眼科主要致盲致畸疾病的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

1、眼科主要致盲、致畸疾病的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科中心 布娟一、Lebers先天性黑矇的基因研究進(jìn)展Lebers先天性黑矇(Leber congenital amaurosis, LCA），是發(fā)生最早、最嚴(yán)重的遺傳性視網(wǎng)膜病變, 出生時(shí)或出生后一年內(nèi)雙眼錐桿細(xì)胞功能完全喪失，導(dǎo)致嬰幼兒先天性盲。LCA占遺傳性視網(wǎng)膜病變的5%以上，是導(dǎo)致兒童先天性盲的主要疾?。ㄕ?0%-20%）。多呈常染色體隱性遺傳，臨床上以眼球震顫、固視障礙、畏光、指壓眼球?yàn)樘卣鳌Ｑ鄣讬z查早期多為正常，隨著病變進(jìn)行性進(jìn)展，數(shù)年后可見(jiàn)眼底椒鹽樣色素沉著、骨細(xì)胞樣色素、視網(wǎng)膜血管狹窄、廣泛視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜萎縮。

2、視網(wǎng)膜電圖表現(xiàn)為a、b波平坦，甚至消失?？砂橛袌A錐角膜、遠(yuǎn)視、發(fā)育遲緩和神經(jīng)系統(tǒng)異常等。本病原因不明，亦無(wú)有效治療手段。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)數(shù)種與LCA相關(guān)的致病基因，主要包括RPE65，GUCY2D, CRX, RPGRIP1，CRBI和AIPL1等。表1 與Lebers先天性黑矇相關(guān)的致病基因及位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白1p31RPE65RPE651q31-q32.1CRB1CRB16q21.3TULP1Tubby-like protein 114q11RPGRIP1Retinitis pigmentosa GTPase regulator interacting protein17P13Ret

3、GC1(GUCY2D)Photoreceptor specific uanylate cyclase17p13.1AIPL1Arylhydrocarbon-interacting protein-like-119q13.3CRXTranscription factor二、視網(wǎng)膜色素變性的基因研究進(jìn)展視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)是視網(wǎng)膜感光細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞功能受到嚴(yán)重?fù)p害的一種視網(wǎng)膜變性疾病，其發(fā)病率約為1/3500-4000，全球至少有150萬(wàn)人患有此病，且有逐年上升趨勢(shì)，是目前主要的致盲性眼病之一?；颊咴缙诒憩F(xiàn)為“夜盲”，進(jìn)而表現(xiàn)為周邊視野缺損，最終導(dǎo)致

4、中心視力的完全喪失。早期出現(xiàn)的眼底改變是視網(wǎng)膜動(dòng)脈變細(xì)和色素上皮脫色素，隨疾病進(jìn)展，眼底出現(xiàn)特征性的“骨細(xì)胞樣”色素沉積，當(dāng)病情進(jìn)一步進(jìn)展時(shí)，動(dòng)脈血管進(jìn)一步變細(xì)，視神經(jīng)乳頭顏色呈蠟黃色，其表面可出現(xiàn)膠質(zhì)樣物質(zhì)沉積。視網(wǎng)膜色素變性患者中，有50%的患者表現(xiàn)出明顯的家族遺傳性發(fā)病傾向。其中，15-25%的患者為常染色體顯性遺傳 (autosomal dominant retinitis pigmentosa, ADRP)，5-20%的患者表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳(autosomal recessive retinitis pigmentosa, ARRP)，5-15%的患者呈性連鎖遺傳(X-link

5、ed recessive manner, XLRP)，少數(shù)表現(xiàn)為雙基因（Digenic RP, DRP）和線粒體遺傳。表2 與ADRP相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)：位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白1q13-q23PRPF3（RP18）Pre-mRNA splicing factor 33q21-q24RHO（RP4）rhodopsin6p21.2-cenRDS（RP7）Peripherin/RDS7p15-13RP9（RP9）Retinitis pigmentosa 9 protein7q31.3IMPDH1（RP10）Inosine monophosphate dehydrogenase 18q11-q1

6、3RP1（RP1）Oxygen-regulated protein 1(RP1 protein)11q13ROM1Retinal outer segment membrane protein 114q11.2NRL（RP27）Neural retina-specific leucine zipper protein17p13.3PRPC8（RP13）Pre-mRNA splicing factor C817q22RP17？17q25FSCN2Retinal fascin homolog 2 ,actin bundling protein19q13.3CORD2（CRX）Cone-rod hom

7、eobox protein19q13.4PRPF31（RP11）Pre-mRNA splicing factor 31表3 與ARRP相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白1p31RPE65（LCA2，RP20）RPE65 protein1p21-p22ABCA4（ABCR，RP19，STGD1）Retinal-specific ATP-binding cassette transporter protein1q31-q32.1CRB1Crumbs protein1q41USH2AUsherin2p11-p16RP28？2q14.1MERTKc-mer protoonco gene r

