白三烯受體拮抗劑：針對(duì)炎癥控制癥狀

1、 白三烯受體拮抗劑治療白三烯受體拮抗劑治療 哮喘及慢性咳嗽的臨床應(yīng)用哮喘及慢性咳嗽的臨床應(yīng)用 201109-07常見慢性咳嗽的病因常見慢性咳嗽的病因（一）咳嗽變異（一）咳嗽變異性性哮喘（哮喘（cva）（二）上氣道咳嗽綜合征（二）上氣道咳嗽綜合征（uacs，又稱，又稱pnds）（三）嗜酸細(xì)胞性支氣管炎（三）嗜酸細(xì)胞性支氣管炎（eb）（四）胃食管反流性咳嗽（四）胃食管反流性咳嗽（gerc）中國咳嗽指南中國咳嗽指南2009 慢性咳嗽總體病因分布（n=764）白三烯在咳嗽中的作用白三烯在咳嗽中的作用l參與氣道炎癥的形成參與氣道炎癥的形成重要的炎癥介質(zhì)重要的炎癥介質(zhì)病毒感染后痰中的白三烯以及病毒感染后痰

2、中的白三烯以及ifn-g g的水平增高的水平增高(van schaik, 1999)cva、eb和和uacs誘導(dǎo)痰中白三烯增多誘導(dǎo)痰中白三烯增多( birring , 2004)l直接刺激咳嗽感受器直接刺激咳嗽感受器損傷氣道上皮損傷氣道上皮(mazzone, 2004; widdicomb, 1995)調(diào)節(jié)氣道感覺神經(jīng)傳入通路調(diào)節(jié)氣道感覺神經(jīng)傳入通路(ishikawa, 1996）l參與氣道結(jié)構(gòu)重建參與氣道結(jié)構(gòu)重建平滑肌肥厚增生，上皮下纖維化，使咳嗽持續(xù)平滑肌肥厚增生，上皮下纖維化，使咳嗽持續(xù) (nimi, 2000; birring, 2004)咳嗽變異性哮喘咳嗽變異性哮喘（cva）l定義：

3、定義： cva是一種特殊的哮喘，咳嗽是其唯一或是一種特殊的哮喘，咳嗽是其唯一或主要臨床表現(xiàn)，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，主要臨床表現(xiàn)，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但有氣道高反應(yīng)性。但有氣道高反應(yīng)性。l臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 主要表現(xiàn)為刺激性干咳，通?？人员容^劇主要表現(xiàn)為刺激性干咳，通?？人员容^劇烈，夜間咳嗽為其重要特征，感冒、冷空氣、灰烈，夜間咳嗽為其重要特征，感冒、冷空氣、灰塵、油煙等誘發(fā)或加重咳嗽。塵、油煙等誘發(fā)或加重咳嗽。 白三烯濃度( ng/ml) p0.05哮喘患者痰液中白三烯濃度顯著高于正常人群哮喘患者痰液中白三烯濃度顯著高于正常人群brightling ce, et al. a

4、m j respir crit care med 2000; 162: 878 882cva患者痰白三烯水平顯著升高5.8611.1024681012正常正常人群人群cva0.11.0101001000乙酰甲膽堿（乙酰甲膽堿（mg/ml)ahr氣道阻力哮哮喘喘cva正常正常哮喘發(fā)作閾值哮喘發(fā)作閾值激發(fā)試驗(yàn)（）激發(fā)試驗(yàn)（）cvacva診斷及治療診斷及治療中國咳嗽指南中國咳嗽指南2009cva診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)慢性咳嗽，常伴有夜間刺激性咳嗽慢性咳嗽，常伴有夜間刺激性咳嗽支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性或支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性或pefpef變異率變異率2020支氣管擴(kuò)張劑治療有效支氣管擴(kuò)張劑治療有效排除其它原因引起的慢

