深圳萬樂烏苯美司片

1、萬樂萬樂烏苯美司烏苯美司ubenimex , ube烏苯美司薄膜衣片烏苯美司薄膜衣片生產(chǎn)商：國藥集團(tuán)川抗制藥有限公司生產(chǎn)商：國藥集團(tuán)川抗制藥有限公司總經(jīng)銷：深圳萬維醫(yī)藥貿(mào)易有限公司總經(jīng)銷：深圳萬維醫(yī)藥貿(mào)易有限公司研發(fā)歷程研發(fā)歷程 1976 1976 年年 烏苯美司(ubenimex)是由日本學(xué)者梅澤濱夫從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌 (streptom ycesolivoreti-culi)培養(yǎng)液中分離出的一種低分 子二肽化合物。19871987年年 作為具有免疫調(diào)節(jié)功能的抗癌新藥在日本正式上市。商品名 bestatin, 后由who 統(tǒng)一命名為烏苯美司(ubenimex)。19981998年年 由四川抗生

2、素工業(yè)研究所研制成功,為國家二類新藥,國內(nèi)上市, 國產(chǎn)商品名百士欣。概述概述通用名稱：通用名稱：烏苯美司英文名稱：英文名稱：ubenimex,ube,bestatin,bs化學(xué)名稱化學(xué)名稱: : n-（2s,3r）-4-苯基-3-氨基-2-羥基丁酰-l- 亮氨酸分子式分子式: : c16h24n2o4結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式: :分子量分子量: : 308.37 適應(yīng)癥適應(yīng)癥 本品可增強(qiáng)免疫功能。用于化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，及其它實體瘤患者?；拘畔⒒拘畔?用法用量用法用量 成人，一日30mg，一

3、次（早晨空腹口服）或分3次口 服；兒童酌減，或遵醫(yī)囑。如癥狀緩解或長期服用， 可每周服用23次，10個月為一療程。 規(guī)格規(guī)格 10mg 劑型劑型 白色或類白色的薄膜衣片 包裝包裝 鋁塑包裝，12片/板/盒。 貯藏貯藏 密封保存 有效期有效期 36個月作用機(jī)制作用機(jī)制本品能干擾腫瘤細(xì)胞的代謝，抑制腫瘤細(xì)胞增生，使腫瘤細(xì)胞凋亡;并激活人體細(xì)胞免疫功能，刺激細(xì)胞因子的生成和分泌，促進(jìn)抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的產(chǎn)生和增殖。（+）（）（）提高機(jī)體免疫力靶向抗癌作用具有靶向抗癌作用的免疫增強(qiáng)劑具有靶向抗癌作用的免疫增強(qiáng)劑 抑制腫瘤細(xì)胞生長、侵襲、轉(zhuǎn)移 提高機(jī)體免疫力基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)研究 靶向抗癌靶向抗癌 提高機(jī)體免疫力

4、提高機(jī)體免疫力 induction of apoptosis by bestatin (ubenimex) in human leukemic cell linesk sekine, h fujii and f abe.leukemia.1999,13:729-734一、靶向抗癌一、靶向抗癌人白血病細(xì)胞人白血病細(xì)胞cd13cd13的表達(dá)及的表達(dá)及ubeube對其的生長抑制作用（對其的生長抑制作用（ic50)ic50)除k562細(xì)胞外，其他5個白血病細(xì)胞均高表達(dá)cd13； ube 對p39/tsu、hl60和u937細(xì)胞有較高的生長抑制作用。 ubeube作用下人白血病細(xì)胞產(chǎn)生作用下人白血病細(xì)胞

5、產(chǎn)生dna片段的定量檢測（片段的定量檢測（96h96h ）ube 誘導(dǎo)u937、hl60和thp-1產(chǎn)生dna片段作用很強(qiáng)，p39/tsu則很弱。ubeube作用下作用下u937u937產(chǎn)生產(chǎn)生dnadna片段的定量檢測片段的定量檢測dna片段產(chǎn)生量與ube濃度、作用時間呈依賴關(guān)系。ubeube作用下作用下u937細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生dna片段電泳圖片段電泳圖用ube處理48h后檢測到dna梯狀條帶，延長培養(yǎng)時間至96h，在低劑量時就能很強(qiáng)地誘導(dǎo)dna片段形成 。 ube ube對對u937u937胞漿胞漿caspase-3caspase-3活性的影響活性的影響caspase-3樣活性與ube的濃

