人工肝治療的進(jìn)展

1、人工肝治療進(jìn)展概念v人工肝支持系統(tǒng)是借助體外機(jī)械、化學(xué)或生物性裝置，暫時(shí)部分替代肝臟功能，從而協(xié)助治療肝功能不全、肝衰竭或相關(guān)疾病的方法。歷史v半個(gè)世紀(jì)前，血液透析的問世使急、慢性腎功能衰竭患者的存活率、生活質(zhì)量發(fā)生了巨大的變化。如何利用一種裝置來搶救肝功能衰竭患者，就成為醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)。v肝臟是人體代謝系統(tǒng)的中心器官，肩負(fù)著全身代謝、合成、分解、解毒、激素滅活、凝血物質(zhì)產(chǎn)生等多方面的功能，設(shè)計(jì)一個(gè)這樣功能復(fù)雜的人工器官，要比其他人工臟器困難的多。而且肝衰時(shí)嚴(yán)重生理功能紊亂和毒性物質(zhì)積聚又能抑制肝細(xì)胞的再生。v1956年， sorrention證實(shí)新鮮肝臟勻漿的解毒能力，首次提出了“人工肝”的概

2、念。v1958年，kimoto首次應(yīng)用人工肝搶救了一例肝硬化性肝昏迷病人。v70年代，血液凈化技術(shù)推動(dòng)了非生物人工肝的發(fā)展v80年代，采用培養(yǎng)肝細(xì)胞為材料的生物人工肝（bioartificial liver）的出現(xiàn)，再次掀起了該領(lǐng)域的研究熱潮，并取得了較大進(jìn)展。適應(yīng)癥1、急性、亞急性或慢性肝功能衰竭患急性、亞急性或慢性肝功能衰竭患者；者；2、中毒性肝臟損傷；中毒性肝臟損傷；3、高膽紅素血癥；、高膽紅素血癥；4、各類型肝硬化的失代償期，或肝硬、各類型肝硬化的失代償期，或肝硬化病人已做過分流術(shù)又產(chǎn)生肝功能不化病人已做過分流術(shù)又產(chǎn)生肝功能不全或?qū)野l(fā)門全或?qū)野l(fā)門體循環(huán)性腦??；體循環(huán)性腦病；v5、肝移植

3、前的肝移植前的“待肝期待肝期”；6、肝臟手術(shù)后的無功能或低功能狀態(tài)；肝臟手術(shù)后的無功能或低功能狀態(tài)；7、肝移植后，經(jīng)過若干時(shí)間產(chǎn)生不可逆的排異或肝移植后，經(jīng)過若干時(shí)間產(chǎn)生不可逆的排異或其他原因，又出現(xiàn)肝昏迷的預(yù)兆者；其他原因，又出現(xiàn)肝昏迷的預(yù)兆者；v8、肝功能衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝腎綜合癥、心肝功能衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝腎綜合癥、心衰、膿毒血癥；衰、膿毒血癥；9、先天性非溶血性黃疸，尤其應(yīng)用于治療先天性非溶血性黃疸，尤其應(yīng)用于治療crigler-najjarcrigler-najjar綜合征；綜合征；10、蛋白結(jié)合藥物的急性中毒。、蛋白結(jié)合藥物的急性中毒。肝衰竭定義v肝衰竭是由多種因素引起肝細(xì)

4、胞嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致其合成、解毒和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征。 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)、肝病分會(huì)肝功能衰竭與人工肝學(xué)組中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)、肝病分會(huì)肝功能衰竭與人工肝學(xué)組. . 肝功能衰竭診療指南肝功能衰竭診療指南. . 中華傳染病雜志中華傳染病雜志.2006.2006，2424：422422急性肝衰竭急性肝衰竭急性起病，急性起病，2周以內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的臨床周以內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)表現(xiàn)亞急性肝衰竭亞急性肝衰竭起病較急，起病較急，15日日24周出現(xiàn)肝衰竭的周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭 在慢性肝病基礎(chǔ)上出

5、現(xiàn)急性、亞急性在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性、亞急性肝衰竭臨床表現(xiàn)肝衰竭臨床表現(xiàn)慢性肝衰竭慢性肝衰竭在慢性肝病基礎(chǔ)上在慢性肝病基礎(chǔ)上,出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性減退或失代償減退或失代償肝衰竭的治療v既往最主要的是內(nèi)科綜合治療。絕對(duì)臥床休息，所以臥床休息可以保證肝臟的血液供應(yīng)，有利于肝臟的修復(fù)。v保肝降酶退黃，適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，補(bǔ)充凝血因子，酌情使用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素；糾正水電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)，重點(diǎn)在于防治并發(fā)癥。內(nèi)科治療人工肝支持治療肝移植v目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段。肝移植因?yàn)閮r(jià)格昂貴、供肝短缺、文化觀念及技術(shù)因素的限制，還遠(yuǎn)未普及。所以人工肝治療在肝衰竭治療中有重要