5、性咳嗽排除其它原因引起的慢性咳嗽cvacva診斷及治療診斷及治療中國咳嗽指南中國咳嗽指南2009cva的治療的治療cvacva治療原則與支氣管哮喘治療相同。治療原則與支氣管哮喘治療相同。大多數(shù)患者吸入小劑量糖皮質(zhì)激素加大多數(shù)患者吸入小劑量糖皮質(zhì)激素加 2 2激動(dòng)劑即激動(dòng)劑即可，很少需要口服糖皮質(zhì)激素治療?？?，很少需要口服糖皮質(zhì)激素治療。治療時(shí)間不少于治療時(shí)間不少于6 68 8周。周。按需使用速效2-激動(dòng)劑按需使用速效2-激動(dòng)劑可選擇控制藥物可選擇控制藥物選擇一種選擇一種選擇一種選擇一種加用一種或多種加用一種或多種加用一種或多種加用一種或多種低劑量吸入糖皮質(zhì)激素(ics)低劑量ics加長效2-激

6、動(dòng)劑中/大劑量ics加長效2-激動(dòng)劑口服糖皮質(zhì)激素(最小劑量)白三烯調(diào)節(jié)劑中或大劑量ics白三烯調(diào)節(jié)劑抗ige治療低劑量ics加白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ics加緩釋茶堿第一步哮喘教育 環(huán)境控制第二步第三步第四步第五步白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中地位常見慢性咳嗽的病因常見慢性咳嗽的病因（一）咳嗽變異性哮喘（cva）（二）上氣道咳嗽綜合征（uacs，又稱pnds）（三）嗜酸細(xì)胞性支氣管炎（eb）（四）胃食管反流性咳嗽（gerc）中國咳嗽指南中國咳嗽指南2009鼻后滴流綜合征鼻后滴流綜合征&上氣道咳嗽綜合征上氣道咳嗽綜合征l鼻后滴流綜合征： pnds是指由于鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉部，

7、甚至反流入聲門或氣管，導(dǎo)致以咳嗽為主要表現(xiàn)的綜合征。l上氣道咳嗽綜合征 由于無法明確上呼吸道相關(guān)的咳嗽是否由鼻后滴流刺激或炎癥直接刺激咳嗽感受器引起，2006年美國咳嗽診治指南建議用上氣道咳嗽綜合征（uacs）替代pnds。上氣道咳嗽綜合征上氣道咳嗽綜合征(uacs)luacs是引起慢性咳嗽的常見癥因之一。是引起慢性咳嗽的常見癥因之一。除了鼻部疾病外，上氣道咳嗽綜合征除了鼻部疾病外，上氣道咳嗽綜合征（uacs）還常與咽、喉、扁桃體的疾?。┻€常與咽、喉、扁桃體的疾病有關(guān)，如變應(yīng)性或非變應(yīng)性咽炎、慢性有關(guān)，如變應(yīng)性或非變應(yīng)性咽炎、慢性扁桃體炎、喉炎等。扁桃體炎、喉炎等。中國咳嗽指南中國咳嗽指南20

8、09uacs診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療l診斷標(biāo)準(zhǔn)l以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，伴或不伴有鼻后滴流感l(wèi)鼻部、咽喉基礎(chǔ)疾病史l針對(duì)鼻部、咽喉疾病治療咳嗽緩解l治療l非變應(yīng)性鼻炎l血管舒縮性鼻炎l全年性鼻炎l普通感冒 第一代抗組胺藥及減充血?jiǎng)┲袊人灾改现袊人灾改?009pnds治療治療l依據(jù)導(dǎo)致依據(jù)導(dǎo)致pnds的基礎(chǔ)疾病而定。的基礎(chǔ)疾病而定。 變應(yīng)性鼻炎變應(yīng)性鼻炎l鼻腔吸入糖皮質(zhì)激素鼻腔吸入糖皮質(zhì)激素l口服或吸入第二代抗組藥口服或吸入第二代抗組藥l可選用酮替芬等其它抗過敏藥可選用酮替芬等其它抗過敏藥l短期口服激素短期口服激素ebeb定義與臨床表現(xiàn)定義與臨床表現(xiàn)l一種以氣道嗜酸細(xì)胞浸潤為特征的非哮喘性

