有明確證據(jù)支持為接受 VKA 治療的患者進(jìn)行基因檢測。上述提到的 NEJM 上的這三項(xiàng)研究旨在基因型指導(dǎo)維生素 K 劑量是否可以改善患者的治療時(shí)間窗口。 1. COAG 研究 在 COAG 研究中，955 名接受華法林治療的患者被納

3、入研究人群（其中 27% 為黑人），這些患者被分成兩組，一組利用基因型指導(dǎo)華法林治療（平均年齡 59 歲）；另一組根據(jù)臨床治療效果調(diào)整華法林劑量（平均年齡 57 歲）。在基因型指導(dǎo)華法林治療組別，首次華法林使用劑量時(shí)，45% 的患者完成了基因信息采集；第三次華法林使用劑量時(shí)，99% 的患者完成了基因信息采集。 經(jīng)過 4 周治療之后，兩組 INR 位于治療范圍內(nèi)的平均時(shí)間百分比沒有顯著差異 (基因型指導(dǎo)組別 45.2% vs 臨床變量指導(dǎo)組別 45.5%). 此外，兩組之間達(dá)到目標(biāo) INR 時(shí)間、第一次達(dá)到 INR 的時(shí)間、出血、血栓以及其他不良事件之間沒有差異。這項(xiàng)研究的首席研究人員

4、 Stephen Kimmel 指出，何時(shí)將基因檢測引入臨床研究存在較多爭議。 2. EU-PACT 研究 與 COAG 研究結(jié)果形成鮮明對比的是 EU-PACT 研究，這項(xiàng)研究表明，基因型指導(dǎo)華法林使用劑量優(yōu)于臨床數(shù)據(jù)指導(dǎo)華法林使用劑量。與 COAG 研究不同的是，EU-PACT 研究的納入人群一般年齡較大（平均年齡 67.3 歲），而且 98.5% 為白人。這項(xiàng)研究中，房顫以及靜脈血栓是華法林治療指征。和 COAG 研究一樣，干預(yù)措施在開始治療后的第 5 天被施加。研究開始的 1-3 天內(nèi)使用負(fù)荷劑量，在第 5 天時(shí)可以開始個體化治療。 經(jīng)過 12

5、周隨訪，基因型指導(dǎo)華法林使用劑量組別達(dá)到目標(biāo) INR 的平均時(shí)間百分比為 67.4%，對照組為 60.3%（7% 差異 )。在基因型指導(dǎo)組別，患者達(dá)到首次 INR 的時(shí)間越短，越有可能出現(xiàn) INR >4 的情況。兩組之間出血事件的發(fā)生率沒有顯著差異。 EU-PACT 研究團(tuán)隊(duì)還開展了另外一項(xiàng)關(guān)于其他兩種 VKAs 的研究（acenocoumarol 和 phenprocoumon）。這項(xiàng)研究同樣分為基因型指導(dǎo)華法林劑量組和臨床數(shù)據(jù)指導(dǎo)華法林劑量組。煙具結(jié)果顯示，兩組之間達(dá)到目標(biāo) INR（2-3）的時(shí)間長度沒有顯著差異，次要終點(diǎn)之間也無顯著差異。但是當(dāng)將兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合分析時(shí)，研

6、究發(fā)現(xiàn)基因型指導(dǎo)組別達(dá)到目標(biāo) INR 的時(shí)間要長于臨床數(shù)據(jù)指導(dǎo)組別。研究人員認(rèn)為，CYP2C9 對于 phenprocoumon 藥代動力學(xué)的影響要小于華法林。 針對這兩項(xiàng)研究結(jié)果截然不同的研究，Dr Furie 指出，與其將焦點(diǎn)集中于基因類型上，倒不如觀察一下 INR 監(jiān)測、患者對治療的依從度、醫(yī)藥人員有無需要改進(jìn)的地方。 二、冠脈疾?。悍乔秩胄杂跋駥W(xué)技術(shù)可發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)冠脈斑塊 1. The Lancet： 18F-NaF 等放射性示蹤物可預(yù)測動脈粥樣硬化斑塊破裂 冠脈粥樣斑塊破裂以及隨后而來的急性心梗是主要致死原因，因此準(zhǔn)確預(yù)測斑塊破裂時(shí)間將