6、度、作用時間呈依賴關(guān)系，且在24小時達(dá)高峰。z-asp-ch2-dcb(caspase家族選擇性抑制劑）下調(diào)家族選擇性抑制劑）下調(diào)ube誘誘導(dǎo)的生長抑制效應(yīng)導(dǎo)的生長抑制效應(yīng)ube誘導(dǎo)凋亡可被z-asp-ch2-dcb抑制，z-asp-ch2-dcb是caspase家族的選擇性抑制劑，這說明caspase家族可能參與了ube誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制。結(jié)結(jié) 論論ubeube可通過激活可通過激活caspase-3caspase-3誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮直接的抗白血病作用從而發(fā)揮直接的抗白血病作用 effect of ubenimex(bestatin)on the cell grow

7、th and phenotype of hl-60 and hl-60r cell lines:up-and down-regulation of cd13/aminopeptidase n imamura n, et al. leukemia and lymphoma.2000,37(5-6): 663-667 ube對對hl-60和和hl-60r細(xì)胞的生長抑制作用細(xì)胞的生長抑制作用ube對hl-60和hl-60r細(xì)胞的生長抑制作用呈劑量依賴性。ube對對hl-60hl-60和和hl-60rhl-60r細(xì)胞表型（細(xì)胞表型（apn/cd13apn/cd13）的影響）的影響hl-60hl-60r

8、細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)熒光強(qiáng)度熒光強(qiáng)度細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)熒光強(qiáng)度熒光強(qiáng)度與ube （10g/ml）共孵育1、3小時后， hl-60、 hl-60r細(xì)胞cd13/氨基肽酶n 1小時后升高，3小時后降低。結(jié)結(jié) 論論ubeube通過與通過與cd13/cd13/氨基肽酶結(jié)合抑制氨基肽酶結(jié)合抑制hl-60hl-60和和hl-60rhl-60r細(xì)胞生長并且導(dǎo)致了這些細(xì)胞中細(xì)胞生長并且導(dǎo)致了這些細(xì)胞中cd13cd13的下調(diào)。的下調(diào)。 enhancement of sensitivity by bestatin of acute promyelocytic leukemia nb4 cells to all-trans re

9、tinoic acidhirano t, et al. leuk res. 2002 ,26(12) :1097-1103不同蛋白酶抑制劑對atra誘導(dǎo)nb4細(xì)胞分化的作用(*p0.05)只有ube在低濃度下(1ng/ml)可增強(qiáng)atra對nb4細(xì)胞的分化作用不加10-7m atra加10-7m atra ube增強(qiáng)atra誘導(dǎo)nb4細(xì)胞分化的作用1ng/ml ube可增加atra對nb4細(xì)胞一倍的分化率加1ng/ml ube不加1ng/ml ube加10-7m atra不加10-7m atra ube增強(qiáng)atra誘導(dǎo)nb4細(xì)胞分化的作用ube單用不增加atra對nb4細(xì)胞的分化率，聯(lián)合atr

10、a使用，在0.11000ng/ml濃度下可增加atra對nb4細(xì)胞的分化率 ube增強(qiáng)atra誘導(dǎo)nb4細(xì)胞分化的作用ube在第3和第4天時，可增加atra對nb4細(xì)胞的分化率 anti-cd13單抗對ube增強(qiáng)atra誘導(dǎo)nb4細(xì)胞分化作用的消除ube增強(qiáng)atra誘導(dǎo)nb4細(xì)胞分化作用可被anti-cd13單抗完全阻斷結(jié)結(jié) 論論ubeube通過抑制通過抑制cd13cd13，增強(qiáng)急性早幼粒細(xì)胞白血病，增強(qiáng)急性早幼粒細(xì)胞白血病nb4nb4細(xì)胞株對全反式視黃酸的敏感性細(xì)胞株對全反式視黃酸的敏感性the angiogenic regulator cd13/apn is a transcription

11、al target of ras signalingpathways in endothelial morphogenesisbhagwat sv, et al. blood.2003 ;101(5) :1818-1826ubeube對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的影響對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的影響（相差顯微鏡圖）（相差顯微鏡圖）血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，cd13/apn是其中的限制因素，ube作為cd13的功能性抑制劑，與cd13單抗相似，可抑制huvec的生長，與對照組有顯著差異。結(jié)結(jié) 論論ubeube通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞cd13cd13的表達(dá)，從而抑制的表達(dá)，從而抑制腫瘤血管