9、支氣一種以氣道嗜酸細(xì)胞浸潤為特征的非哮喘性支氣管炎，管炎，氣道高反應(yīng)性陰性，氣道高反應(yīng)性陰性，是慢性咳嗽的重要原是慢性咳嗽的重要原因因, ,主要表現(xiàn)為慢性咳嗽，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)主要表現(xiàn)為慢性咳嗽，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好良好。l主要癥狀為慢性刺激性咳嗽，常是唯一的臨床癥主要癥狀為慢性刺激性咳嗽，常是唯一的臨床癥狀，干咳或咳少許白色粘液痰，可在白天或夜間狀，干咳或咳少許白色粘液痰，可在白天或夜間咳嗽。部分患者對(duì)油煙、灰塵、異味或冷空氣比咳嗽。部分患者對(duì)油煙、灰塵、異味或冷空氣比較敏感，常為咳嗽的誘發(fā)因素。較敏感，常為咳嗽的誘發(fā)因素。 中國咳嗽指南中國咳嗽指南2009eb的診斷的診斷l(xiāng)慢性咳嗽

10、，慢性咳嗽，表現(xiàn)為表現(xiàn)為多為刺激性干咳，或伴少量粘痰；多為刺激性干咳，或伴少量粘痰；lx x線胸片正常；線胸片正常；l肺通氣功能正常，肺通氣功能正常，ahrahr氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性陰性，陰性，呼氣峰流呼氣峰流速速pefpef日間變異率正常；日間變異率正常；l痰細(xì)胞學(xué)檢查嗜酸細(xì)胞比例痰細(xì)胞學(xué)檢查嗜酸細(xì)胞比例2.5%2.5%；l排除其它嗜酸細(xì)胞增多性疾病；排除其它嗜酸細(xì)胞增多性疾病；l口服或吸入糖皮質(zhì)激素有效?？诜蛭胩瞧べ|(zhì)激素有效。 中國咳嗽指南中國咳嗽指南2009ebeb的治療的治療l通常采用吸入糖皮質(zhì)激素治療，二丙酸通常采用吸入糖皮質(zhì)激素治療，二丙酸倍氯米松倍氯米松( (每次每次25

11、0250500 500 g)g)或等效劑或等效劑量的其它糖皮質(zhì)激素，每天量的其它糖皮質(zhì)激素，每天2 2次，持續(xù)次，持續(xù)應(yīng)用應(yīng)用4 4周以上。周以上。l推薦使用干粉吸入劑。初始治療可聯(lián)合推薦使用干粉吸入劑。初始治療可聯(lián)合應(yīng)用潑尼松口服每天應(yīng)用潑尼松口服每天101020 mg20 mg，持續(xù)，持續(xù)3 35 d5 d。 常見慢性咳嗽的病因常見慢性咳嗽的病因（一）咳嗽變異性哮喘（cva）（二）上氣道咳嗽綜合征（uacs，又稱pnds）（三）嗜酸細(xì)胞性支氣管炎（eb）（四）胃食管反流性咳嗽（gerc）中國咳嗽指南中國咳嗽指南2009其它慢性咳嗽的病因其它慢性咳嗽的病因 變應(yīng)性咳嗽變應(yīng)性咳嗽慢性支氣管炎慢

12、性支氣管炎支氣管擴(kuò)張支氣管擴(kuò)張支氣管結(jié)核支氣管結(jié)核aceiacei性咳嗽性咳嗽支氣管肺癌支氣管肺癌心理性咳嗽心理性咳嗽中國咳嗽指南中國咳嗽指南2009變應(yīng)性咳嗽（變應(yīng)性咳嗽（ac）l定義定義： 臨床上某些慢性咳嗽患者，具有一些特應(yīng)癥的因臨床上某些慢性咳嗽患者，具有一些特應(yīng)癥的因素，抗組胺藥物及糖皮質(zhì)激素治療有效，但不能診斷為素，抗組胺藥物及糖皮質(zhì)激素治療有效，但不能診斷為哮喘、變應(yīng)性鼻炎或哮喘、變應(yīng)性鼻炎或eb，將此類咳嗽定義為變應(yīng)性咳，將此類咳嗽定義為變應(yīng)性咳嗽（嗽（ac）。其與）。其與uacs、感染后咳嗽（、感染后咳嗽（pic）的關(guān)系、）的關(guān)系、發(fā)病機(jī)制等有待進(jìn)一步明確。發(fā)病機(jī)制等有待進(jìn)一