8、eceptor tyrosine kinase2q31-q33RP262q37.1SAGS-arrestin3q21-q24RHOrhodopsin4p16.3PDE6B（CSNB3）Rod cGMP-specific 3,5-cyclic phosphodiesterase beta-subunit4p14-q13CNGA1（CNCG，CNCG1）CGMP-gated cation channel alpha 1 subunit4q32-q34RP29？4q32.1LRATLecithin reitnol acyltransferase5q31.2-q34PDE6ARod cGMP-spec

9、ific 3,5-cyclic phosphodiesterase alpha-subunit6p21.3TULP1（RP14）Tubby-related protein 16cen-q15RP25？10q23RGRRPE-retinal G protein-coupled receptor15q23NR2E3Nuclear receptor subfamily 2 group E315q26RLBP1(CRALBP)Cellular retinaldehyde-binding protein16p12RP22？16q13CNGB1Rod cGMP-gate channel beta subu

10、nit 表4 與XLRP相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白Xp21.3-p21.2RP6？Xp11.4-p21.1RPGR（RP3）Retinitis pigmentosa GTPase regulatorXp11.2-p11.4RP2XRP2 proteinXp22RP23？Xq26-27RP24？三、先天性白內(nèi)障的基因研究進(jìn)展先天性白內(nèi)障（congenital cataract，CC）是一種嚴(yán)重的致盲性晶狀體疾病，是由于胚胎期晶狀體代謝異常而導(dǎo)致其自身透明度下降的疾病。此病的發(fā)病率約為0.01-0.06%，占兒童致盲性眼病的第二位。臨床上先天性白內(nèi)障可表現(xiàn)為核性、前極、后極等形

11、態(tài)各異的晶狀體混濁。從遺傳學(xué)角度，先天性白內(nèi)障又可表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳(autosomal dominant，AD)，常染色體隱性遺傳(autosomal recessive，AR)和伴性連鎖遺傳(x-linked，XL)。其中以常染色體顯性遺傳最為多見(jiàn)。目前已有14個(gè)ADCC相關(guān)致病基因被確定，見(jiàn)表5。表5 與先天性白內(nèi)障相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白遺傳方式1p36？AD1q21-q25GJA8Connexin 50AD2p12？AD2p25/14q24易位？AD2q33-q35CRYGCC-crystallinAD2q33-q35CRYGDD- crystallinAD

12、3q21-q22BFSP2Beaded filament protein 2AD3q27.3CRYGSS- crystallinAD3p？AR9q13-22？AR10q24-25PITX3Pitx3AD11q22-22.3CRYABaA- crystallinAD12q12-14.1MIPMajor intrinsic proteinAD13q11-q13GJA3Connexin 46AD15q21-22？AD16q22.1HSF4Heat shocked factor-4ADAD17q11.1-12CRYBA1bA1- crystallinAD17p12-13？AD17q24？AD19q13

13、.4LIM2Lens integral membrane protein2 AR20p12-q12？AD21q22.3CRYAAA- crystallinAD22q11.2-q12.1CRYBB1bB1- crystallinAD22q11.2 CRYBB2bB2- crystallinADXp22？XL四、原發(fā)性先天性青光眼的基因研究進(jìn)展青光眼被公認(rèn)為第二大致盲眼病，全球約有6700萬(wàn)人患有青光眼，有520-670萬(wàn)人因此而致盲。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療效果不佳，一直是研究的重點(diǎn)。原發(fā)性先天性青光眼亦稱為原發(fā)性嬰幼兒型青光眼，是嚴(yán)重威脅嬰幼兒視力發(fā)育的眼病，目前已定位3個(gè)基因位點(diǎn)并克隆出一個(gè)致病

14、基因。表6 與原發(fā)性先天性青光眼相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白2p21-22CYP1B1細(xì)胞色素P450 1家族B亞族1p36.2-p36.1？14q24.3？表7 與原發(fā)性開(kāi)角性青光眼相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白1p23- p25TIGA/MYOCtrabecular meshwork inducible glucocorticoid response protein5q22.1WDR36WD repeat domain 3610p14- p15OPTNoptic neuropathy inducing protein五、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的基因研究進(jìn)展視網(wǎng)膜母

15、細(xì)胞瘤(retinoblastoma，RB)是原發(fā)于視網(wǎng)膜的惡性腫瘤，雖然可見(jiàn)于各個(gè)年齡組，但絕大多數(shù)被發(fā)現(xiàn)于新生兒和兒童。新生兒發(fā)病率為l15000到120000。RB患者中35到40的病例屬遺傳型，多為常染色體顯性遺傳，此型發(fā)病早，多為雙眼發(fā)病，視網(wǎng)膜上可有多個(gè)腫瘤病灶，且易發(fā)生第二惡性腫瘤。表8 與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白13q14RBRb蛋白六、先天性廣泛眼外肌纖維化綜合征的基因研究進(jìn)展先天性廣泛眼外肌纖維化綜合征(congenital fibrosis of extraocular muscles，CFEOM)是一種具有遺傳傾向的先天性眼外肌功能障