7、具有重要意義。研究證實(shí)，一項(xiàng)新的非侵入性影像學(xué)技術(shù)使準(zhǔn)確預(yù)測斑塊破裂成為可能，這項(xiàng)影像學(xué)技術(shù)運(yùn)用并不昂貴的 PET 同位素（18F-NaF）顯像。這項(xiàng)研究發(fā)表在 The Lancet 雜志上。 事實(shí)上，這項(xiàng)研究的主要研究人員認(rèn)為此項(xiàng)技術(shù)在評估疾病風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)測破裂的板塊方面具有廣闊前景，并且可以指導(dǎo)穩(wěn)定性以及不穩(wěn)定型冠脈疾病患者的治療。 這項(xiàng)研究中，有 40 位患者因?yàn)樾募」Ｋ廊朐海⑶倚?18F-FDG PET-CT 檢查，此時(shí)罪犯斑塊以及冠脈血管中的非罪犯斑塊之間并無顯著差異。但是，在這 40 位患者中，37 位患者的罪犯斑塊處 18F-NaF 吸收量增加。罪犯斑塊處的

8、18F-NaF 吸收度比其他冠脈處的最大吸收峰均高出 34%。 研究人員利用體外 18F-NaF PET-CT 以及組織學(xué)分析，檢測了其他 9 位因癥狀性冠脈疾病行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者的頸動脈樣本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與那些并不吸收 18F-NaF 的區(qū)域相比，18F-NaF 吸收量增加的地方鈣化增加、巨噬細(xì)胞浸潤、細(xì)胞死亡。 研究人員認(rèn)為，他們相信 18F-NaF 是由高風(fēng)險(xiǎn)的斑塊吸收，因?yàn)檠茆}化的中央組成成分是羥磷灰石，他們在礦化的最早期沉積在血管內(nèi)。氟離子又會通過離子交換進(jìn)入斑塊。因此通過識別早期鈣化區(qū)域以及后續(xù)的鈣化活躍度，18F-NaF 攝入量可以幫助我們發(fā)現(xiàn)代謝比較活

9、躍的斑塊區(qū)域。 研究人員同樣評估了 40 位穩(wěn)定型心絞痛患者的 18F-NaF 攝入量。結(jié)果表明，增加的 18F-NaF 攝入量可有助識別具有高危風(fēng)險(xiǎn)斑塊（比如改建活躍、微鈣化、具有壞死中心）。 未來還需要更多的研究明確，在廣大患者人群中，18F-NaF 吸收度是否可以轉(zhuǎn)化為未來的不良事件。如果結(jié)果被證實(shí)，那么這項(xiàng)技術(shù)將改變我們診療冠脈疾病的方式。  三、抗血小板治療：雙抗治療 3 個月并不劣于 12 個月 1. JAMA：支架植入后雙抗治療 3 個月不劣于 12 個月 目前指南推薦，藥物洗脫支架植入后應(yīng)使用雙重抗血小板治療

10、（DAPT）12 個月。OPTIMIZE 研究的最新結(jié)果顯示，對于植入藥物洗脫支架的患者，DAPT 治療 3 個月不劣于 12 個月。這些研究數(shù)據(jù)在 Transcatheter Cardiovascular Therapeutics conference 公布。 目前的指南建議主要是基于金屬裸支架以及第一代藥物洗脫支架（西羅莫司或紫杉醇藥物洗脫支架）的研究數(shù)據(jù)。OPTIMIZE 研究人員 Fausto Feres 認(rèn)為，并不是所有的藥物洗脫支架都需要相同長度的雙抗治療，第二代藥物洗脫支架或許并不需要長期進(jìn)行雙抗治療。 OPTIMIZE 研究共納入 3119 名患者接受 En

11、deavour 佐他莫司藥物洗脫支架（第二代藥物洗脫支架），這些患者被隨機(jī)分成兩組，一組接受 3 個月雙抗治療，一組接受 12 個月的雙抗治療。研究主要終點(diǎn)為各種原因引起的全因死亡率、心肌梗死、中風(fēng)以及大出血。研究結(jié)果表明，兩組之間主要終點(diǎn)事件發(fā)生率并無顯著差異；兩組之間支架血栓發(fā)生率并無顯著差異；主要心血管不良心血管事件之間并無顯著差異。 這一發(fā)現(xiàn)對于那些支架植入后處于出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者具有重要意義。而且這一研究結(jié)果對于未來的指南推薦也有重要影響。 四、從 REGARDS 研究看心血管疾病危險(xiǎn)因素 針對 REGARDS 研究的兩項(xiàng)分析為心血管事件的潛在危險(xiǎn)因素提供