13、步明確。l臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 刺激性干咳，多為陣發(fā)性，白天或夜間均可咳嗽，刺激性干咳，多為陣發(fā)性，白天或夜間均可咳嗽，油煙、灰塵、冷空氣、講話等容易誘發(fā)咳嗽，常伴有咽油煙、灰塵、冷空氣、講話等容易誘發(fā)咳嗽，常伴有咽喉發(fā)癢。通氣功能正常，誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查嗜酸性粒細(xì)喉發(fā)癢。通氣功能正常，誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查嗜酸性粒細(xì)胞比例不高。胞比例不高。ac診斷與治療診斷與治療l診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)l慢性咳嗽，多為刺激性干咳。慢性咳嗽，多為刺激性干咳。l肺通氣功能正常，氣道高反應(yīng)性陰性。肺通氣功能正常，氣道高反應(yīng)性陰性。l具有下列指征之一：具有下列指征之一：l有過敏性疾病史或過敏物質(zhì)接觸史。有過敏性疾病史或過敏物質(zhì)接

14、觸史。l變應(yīng)原皮試陽性。變應(yīng)原皮試陽性。l血清總血清總ige或特異性或特異性ige增高。增高。l咳嗽敏感性增高。咳嗽敏感性增高。l治療治療l抗組胺藥物治療有一定效果，必要時(shí)加用吸入或短抗組胺藥物治療有一定效果，必要時(shí)加用吸入或短期（期（35 d）口服糖皮質(zhì)激素。）口服糖皮質(zhì)激素。 慢性咳嗽病因診斷程序慢性咳嗽病因診斷程序l診斷原則：診斷原則：l重視病史，包括耳鼻咽喉和消化系統(tǒng)疾病病史重視病史，包括耳鼻咽喉和消化系統(tǒng)疾病病史l根據(jù)病史選擇有關(guān)檢查，由簡單到復(fù)雜。根據(jù)病史選擇有關(guān)檢查，由簡單到復(fù)雜。l先檢查常見病，后少見病。先檢查常見病，后少見病。l如條件不具備時(shí)，根據(jù)臨床特征進(jìn)行診斷性治如條件不

15、具備時(shí)，根據(jù)臨床特征進(jìn)行診斷性治療，并根據(jù)治療反應(yīng)確定咳嗽病因，治療無效療，并根據(jù)治療反應(yīng)確定咳嗽病因，治療無效時(shí)再選擇有關(guān)檢查。時(shí)再選擇有關(guān)檢查。 2009版指南版指南慢性咳嗽的經(jīng)驗(yàn)治療慢性咳嗽的經(jīng)驗(yàn)治療 病因?qū)虻脑\斷流程是慢性咳嗽診斷治療的病因?qū)虻脑\斷流程是慢性咳嗽診斷治療的基礎(chǔ)，可減少治基礎(chǔ)，可減少治 療的盲目性，提高治療成功率。療的盲目性，提高治療成功率。但病因診斷需要一定的設(shè)備和條但病因診斷需要一定的設(shè)備和條 件，當(dāng)客觀條件有限時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性治療可以作為件，當(dāng)客觀條件有限時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性治療可以作為一種替代措施。一種替代措施。經(jīng)驗(yàn)治療原則經(jīng)驗(yàn)治療原則luacsuacs、cvacva、ebe

16、b的經(jīng)驗(yàn)性治療常為的經(jīng)驗(yàn)性治療常為1 12 2周，周，gercgerc至至少少2 24 4周?？诜瞧べ|(zhì)激素一般不超過周?？诜瞧べ|(zhì)激素一般不超過1 1周。經(jīng)驗(yàn)周。經(jīng)驗(yàn)治療有效者，繼續(xù)按相應(yīng)病因進(jìn)行治療。治療有效者，繼續(xù)按相應(yīng)病因進(jìn)行治療。l經(jīng)驗(yàn)性治療無效者，應(yīng)及時(shí)到有條件的醫(yī)院進(jìn)行相經(jīng)驗(yàn)性治療無效者，應(yīng)及時(shí)到有條件的醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)檢查明確病因。關(guān)檢查明確病因。l順爾寧在經(jīng)驗(yàn)性治療順爾寧在經(jīng)驗(yàn)性治療 中的作用有待進(jìn)一步臨床研究。中的作用有待進(jìn)一步臨床研究。白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑 針對(duì)氣道炎癥針對(duì)氣道炎癥 控制咳嗽癥狀控制咳嗽癥狀 l白三烯受體拮抗劑：針對(duì)氣道炎癥白三烯受體拮抗劑：針對(duì)氣