12、生成，達(dá)到抗腫瘤的目的。腫瘤血管生成，達(dá)到抗腫瘤的目的。烏苯美司對小鼠脾臟天然殺傷細(xì)胞烏苯美司對小鼠脾臟天然殺傷細(xì)胞活性的增強(qiáng)作用活性的增強(qiáng)作用中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1995，26（6）：255-257 二、提高機(jī)體免疫力二、提高機(jī)體免疫力實驗方法：實驗方法：24只小鼠分4組bsbs組：組：5mg/(kg.d),ig7dctxctx組：組：200mg/(kg.d),ip1dbs+ctxbs+ctx組：組：對照組：對照組： 給藥7d后處死小鼠，采用3h-tdr摻入法測定脾臟nk細(xì)胞活性。 結(jié)果：結(jié)果： 小鼠ig bs 5mg/(kg.d)7d后, 能明顯促進(jìn)小鼠脾細(xì)胞nk活性, 分別增加22.5%和

13、27.3%.ip ctx 200mg/(kg.d)1d后, 小鼠脾細(xì)胞nk活性明顯降低, 若同時ig bs, 則可拮抗ctx對小鼠nk細(xì)胞活性的抑制作用。 觀察觀察bsbs在在1-100ug/ml1-100ug/ml濃度范圍、溫育時間為濃度范圍、溫育時間為0-72h0-72h的的nknk活性變化。活性變化。nknk細(xì)胞活性的增強(qiáng)在溫育細(xì)胞活性的增強(qiáng)在溫育36h36h明顯上升明顯上升,48h,48h達(dá)最高值達(dá)最高值, ,隨后隨后 下降。而下降。而24h24h以前則無增強(qiáng)作用。以前則無增強(qiáng)作用。 bs bs濃度在濃度在0.01-1ug/ml0.01-1ug/ml范圍內(nèi)，對范圍內(nèi)，對nknk細(xì)胞活性

14、的影響不明顯（細(xì)胞活性的影響不明顯（p p0.050.05），當(dāng)），當(dāng)bsbs濃度大于濃度大于10ug/ml10ug/ml時，能顯著增強(qiáng)小鼠脾時，能顯著增強(qiáng)小鼠脾 nknk細(xì)胞活性，并隨濃度提高而增強(qiáng)。細(xì)胞活性，并隨濃度提高而增強(qiáng)。adjuvant effect of ubenimex on a dna vaccine for hiv-1clin exp immunol 1998; 111:3035方法：方法： 所用疫苗為免疫原性dna pcmv160 iiib和pcrev（分別編碼hiv-1菌株iiib的env和rev基因）各2微克，緩沖液稀釋并分別與10，100，500ug ubx混合，肌

15、注至實驗小鼠。elisa法測定免疫球蛋白及細(xì)胞因子含量。結(jié)果：結(jié)果：與疫苗同時給藥與疫苗同時給藥100100或或500ug ubx500ug ubx后后hiv-1hiv-1特異特異iggigg表達(dá)顯著增高，表達(dá)顯著增高，而給藥而給藥10ug10ug則無此反應(yīng)。則無此反應(yīng)。加入加入100100或或500ugubx500ugubx后，后，igg2aigg2a顯著增加，顯著增加，igg1igg1和和igeige顯顯著減少著減少 dth反應(yīng)用小鼠足墊腫脹試驗檢測。接種三周后，小鼠右足墊注射5ugv3肽，左足墊注射同量抹香鯨肌紅蛋白肽作為對照。24h后測量足墊腫脹變化程度。結(jié)果： 加用100和500ug

16、ubx較僅使用疫苗小鼠能導(dǎo)致對v3肽更強(qiáng)烈的dth反應(yīng)，10ug無此現(xiàn)象，可能與劑量依賴性體液免疫有關(guān)。ubx改變抗原刺激免疫淋巴細(xì)胞因子分泌量改變抗原刺激免疫淋巴細(xì)胞因子分泌量ubx100ug能顯著上調(diào)ifn-r，下調(diào)il-4。劑量為500ug時，能顯著上調(diào)il-2和ifn-r，下調(diào)il-4。臨床研究臨床研究randomized double-blind placebo-controlled trial of bestatin in patients with resected stage i squamous-cell lung carcinomaichinose y, et al. j