12、了新的視野。Soliman et al. 報(bào)道認(rèn)為房顫于心梗危險(xiǎn)度增加具有相關(guān)性。而 Glasser 及其同事沒有發(fā)現(xiàn)高血壓前期與冠心病事件具有相關(guān)性。 REGARDS 研究是在美國開展的一項(xiàng)大規(guī)模樣本調(diào)查研究。這項(xiàng)研究納入了黑人和白人，同時(shí)故意在美國南部的各大州（這些州的中風(fēng)發(fā)生率高于美國其他地區(qū)，被成為中風(fēng)帶區(qū)域）選取較多樣本。 1. JAMA Intern med: 房顫可使心梗風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍 Soliman et al. 的分析中采用了 23928 名 REGARDS 研究人群的數(shù)據(jù)，其中 1631 名患者基線水平患有房顫。在長達(dá) 6.9 年的隨訪

13、期中，共發(fā)生 648 例心梗事件。調(diào)查者發(fā)現(xiàn)，房顫可使心梗風(fēng)險(xiǎn)增加 2 倍，這一點(diǎn)在女性以及黑人群體中尤為明顯。 2. Am. J. Hypertens.：前期高血壓并不增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn) Glasser et al. 的分析中采用了 24388 名 REGARDS 研究人群的數(shù)據(jù)，其中 3860 患者具有前期高血壓。平均隨訪時(shí)間為 4.2 年。按照一般推斷，高血壓應(yīng)該與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但是分析結(jié)果顯示，前期高血壓與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加沒有相關(guān)性。 五、血脂研究：家族性高膽固醇血癥患兒動脈粥樣硬化出生之后就已開始 1. Circ.

14、Res：家族性高膽固醇血癥患兒應(yīng)盡早開始降脂治療 頸動脈內(nèi)膜中層厚度是動脈粥樣硬化的標(biāo)志。在罹患家族性高脂血癥（FH）的患者中，8 歲患者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度就已增加，這提示對于 FH 患者應(yīng)提早開始進(jìn)行降脂治療。 家族性高脂血癥是由 LDLR 基因突變引起，該基因突變導(dǎo)致血漿中 LDL 膽固醇水平增加，并且患者較年輕時(shí)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)就已增加。 在一項(xiàng)關(guān)于羅素伐他汀治療的研究中，研究人員選取了 196 位 6-17 歲的罹患 FH 的兒童和 64 位這些患者不患病的兄弟姐妹。B 超檢測發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)H 患兒的頸動脈內(nèi)膜中層厚度是 0.398 ± 0.052

15、mm，他們健康的兄弟姐妹內(nèi)膜中層厚度為 0.377 ± 0.045 mm。患病與不患病的兄弟姐妹的頸動脈內(nèi)膜中層厚度在 8 歲以前已經(jīng)很明顯，這提示 FH 患者出生后就開始了動脈粥樣硬化進(jìn)程。 在一項(xiàng)關(guān)于動脈粥樣硬化的多變量分析中，獨(dú)立的預(yù)測因子包括年齡、性別、是否存在 FH。分析數(shù)據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了早期進(jìn)行降低 LDL-D 治療的重要性，而且降脂治療開始的時(shí)間應(yīng)該比目前指南推薦時(shí)間更早。 六、瓣膜疾?。憾獍晷迯?fù)術(shù) VS 瓣膜置換術(shù) 缺血性二尖瓣返流：修復(fù)瓣膜與置換瓣膜哪種手段更具優(yōu)勢？ 在過去 5 年，對于嚴(yán)重缺血性二尖瓣返流的患者而言，二尖瓣

16、修復(fù)術(shù)遠(yuǎn)比二尖瓣置換術(shù)更被廣泛應(yīng)用。但是這種趨勢并沒有臨床研究的數(shù)據(jù)支持，也沒有指南的推薦。 2013 年 AHA 年會上，一項(xiàng)對比二尖瓣修復(fù)術(shù)和瓣膜置換術(shù)的研究在年會上進(jìn)行展示。這項(xiàng)研究同時(shí)發(fā)表在 NEJM 雜志上。研究調(diào)查人員總結(jié)認(rèn)為，二尖瓣置換術(shù)與修復(fù)術(shù)相比，可以為二尖瓣返流提供更持久的修復(fù)，這對與長期預(yù)后具有重要影響。研究人員同時(shí)強(qiáng)調(diào)，人們必須同時(shí)考慮人工瓣膜帶來的不良后果；目前還需更長的患者隨訪來明確研究結(jié)果。 在這項(xiàng)研究中，251 名患有冠脈疾病和嚴(yán)重缺血性二尖瓣返流的患者被隨機(jī)分配到兩組，一組接受瓣膜置換術(shù)，一組接受二尖瓣修復(fù)術(shù)。所有患者均接受指南推薦的藥物治