17、道炎癥l白三烯受體拮抗劑：控制咳嗽癥狀白三烯受體拮抗劑：控制咳嗽癥狀 白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑花生四烯酸花生四烯酸白三烯白三烯白三烯受體白三烯受體5-脂氧合酶脂氧合酶 （5-lo）5-脂氧合酶抑制劑脂氧合酶抑制劑 （齊留通）（齊留通）白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑 孟魯司特孟魯司特普侖司特普侖司特扎魯司特扎魯司特dahlen se.euro j pharm 2006;533:40-56l根據(jù)作用于白三烯代謝途徑的不同環(huán)節(jié)，白三烯調(diào)節(jié)劑分為兩種根據(jù)作用于白三烯代謝途徑的不同環(huán)節(jié)，白三烯調(diào)節(jié)劑分為兩種抑制激素敏感炎癥介質(zhì)抑制激素敏感炎癥介質(zhì) ( (如細(xì)胞因子如細(xì)胞

18、因子) )白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑糖皮質(zhì)激素與白三烯受體拮抗劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與白三烯受體拮抗劑聯(lián)合共同影響氣道的炎癥過程共同影響氣道的炎癥過程sampson dz. clin exp allergy 1999;29:14491453barnes pj. am j respir crit care med 1996;154:s21s27claesson h e, et al. j intern med 1999;245:205227 price db et al thorax 2003;58:211216吸入型糖皮質(zhì)激素吸入型糖皮質(zhì)激素 阻斷白三烯阻斷白三烯 半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯

19、 激素敏感炎癥介質(zhì)激素敏感炎癥介質(zhì) ( (如細(xì)胞因子如細(xì)胞因子) )peters-goden m,et j allergy clin immunol 2003;111:s37-48糖皮質(zhì)激素?zé)o法抑制白三烯的合成糖皮質(zhì)激素?zé)o法抑制白三烯的合成細(xì)胞細(xì)胞 肺泡巨噬細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞 肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 嗜酸粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞 嗜堿粒細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞 單核粒細(xì)胞單核粒細(xì)胞 白三烯的合成白三烯的合成 ：減少：減少 或或：增加：增加 ：無效：無效 每天吸入糖皮質(zhì)激素的劑量每天吸入糖皮質(zhì)激素的劑量: 1444 g 933 gpavord id et al.am j respir crit ca

20、re med 1999;160:1905-190902468101214對(duì)照組對(duì)照組 所有哮喘患所有哮喘患者者 持續(xù)哮喘患持續(xù)哮喘患者者 哮喘急性發(fā)作哮喘急性發(fā)作 48小時(shí)內(nèi)小時(shí)內(nèi) p0.02*p0.05*p0.02*與正常對(duì)照組比較即使吸入高劑量糖皮質(zhì)激素也不能抑制白三烯即使吸入高劑量糖皮質(zhì)激素也不能抑制白三烯痰痰液液中中白白三三烯烯濃濃度度（pg/ml)孟魯司特孟魯司特 安慰劑安慰劑 痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒細(xì)細(xì)胞胞（%）白三烯受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素均可減輕哮喘的氣道炎癥白三烯受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素均可減輕哮喘的氣道炎癥palmqvist m, et al . allergy 2005: 60

21、: 6570氟替卡松氟替卡松 p = 0.02p = 0.031009080706050403020100痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒細(xì)細(xì)胞胞（%）白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥pizzichini e, et al . eur respir j 1999; 14: 1218.p=0.026孟魯司特孟魯司特安慰劑安慰劑a)9070503020100d)治療前治療后治療后治療前治療后治療后白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥外外周周血血嗜嗜酸酸粒粒細(xì)細(xì)胞胞自自基基線線的的改改變變（109/l）p0.001theodore fr

22、, et al .arch intern med 1998, 158(8): 1213-1220-0.12-0.09-0.06-0.030361215研究觀察時(shí)間（周）研究觀察時(shí)間（周）安安慰慰劑劑 孟魯孟魯司特司特 0白三烯受體拮抗劑可減少白三烯受體拮抗劑可減少不同劑量抗原刺激下氣道不同劑量抗原刺激下氣道淋巴淋巴細(xì)胞數(shù)目細(xì)胞數(shù)目bal淋淋巴巴細(xì)細(xì)胞胞數(shù)數(shù)目目(k/ml)calhoun wj ,et al. am j respir crit care med 1998; 157: 13811389 白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥020406080生理鹽