6、的意義。臨床意義遏制病程發(fā)展，促進(jìn)肝臟自發(fā)恢復(fù)遏制病程發(fā)展，促進(jìn)肝臟自發(fā)恢復(fù)重肝病人短期內(nèi)發(fā)生大塊肝細(xì)胞壞死迅速出現(xiàn)黃疸，出血，昏迷，感染并發(fā)癥兇險(xiǎn)、預(yù)后差，死亡率高，7080%人工肝：v迅速改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境v部分解除和緩解毒性物質(zhì)對(duì)肝臟全身毒害v促進(jìn)病情穩(wěn)定v為肝細(xì)胞再生創(chuàng)造時(shí)間部分代償衰竭肝臟的基本功能部分代償衰竭肝臟的基本功能功能： 合成功能（蛋白，凝血因子，膽固醇等） 轉(zhuǎn)化解毒功能免疫功能低下，導(dǎo)致感染毒性物質(zhì)自由基、炎性細(xì)胞因子引起肝性昏迷，水腫減低內(nèi)毒素和促炎性細(xì)胞因子水平，防止和改減低內(nèi)毒素和促炎性細(xì)胞因子水平，防止和改善多臟器功能衰竭善多臟器功能衰竭肝衰竭時(shí)：內(nèi)毒素血癥、腫瘤壞死

7、因子、白細(xì)胞介素等促使肝細(xì)胞變性、壞死，全身炎性反應(yīng)綜合癥（sirs），多器官功能障礙綜合癥（mods）人工肝：有效去除炎性細(xì)胞因子，改善肝衰竭，預(yù)防多臟器衰竭判斷肝衰竭患者能否自然恢復(fù)的診斷方法判斷肝衰竭患者能否自然恢復(fù)的診斷方法肝移植是肝衰的有效治療手段（供體問題價(jià)格昂貴）肝衰：v病理上分為：可逆性、不可逆性v病程上分為：近期可逆、遠(yuǎn)期可逆人工肝治療后，pta升至40%，afp逐步上升，全身情況改善治療有效，不需肝移植v改善肝移植患者術(shù)前條件，順利過渡術(shù)改善肝移植患者術(shù)前條件，順利過渡術(shù)中的無肝期以及術(shù)后肝臟無功能期中的無肝期以及術(shù)后肝臟無功能期v及時(shí)給予人工肝輔助治療，顯著提高治及時(shí)給予

8、人工肝輔助治療，顯著提高治愈率，縮短住院時(shí)間，節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用愈率，縮短住院時(shí)間，節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用血漿置換血漿置換血漿吸附血漿吸附 血液濾過血液濾過血液透析血液透析生物裝置生物裝置暫時(shí)替代暫時(shí)替代肝臟功能肝臟功能 血血 液液 濾濾 過過 血血 液液 灌灌 流流 血血 漿漿 置置 換換 血血 液液 透透 析析 清清 除除 方方 法法血液凈化清除物質(zhì)分子量范圍血液凈化清除物質(zhì)分子量范圍不同血液凈化手段清除物質(zhì)各有側(cè)重不同血液凈化手段清除物質(zhì)各有側(cè)重膜孔徑膜孔徑0.040.05 , mw1 500d膜孔徑膜孔徑0.10 , mw5 000d膜孔徑膜孔徑0.200.60 , mw3 000 000d血液血液透

9、析液透析液彌散彌散smw-smmw-spb-s血液透析hemodialysis(hd)原理：原理：利用某些中、小分子物質(zhì)可以通過半透膜的特性，借助膜兩側(cè)的濃度梯度及膜兩側(cè)的壓力梯度將血液中的毒素和小分子物質(zhì)清除至體外。血液濾過hemofiltration(hf)血液血液濾過液濾過液對(duì)流對(duì)流smw-smmw-spb-s原理原理: :將血液送入血液灌流器，與活性炭或樹脂等充分接觸，利用吸附劑特殊的空隙結(jié)構(gòu)將血液中的毒性物質(zhì)吸附并清除。吸附物質(zhì)：吸附物質(zhì)：v吸附清除中分子量有毒物質(zhì)-膽酸、膽紅素、細(xì)胞因子、硫醇、酚類、藥物或毒物灌灌流流器器補(bǔ)液補(bǔ)液29bloodor plasmasmw-smmw-s