17、療以及心臟再同步治療。 術(shù)后 12 個月時(shí)，研究主要指標(biāo)，即兩組之間左室收縮末期容積指數(shù)相似；研究次要指標(biāo)包括死亡、主要不良心血管事件、生存質(zhì)量以及二尖瓣返流復(fù)發(fā)、再次住院以及嚴(yán)重不良事件等，這些指標(biāo)中只有二尖瓣返流的復(fù)發(fā)存在差異，二尖瓣置換術(shù)二尖瓣返流復(fù)發(fā)的發(fā)生率小于二尖瓣修復(fù)術(shù)，這一點(diǎn)和此前的臨床研究結(jié)果一致。 研究人員指出，在二尖瓣修復(fù)組別，考慮到術(shù)后病情進(jìn)展以及長期的不良結(jié)果，修復(fù)術(shù)糾正二尖瓣返流的效果缺少持久性。這些研究參與者的隨訪將持續(xù) 24 個月。 需要指出的是，該研究結(jié)果和此前的研究結(jié)果存在差異，此前一些研究表明，二尖瓣修復(fù)術(shù)與左室功能的提高、圍手

18、術(shù)期以及長期死亡率的降低有關(guān)。研究這指出，人工瓣膜的改進(jìn)與瓣膜置換結(jié)果的改進(jìn)有關(guān)。 七、 心衰：利尿劑基礎(chǔ)上加用血管舒張劑不能改善急性心衰預(yù)后 1. JAMA：低劑量多巴胺或奈西立肽不能改善急性心衰患者的充血癥狀和腎功能 ROSE 研究表明，在利尿劑基礎(chǔ)上加用小劑量 dopamine 或奈西利肽不能改善急性失代償性患者的充血或腎功能。該研究結(jié)果在 2013AHA 年會上發(fā)布，同時(shí)發(fā)表在 JAMA 雜志上。此前一些小型研究表明，低劑量 dopamine 可以使急性心衰患者獲益。 ROSE 研究納入了 302 位因急性心衰入院的患者，這些患者還具有

19、腎功能損害（腎小球?yàn)V過率為 15-60ml/min/1.73 m2）。研究人員首先按照 1：1 的比例將受試者分成兩組，一組接受低劑量 dopamine(2 g/kg/min)，一組接受低劑量奈西利肽 (0.005 g/kg/min)；之后這些患者再被按照 2：1 的比例分成兩組，接受試驗(yàn)藥物或者安慰劑治療 72 小時(shí)。所有患者均接受袢利尿劑治療。平均左室射血分?jǐn)?shù)為 33%，26% 的患者射血分?jǐn)?shù)較好（>50%）。 開始治療后 72 小時(shí)，試驗(yàn)組與對照組之間尿量以及谷胱甘肽 C 的變化并無明顯差異。兩組均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，兩組之間治療失敗率并沒有顯著差異，兩組之間 60 天

20、時(shí)的臨床預(yù)后沒有顯著差異。在射血分?jǐn)?shù)較高的患者中，接受 dopamine 治療的 72 小時(shí)尿量小于安慰劑組，盡管研究人員認(rèn)為這一結(jié)果具有偶然性，但是仍然建議開展臨床調(diào)查以明確在射血分?jǐn)?shù)升高或者降低是否會對心衰治療效果產(chǎn)生影響。 在 AHA2013 年會上，該研究的研究人員 Marco Metra 提出質(zhì)疑，低劑量 dopamine 和奈西立肽是否應(yīng)該是腎臟特異（renal specific）。用于改善心衰和腎臟功能的其他藥物相關(guān)的研究仍在繼續(xù)。  八、心臟復(fù)蘇：院外心臟停搏后的低溫治療 指南推薦，對于心臟驟停后已經(jīng)復(fù)蘇但仍昏迷的患者，在其抵達(dá)醫(yī)院后應(yīng)盡