23、水生理鹽水低劑量抗原低劑量抗原中劑量抗原中劑量抗原高劑量抗原高劑量抗原白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑安慰劑安慰劑bal：支氣管灌洗液：支氣管灌洗液p0.01baltnf- 含含量量（pg/ml)calhoun wj ,et al. am j respir crit care med 1998; 157: 13811389 白三烯受體拮抗劑可明顯減少白三烯受體拮抗劑可明顯減少高劑量抗原刺激下高劑量抗原刺激下氣道氣道tnf- 含量含量0100200300400500600700生理鹽水生理鹽水低劑量抗原低劑量抗原中劑量抗原中劑量抗原高劑量抗原高劑量抗原安慰劑安慰劑白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道

24、炎癥白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥bal：支氣管灌洗液：支氣管灌洗液tnf- ：腫瘤壞死因子：腫瘤壞死因子白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑p0.01白三烯受體拮抗劑可減輕過敏性鼻炎的氣道炎癥白三烯受體拮抗劑可減輕過敏性鼻炎的氣道炎癥外外周周血血嗜嗜酸酸粒粒細(xì)細(xì)胞胞自自基基線線的的改改變變（%）* 與安慰劑組比較與安慰劑組比較 p0.001 theodore fr, et al .arch intern med 1998, 158(8): 1213-1220-20-15-10-5安慰劑組安慰劑組 孟魯司特組孟魯司特組 05+1.1%-16.9%*0氯雷他定組氯雷他定組l白三烯受體拮抗劑與白

25、三烯受體結(jié)合，抑制白三烯的白三烯受體拮抗劑與白三烯受體結(jié)合，抑制白三烯的作用作用l即使吸入高劑量糖皮質(zhì)激素也不能抑制白三烯即使吸入高劑量糖皮質(zhì)激素也不能抑制白三烯l白三烯受體拮抗劑可以減少慢性咳嗽患者嗜酸粒細(xì)胞白三烯受體拮抗劑可以減少慢性咳嗽患者嗜酸粒細(xì)胞等氣道炎性細(xì)胞的數(shù)量以及組胺等炎性介質(zhì)的釋放等氣道炎性細(xì)胞的數(shù)量以及組胺等炎性介質(zhì)的釋放l白三烯受體拮抗劑通過抑制氣道炎癥，達(dá)到控制相關(guān)白三烯受體拮抗劑通過抑制氣道炎癥，達(dá)到控制相關(guān)癥狀，如慢性咳嗽的目的癥狀，如慢性咳嗽的目的小結(jié)小結(jié)l白三烯受體拮抗劑：針對(duì)氣道炎癥白三烯受體拮抗劑：針對(duì)氣道炎癥l白三烯受體拮抗劑：控制咳嗽癥狀白三烯受體拮抗劑

26、：控制咳嗽癥狀白三烯受體拮抗劑：針對(duì)炎癥白三烯受體拮抗劑：針對(duì)炎癥 控制癥狀控制癥狀 孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘spector sl,et al. ann allergy asthma immunol 2004 ;93(3):232-6l 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究l 14例咳嗽變異性哮喘患者例咳嗽變異性哮喘患者l 8例接受孟魯司特例接受孟魯司特10mg治療治療，6例接受安慰劑例接受安慰劑l 7 10天導(dǎo)入期，天導(dǎo)入期， 4周治療期周治療期l 評(píng)價(jià)指標(biāo)：咳嗽頻率評(píng)價(jià)指標(biāo)：咳嗽頻率咳咳嗽嗽頻頻率率自自基基線線降降低低spector sl, et

27、 al. ann allergy asthma immunol 2004 sep;93(3):232-6-20.70%-75.70%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%安慰劑安慰劑 孟魯司特孟魯司特 p0.05（%）孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘spector sl, et al. ann allergy asthma immunol 2004 sep;93(3):232-6孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘806040200孟魯司特孟魯司特安慰劑安慰劑咳咳嗽嗽頻頻率率自自基基線線改改變變（%）基基線線治治療療1周周治治療