17、natl cancer inst .2003,95:605610 400例i期肺鱗癌術(shù)后患者（見下表），其中ube組202例，安慰劑組198例，ube（30mg）或安慰劑每天早餐后口服1片，持續(xù)2年 ?；颊吆头椒ɑ颊吆头椒ńY(jié)結(jié) 果果一、療效：一、療效：中位隨訪時間76m（58-92m），5年os ube組 81%，安慰劑組74%（p=0.033），5年dfs ube 組71%，安慰劑組62%（p=0.017）。ube組：組：81%安慰劑組：安慰劑組：74%結(jié)結(jié) 果果二、二、不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：兩組均沒有嚴(yán)重副反應(yīng)。 所有級別食欲減退發(fā)生率，ube組為15（29/196）；安 慰劑組7（13/1

18、89）（p=0.013）。 其他副反應(yīng)發(fā)生率兩組之間沒有顯著性差異。治療相關(guān)不良反應(yīng)治療相關(guān)不良反應(yīng)ubeube作為作為i i期鱗癌手術(shù)后的輔助維持治療能明顯延長期鱗癌手術(shù)后的輔助維持治療能明顯延長患者的生存時間，并且毒副反應(yīng)輕?；颊叩纳鏁r間，并且毒副反應(yīng)輕。 結(jié)結(jié) 論論烏苯美司抑制胃癌患者烏苯美司抑制胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移臨床研究術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移臨床研究方勇等，癌癥進(jìn)展雜志，2007，5（4）：398-401一、方法:60例iii期和iv期胃癌患者隨機(jī)分成3組，均行術(shù)后常規(guī)輔助化 療，a、b組分別加服6m、12m烏苯美司，對照c組不服烏苯美司。二、結(jié)果： 1、a、b組服用后cd4/cd8比值及n

19、k細(xì)胞活性均較治療前自身對照組 及c組明顯提高（p0.05），b組cd4/cd8比值及nk細(xì)胞活性高于 a組但無統(tǒng)計學(xué)差異（p0.05）；2、a、b組的無病生存期和中位生存時間較對照c組時間延長（p 0.05），b組的無病生存期和中位生存時間較a組時間延長 但無統(tǒng)計學(xué)差異（p0.05）結(jié)結(jié) 論論 胃癌術(shù)后輔助化療患者，服用烏苯美司可顯著胃癌術(shù)后輔助化療患者，服用烏苯美司可顯著改善改善cd4/cd8cd4/cd8比值、比值、nknk細(xì)胞活性，延長無病生存期細(xì)胞活性，延長無病生存期和和中位生存時間，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。中位生存時間，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。說明書說明書日文說明書中適應(yīng)癥：日

20、文說明書中適應(yīng)癥： 成人急性非淋巴性白血病完全緩解后 與維持強(qiáng)化的化療劑并用延長生存期。我公司說明書與百士欣一致。我公司說明書與百士欣一致。 常用方案常用方案病種：復(fù)發(fā)性惡性淋巴瘤方案：chop方案聯(lián)合化療 vcp 2mg iv d1 adm 40-60mg iv d1、3 ctx 400-600mg iv d1、4 pred 40-60mg po d1-6 6天為1療程，每月化療一次，連續(xù)2-3療程 bs用法：化療前一天開始30mg/d，連續(xù)服藥1-6m出處：國產(chǎn)烏苯美司聯(lián)合化療治療難治性復(fù)發(fā)性惡性淋巴瘤的臨床觀察, 夏順中等，浙江實用醫(yī)學(xué)，2000，5（6）：8-9病種：鼻咽鱗癌方案：試驗

21、組：放射治療+口服烏苯美司 對照組：放射治療 試驗組從放療前1周開始每日晨空腹口服30mg烏苯美司，連續(xù) 服用6個月。出處：烏苯美司對放射治療鼻咽癌的輔助治療，唐新生等，現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生， 2002，18（4）：277-278病種：鼻咽癌方案：試驗組（43例）：放療+烏苯美司（30mg/d，po，6m） 對照組（28例）：放療出處：烏苯美司對放射治療的鼻咽癌患者宿主免疫機(jī)能的影響及輔助 治療作用，李平等，中國抗生素雜志1997，22（1）：62-66病種：鼻咽癌方案：治療組：放療+烏苯美司（放療開始后30mg，qd，po，持續(xù)2m） 對照組：放療出處：百士欣對鼻咽癌患者免疫調(diào)節(jié)作用，楊潔等，河南腫瘤學(xué)雜志， 2003，16（5）：376-377病種：肺鱗癌方案：試驗組（34例）：cap方案+烏苯美司30mg qd 6m 對照組（22例）：cap方案出處：烏苯美司對肺鱗癌化療病人免疫功能的影響，李平等，中國新 藥與臨床雜志2001，20（6）：744-746病種：非小細(xì)胞肺癌方案：治療組：化療（cdp