10、pb-sysorbent活性炭灌流活性炭無條件吸附中分子物質(zhì)吸附神經(jīng)毒素 - 肝性腦病30bloodor plasmasmw-smmw-spb-ssorbent離子樹脂灌流離子樹脂具有特異性吸附作用吸附膽紅素 - 高膽紅素血癥ha型血液灌流器型血液灌流器血漿灌流治療血漿置換（血漿置換（plasma exchange pe）v原理：原理：將患者的血液引出體外，經(jīng)過膜式血漿分離方法將血漿分離出來?xiàng)壢?，然后補(bǔ)充等量的新鮮冷凍血漿或人血白蛋白等置換液，清除患者體內(nèi)的各種代謝毒素和致病因子。bloodplasmaconvectionsmw-smmw-spb-s大分子物質(zhì)大分子物質(zhì)蛋白結(jié)合毒素蛋白結(jié)合毒素

11、脂溶性脂溶性分布容積小分布容積小水溶性物質(zhì)清除率低水溶性物質(zhì)清除率低分布容積廣分布容積廣根據(jù)對(duì)流原理濾出血細(xì)胞以外血漿區(qū)物質(zhì)根據(jù)對(duì)流原理濾出血細(xì)胞以外血漿區(qū)物質(zhì)血漿置換 plasma exchange0 0500500100010001500150020002000250025003000300035003500400040001 12 23 34 45 56 67 78 89 91010置換血漿總量置換血漿總量血漿置換量效時(shí)間函數(shù)y = v x20406080120 140 160 180 200100實(shí)際置換血漿量實(shí)際置換血漿量y = v + vax (0 a 1)20003000ml最佳

12、pe治療置換量 （性價(jià)比最佳）分子吸附再循環(huán)裝置（分子吸附再循環(huán)裝置（marsmars）v19971997年，德國(guó)羅斯托克大學(xué)的兩位科學(xué)家年，德國(guó)羅斯托克大學(xué)的兩位科學(xué)家-jan stange-jan stange 和和steffen steffen mitzermitzer根據(jù)蛋白質(zhì)分子配位原理，研制出了一種新型的人工肝根據(jù)蛋白質(zhì)分子配位原理，研制出了一種新型的人工肝marsmars，該系統(tǒng)一經(jīng)推出立即引起關(guān)注。該系統(tǒng)一經(jīng)推出立即引起關(guān)注。v治療原理治療原理應(yīng)用現(xiàn)有的透析技術(shù)，模擬肝臟解毒過程，通過mars膜（模擬肝細(xì)胞膜）和白蛋白透析（模擬肝臟解毒過程）選擇性地有效清除體內(nèi)代謝毒素的過程。

13、 v特點(diǎn)特點(diǎn) 有效清除蛋白結(jié)合毒素和水溶性毒素糾正水、電解質(zhì)、酸堿失衡mars 人工肝臟支持治療人工肝臟支持治療diaflux dialyzer血液循環(huán)血液循環(huán)透析液循環(huán)透析液循環(huán)白蛋白循環(huán)白蛋白循環(huán)marsflux透析器透析器diamars ac250 吸附器吸附器 （活性（活性碳型）碳型）diamars ie250 吸附器吸附器 （離（離子交換型）子交換型）常見并發(fā)癥1、繼發(fā)感染、繼發(fā)感染血管插管感染： 局部皮膚感染、蜂窩組織炎、敗血癥血源性感染： 丙肝、瘧疾、艾滋病2、出血、出血插管時(shí)出血：誤傷動(dòng)脈拔管時(shí)出血消化道出血顱內(nèi)出血3、凝血、凝血灌流器凝血：跨膜壓（）上升留置管凝血：血流不暢深

14、靜脈血栓形成：4、過敏、過敏血漿過敏：皮膚瘙癢、皮疹 過敏性休克、喉頭水腫肝素過敏：畏寒、發(fā)熱、氣管痙攣代血漿及白蛋白等藥物過敏魚精蛋白過敏5、低血壓、低血壓突發(fā)性低血壓：治療初期漸發(fā)性低血壓常見原因有效血容量減少：血液流速過快出血：內(nèi)出血、外出血過敏心源性休克血液灌流綜合癥6、電解質(zhì)紊亂、電解質(zhì)紊亂低鈣血癥：常見低鉀血癥高鉀血癥：破膜、溶血7、溶血、溶血透析液配方不當(dāng)：滲透壓過低膜損傷：濾膜、血泵、管道異型輸血：血紅蛋白尿、血壓下降8、空氣栓塞、空氣栓塞臨床表現(xiàn)： 少量空氣緩慢進(jìn)入血液時(shí)可溶解入血或由肺呼出，不產(chǎn)生任何癥狀。 一次進(jìn)入5毫升以上的空氣：頭昏、心率加快；刺激性咳嗽、呼吸困難；恐