21、快開始降溫治療。2013AHA 年會上發(fā)布的兩項(xiàng)研究與此有關(guān)，一項(xiàng)研究旨在明確低溫治療的最佳溫度；另一項(xiàng)研究則意在明確復(fù)蘇后患者在轉(zhuǎn)運(yùn)至醫(yī)院以前行低溫治療是否有臨床獲益。 1. TTM 研究：心臟停搏后低溫治療 36 °C 優(yōu)于 33 °C 目前全球指南推薦院外心臟停搏之后低溫治療的溫度為 3234°C。但是 TTM 研究人員重新評估了指南建議中的證據(jù)級別，并總結(jié)認(rèn)為低溫治療的最佳溫度尚未明確。因此，他們開展這項(xiàng)研究，旨在比較 33 °C 與 36 °C 之間的療效差異。研究結(jié)果表明，33 °C 與 36

22、 °C 兩組之間的全因死亡率沒有顯著差異，神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后以及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率之間沒有顯著差異。但是，33 °C 組別低鉀血癥的發(fā)生率更高。 TTM 研究人員指出，盡管 33 °C 的目標(biāo)溫度并不提供優(yōu)于 36 °C 的臨床獲益，目前仍然很有必要進(jìn)一步明確 36 °C 的目標(biāo)溫度是否可以提供臨床獲益。 2. 院前靜脈注入冷鹽水未改善患者預(yù)后 第二項(xiàng)研究旨在評估院前通過靜脈給予冷鹽水是否可以是心臟驟停后復(fù)蘇的患者獲得臨床收益。研究結(jié)果顯示，盡管提前給予降溫治療使患者的核心體溫下降 >1 °C，

23、但是院前降溫治療并未降低患者死亡率，也沒有改善患者神經(jīng)系統(tǒng)的臨床獲益。與對照組相比，院前提前降溫組別患者心臟再次停搏的發(fā)生率更高、利尿劑的使用率更高、入院后首張胸片肺水腫的概率更高。 對于這一研究結(jié)果，Maaret Castrén 認(rèn)為冰冷液體注入可降低冠脈灌注壓力，這對于患者無益。因此這種降溫方式在院前處理中并非最佳措施。 九、心血管介入治療：生物可降解 DES VS 第二代不可降解型 DES 與金屬裸支架相比，第一代藥物洗脫支架可減少血管再狹窄風(fēng)險(xiǎn)和目標(biāo)血管再生，但同時(shí)又可增加晚期以及極晚期支架血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。未克服這一問題，生物可降解藥物洗脫支架 (

24、BP-DES) 與不可降解型藥物洗脫支架（DP-DES) 被開發(fā)出來。這兩種新型支架均與金屬裸支架以及第一代藥物洗脫支架進(jìn)行過對比研究，但是兩者之間的療效對比尚不可知。2013 年 11 月份 3 篇不同的 meta 分析文章發(fā)表，旨在明確兩種支架之間的效果差異。 第一項(xiàng) meta 分析對比了多種 BP-DES 與四種不同類型的二代 DP-DES（cobalt chromium (CC)，platinum chromium (PC) everolimus-eluting stents (EES),  Endeavor®and Resolute® zota

25、rolimus-eluting stents ）。經(jīng)過 2.3 年的隨訪期后，BP-DES 與 PC-EES、Endeavor® ZES、 Resolute®ZES 具有相同的死亡率和心梗發(fā)生率；但是心梗以及支架血栓的發(fā)生率高于 CC-EES。支架植入 1 年后，BP-DES 與第二代 DP-DES 心梗發(fā)生率以及支架血栓發(fā)生率之間并無明顯不同，但是 BP-DES 與 CC-EES 相比，死亡率更高。 1. JACC：鈷鉻合金依維莫司洗脫支架可降低支架內(nèi)再血栓發(fā)生率 第二項(xiàng) meta 分析比較了 biolimus 涂層的 BP-DES 與 CC

26、-EES, PC-EES, Endeavor®ZES, and Resolute®ZES 之間的效果差異。研究結(jié)果顯示，支架植入 1 年時(shí)，BP-DES 與二代 DP-DES 相比，死亡率、心梗發(fā)生率、支架血栓發(fā)生率相似；但是在確切支架血栓發(fā)生率方面，BP-DES 高于 CC-EES。 研究人員強(qiáng)調(diào)，絕大多數(shù)植入 CC-EES 的患者隨訪期在 2 年以內(nèi)，而 BP-DES 優(yōu)于 DP-DES 的效果按照預(yù)期將在長期隨訪之后才能發(fā)現(xiàn)，因此，如果隨訪期延長，所得結(jié)果有可能會不一樣。 2. BMJ：新一代不可降解聚合物涂層藥物洗脫支架綜合性能最優(yōu) 第三項(xiàng) meta 分析比較