28、療2周周治治療療3周周治治療療4周周白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘l 隨機(jī)、雙盲、安慰劑交叉研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑交叉研究l 13例咳嗽變異性哮喘患者，其中例咳嗽變異性哮喘患者，其中8例為吸入例為吸入受體受體 激動(dòng)劑難治性和激動(dòng)劑難治性和5例吸入皮質(zhì)激素難治性患者例吸入皮質(zhì)激素難治性患者l接受白三烯受體拮抗劑治療接受白三烯受體拮抗劑治療14天天l評(píng)價(jià)指標(biāo)：咳嗽分?jǐn)?shù)、咳嗽反射敏感性評(píng)價(jià)指標(biāo)：咳嗽分?jǐn)?shù)、咳嗽反射敏感性l結(jié)果：結(jié)果：白三烯受體拮抗劑對(duì)所有患者的咳嗽敏感性白三烯受體拮抗劑對(duì)所有患者的咳嗽敏感性均有抑制作用，并顯著減輕咳嗽癥狀均有抑制作用，并顯著減輕

29、咳嗽癥狀dicpinigaitis pv, et al. j asthma. 2002 jun;39(4):291-7咳咳嗽嗽積積分分p=0.0006白三烯受體拮抗劑可顯著白三烯受體拮抗劑可顯著降低降低cva患者患者咳嗽癥狀積分咳嗽癥狀積分，8例吸入例吸入受體阻斷劑難治性受體阻斷劑難治性患者患者7例療效良好例療效良好dicpinigaitis pv, et al. j asthma. 2002 jun;39(4):291-7白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘7.753.25012345678910治療前治療前治療后治療后白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘白三烯

30、受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘咳嗽變異性哮喘的階梯式治療咳嗽變異性哮喘的階梯式治療 dicpinigaitis pv. thorax 2004;59:7172l 步驟步驟1 1、吸入支氣管擴(kuò)張劑（、吸入支氣管擴(kuò)張劑（受體激動(dòng)劑）受體激動(dòng)劑）* *l 步驟步驟2、吸入糖皮質(zhì)激素、吸入糖皮質(zhì)激素 l 步驟步驟3 3、白三烯受體拮抗劑（、白三烯受體拮抗劑（ltrasltras）l 步驟步驟4、全身給予糖皮質(zhì)激素（口服）、全身給予糖皮質(zhì)激素（口服）* : 盡管盡管受體激動(dòng)劑可以在受體激動(dòng)劑可以在1周內(nèi)改善癥狀，但為完全消除咳嗽，仍需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素周內(nèi)改善癥狀，但為完全消除咳嗽，仍需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素: lt

31、ras是否應(yīng)該取代，或僅作為吸入糖皮質(zhì)激素治療的補(bǔ)充，目前尚未完全清楚。應(yīng)進(jìn)行是否應(yīng)該取代，或僅作為吸入糖皮質(zhì)激素治療的補(bǔ)充，目前尚未完全清楚。應(yīng)進(jìn)行 更多旨在評(píng)估更多旨在評(píng)估ltras對(duì)氣道炎癥及氣道重塑作用的臨床研究對(duì)氣道炎癥及氣道重塑作用的臨床研究白三烯受體拮抗劑預(yù)防哮喘患者的感冒樣癥狀白三烯受體拮抗劑預(yù)防哮喘患者的感冒樣癥狀l回顧性群組研究，旨在評(píng)價(jià)白三烯受體拮抗劑對(duì)感冒樣癥回顧性群組研究，旨在評(píng)價(jià)白三烯受體拮抗劑對(duì)感冒樣癥狀預(yù)防的可能性狀預(yù)防的可能性l279279例例哮喘患者哮喘患者分為兩組，白三烯受體拮抗劑治療組分為兩組，白三烯受體拮抗劑治療組（ltra+）與白三烯受體拮抗劑未治療