15、懼感，心前區(qū)不適；嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)抽搐、意識(shí)不清，甚至心跳驟停。原因：管道接頭不緊，管帽密封不嚴(yán)；血路管道或膜破裂；空氣捕捉器失靈；治療操作失誤并發(fā)癥的處理1.繼發(fā)感染繼發(fā)感染v針對(duì)治療后發(fā)生的感染，除及時(shí)送各種標(biāo)本培養(yǎng)，以明確病原菌外。處理原則包括：v(1)留置插管處皮膚換藥，局部嚴(yán)重感染者需拔管后對(duì)側(cè)重置插管。v(2)合理應(yīng)用抗菌藥物，以控制感染。v(3)適當(dāng)?shù)倪x用一些免疫增強(qiáng)劑。2.出血出血 (1)誤損傷血管：可拔出針頭或留置管，局部壓迫。 (2)肝素用量過多：減少肝素用量或無肝素法治療，必要時(shí)，選用魚精蛋白中和肝素。 (3)血小板下降：常發(fā)生于血液灌流時(shí)，改用血漿灌流，少量多次輸入血小板和

16、新鮮血漿。 (4)凝血功能障礙：根據(jù)出血量及部位，可停止人工肝治療，并全身應(yīng)用止血?jiǎng)⑤斝迈r血。3.凝血凝血（1）灌流器凝血：等滲鹽水沖洗，加大肝素用量或更換灌流器等。（2）留置管凝血：肝素濃度不夠或用量不足。故在留置管封管時(shí)，肝素用量要適當(dāng)大些。（3）深靜脈血栓形成：及時(shí)行下肢深靜脈超檢查，確定有無血栓形成。如形成血栓，應(yīng)立即拔除導(dǎo)管，抬高患肢，并予相應(yīng)處理。4.過敏過敏v(1)發(fā)生率較高，出現(xiàn)癥狀后可減慢人工肝治療，應(yīng)用息斯敏、葡萄糖酸鈣等治療。 v(2)如癥狀嚴(yán)重，可停止輸注過敏血漿或藥物，中止人工肝治療。加用地塞米松治療，并迅速開放靜脈通路輸注大量液體，恢復(fù)血容量，同時(shí)予以吸氧、吸痰。

17、若呼吸道阻塞，應(yīng)立即靜注腎上腺素，必要時(shí)做氣管切開或插管治療。 5.低血壓低血壓v針對(duì)原因而采取不同的治療方法：v嚴(yán)重貧血患者應(yīng)在術(shù)前補(bǔ)充新鮮血液。v血容量不足者，治療初時(shí)，靜脈快速推入50%葡萄糖40毫升，或快速靜滴100200毫升液體，同時(shí)減慢治療速度。v過敏所致者，抗過敏治療。v如上述方法仍無效，可快速滴入升壓藥物，同時(shí)中止人工肝治療。 6.電解質(zhì)紊亂電解質(zhì)紊亂v密切監(jiān)測(cè)電解質(zhì)變化，及時(shí)糾正。7.溶血溶血v立即停止人工肝治療的血泵，夾住血路管道。v根據(jù)溶血的原因予以排除，如系膜破裂，調(diào)換新的分離膜，如系異型血漿置換，即需中止異型血漿的再輸入。v有高鉀者需根據(jù)情況予相應(yīng)處理。8.空氣栓塞空

18、氣栓塞v予吸氧，頭胸放低并左側(cè)臥位使空氣停留在右心房，緩慢進(jìn)入肺內(nèi)；v癥狀嚴(yán)重者需快速補(bǔ)液、輸血，必要時(shí)應(yīng)用脫水劑和腎上腺糖皮質(zhì)激素，并中止人工肝治療。v同時(shí)，應(yīng)立即排除空氣進(jìn)入血流的原因。生物型人工肝v是將同種和異種供體的全肝、肝組織片、肝細(xì)胞懸是將同種和異種供體的全肝、肝組織片、肝細(xì)胞懸液、培養(yǎng)肝細(xì)胞、肝細(xì)胞微粒及特定的肝細(xì)胞酶等液、培養(yǎng)肝細(xì)胞、肝細(xì)胞微粒及特定的肝細(xì)胞酶等與生物合成材料相結(jié)合，組裝成某種形式的人工肝與生物合成材料相結(jié)合，組裝成某種形式的人工肝裝置。裝置。早期的生物人工肝裝置早期的生物人工肝裝置v1 1、 交叉循環(huán)交叉循環(huán) 是在健康人和狒狒與患者之間進(jìn)是在健康人和狒狒與患者之間進(jìn) 行交叉循環(huán)。行交叉循環(huán)。這種方法對(duì)供體有極大的危害，而狒狒又可將人猿這種方法對(duì)供體有極大的危害，而狒狒又可將人猿病毒傳給受體，同時(shí)由于引起血小板減少、凝血酶病毒傳給受體，同時(shí)由于引起