32、組（與白三烯受體拮抗劑未治療組（ltra）l評(píng)價(jià)兩組患者的感染次數(shù)、哮喘急性發(fā)作次數(shù)評(píng)價(jià)兩組患者的感染次數(shù)、哮喘急性發(fā)作次數(shù)l為期為期1 1年年horiguchi1 t, et al. allergology international. 2007;56: 1-5對(duì)于無論是否吸入對(duì)于無論是否吸入糖糖皮質(zhì)激素，皮質(zhì)激素，白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑可以顯著可以顯著減少哮喘患者減少哮喘患者感染感染的發(fā)生頻率的發(fā)生頻率1年年內(nèi)內(nèi)的的感感染染次次數(shù)數(shù)p0.05p0.05p 20%；2 受體激動(dòng)劑用量下降值受體激動(dòng)劑用量下降值 20%；1秒秒量（量（fev1）提高值）提高值 10%無效：其它均為無效

33、無效：其它均為無效l治療后治療后25例明顯臨床改善（反應(yīng)者）；例明顯臨床改善（反應(yīng)者）；23例無明顯改變例無明顯改變（無反應(yīng)者）（無反應(yīng)者）l比較基線有反應(yīng)者和無反應(yīng)者的尿白三烯比較基線有反應(yīng)者和無反應(yīng)者的尿白三烯e4（ ulte4）水平水平白三烯受體拮抗劑的療效與基線白三烯受體拮抗劑的療效與基線ulte4水平相關(guān)水平相關(guān)ulte4（ng/l肌酐）肌酐）p0.05224.50175.30 0306090120150180210240270300有反應(yīng)者有反應(yīng)者無反應(yīng)者無反應(yīng)者白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑治療有效者的治療有效者的ulte4水平水平顯著高于治療無效者顯著高于治療無效者白三烯受體

34、拮抗劑的療效與白三烯受體拮抗劑的療效與ulte4水平相關(guān)水平相關(guān)608010001234fev1/預(yù)計(jì)值（預(yù)計(jì)值（%） lg ulte4l22例慢性咳嗽患者（男性例慢性咳嗽患者（男性13例，女性例，女性9例）接受孟魯司特例）接受孟魯司特 （5mg/日）治療日）治療4周周l旨在了解孟魯司特的臨床療效與患者基線血清嗜酸粒細(xì)旨在了解孟魯司特的臨床療效與患者基線血清嗜酸粒細(xì) 胞陽離子（胞陽離子（s-ecp）含量、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及）含量、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及ige水平的水平的 關(guān)系關(guān)系l在治療的第在治療的第3周，周，有有14例患者（例患者（68%）的咳嗽停止）的咳嗽停止l對(duì)孟魯司特治療有反應(yīng)的患者的對(duì)孟魯司

35、特治療有反應(yīng)的患者的基線基線s-ecp水平及嗜酸水平及嗜酸 粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著高于無反應(yīng)者粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著高于無反應(yīng)者kopriva f, et al. j asthma. 2004 oct; 41(7): 715-20.白三烯受體拮抗劑的療效與基線白三烯受體拮抗劑的療效與基線s-ecp水平相關(guān)水平相關(guān)慢性咳嗽患者，如果檢測慢性咳嗽患者，如果檢測血清血清s-ecp水平水平或或嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，應(yīng)用孟魯司特治療可臨床獲益升高，應(yīng)用孟魯司特治療可臨床獲益s-ecp（g/ml）kopriva f, et al. j asthma. 2004 oct; 41(7): 715-20.白三烯

36、受體拮抗劑的療效與基線白三烯受體拮抗劑的療效與基線s-ecp水平相關(guān)水平相關(guān)14.886.6210.556.13024681012141618有療效有療效無療效無療效有反應(yīng)者有反應(yīng)者無反應(yīng)者無反應(yīng)者p0.05p0.01 2009哮喘指南（三）白三烯調(diào)節(jié)劑哮喘指南（三）白三烯調(diào)節(jié)劑l 包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5脂氧化酶抑脂氧化酶抑制劑。制劑。l目前在國內(nèi)應(yīng)用主要是半胱氨酰白三烯受體拮抗劑。目前在國內(nèi)應(yīng)用主要是半胱氨酰白三烯受體拮抗劑。半胱氨酰白三烯受體拮抗劑通過對(duì)氣道平滑肌和其它半胱氨酰白三烯受體拮抗劑通過對(duì)氣道平滑肌和其它細(xì)胞表面白三烯細(xì)胞表面白三烯(cyslt1)受體的拮抗受體的拮抗,抑制肥大細(xì)胞抑制肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放出的半胱氨酰白三烯的