16、礙性疾病，發(fā)病率為l230000?；颊叩湫偷谋憩F(xiàn)為先天性非進(jìn)展性眼外肌麻痹、限制性眼球固定及上瞼下垂。CFEOM的表型有三種：CFEOM1、CFEOM2及CFEOM3。CFEOM1和CFEOM3為常染色體顯性遺傳，CFEOM2為常染色體隱性遺傳。目前初步認(rèn)定CFEOM基因位點(diǎn)有3個(gè)，致病基因2個(gè)。表9 與先天性廣泛眼外肌纖維化綜合征相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白11q13ARIXpaired-like (aristaless) homeobox 2a12q12KIF21Aplus end-directed kinesin motor proteins七、先天性眼球震顫的基因研究

17、進(jìn)展先天性眼球震顫(congenital nystagmus，CN)是一種非隨意性、節(jié)律性的眼球異常運(yùn)動(dòng)，臨床上表現(xiàn)復(fù)雜，常伴發(fā)雙側(cè)視力損害。據(jù)國(guó)外報(bào)道，先天性眼球震顫其群體發(fā)病率為005 0286。先天性眼球震顫按遺傳方式可以分：性連鎖遺傳、常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳?，F(xiàn)已定位4個(gè)位點(diǎn), 但尚未克隆出致病基因。表10 與先天性眼球震顫相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白Xq26- q27？Xp114-pl1.3？6p12？13q31-q33？八、高度近視的基因研究進(jìn)展高度近視又稱惡性近視或病理性近視，是指屈光度高于-60 D的屈光不正，伴有眼軸的延長(zhǎng)和眼底的改變?nèi)顼D側(cè)弧形斑

18、、色素上皮變薄、豹紋狀眼底、Fuchs斑、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮、漆裂紋等，視力呈進(jìn)行性下降?？砂橛腥跻暋⑶喙庋?、白內(nèi)障、玻璃體混濁、視網(wǎng)膜脫離等多種并發(fā)癥，是致盲的重要原因之一。高度近視有家族性并有明顯的遺傳傾向，在人群中患病率較高(約1)。有種族差異，黃種人患病率高，白種人患病率較低。表11 與高度近視相關(guān)的致病基因位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因 位 點(diǎn)編 碼 蛋 白xq28MYP1？18pl131MYP2？12q21-23MYP3？九、角膜營(yíng)養(yǎng)不良1Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良(Meesmannscorneal dystrophy) 為不完全外顯的常染色體顯性遺傳病。典型表現(xiàn)

19、為角膜上皮內(nèi)出現(xiàn)散在的細(xì)小圓形囊泡, 破裂后可引起疼痛、流淚和畏光。大部分患者視力不受影響。如反復(fù)發(fā)生上皮糜爛, 可形成角膜瘢痕使視力中度減退。表12 與Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白17q12KRT12Keratin Protein 12q13K3？2膠滴樣角膜營(yíng)養(yǎng)不良膠滴樣角膜營(yíng)養(yǎng)不良(gelatinous drop2likecorneal dystrophy, GDCD) 為常染色體隱性遺傳病。典型表現(xiàn)為角膜上皮下出現(xiàn)密集膠滴狀半球形隆起,呈桑葚樣外觀,患者畏光、流淚和視力下降。晚期累及角膜實(shí)質(zhì)深層,嚴(yán)重影響視力。進(jìn)展期可見(jiàn)上皮下和實(shí)質(zhì)淺層新

20、生血管。角膜移植術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。表13 與膠滴樣角膜營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白1q1M1S1M1S1蛋白3斑狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良斑狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良(macular corneal dystrophy, MCD; 亦稱Groenouw 型) 為常染色體隱性遺傳。10歲前即可發(fā)病,早期表現(xiàn)為角膜中央前實(shí)質(zhì)層邊界不清的淺灰色斑塊狀致密混濁。此后逐漸向周邊及實(shí)質(zhì)深層擴(kuò)展, 且其間角膜基質(zhì)漸呈云霧狀混濁。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性視力喪失、畏光和眼表不適感,最終需要角膜移植。表14 與斑狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白16q22CHST6N-乙酰葡萄糖胺-6-轉(zhuǎn)磺酶

21、4格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良型與其他格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良截然不同的是,格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良型(CDL ,亦稱Meretoja 綜合征)為全身多系統(tǒng)的家族性淀粉樣變性的眼部表現(xiàn), 其格子狀線條特點(diǎn)為: 數(shù)目少且細(xì)小,自角膜緣向中央延伸,累積角膜周邊部的淺、中基質(zhì),角膜中央保持透明。復(fù)發(fā)性上皮糜爛和視力損害(一般60 歲以后出現(xiàn)) 亦較輕。40 歲以后可出現(xiàn)角膜知覺(jué)減退,易伴發(fā)角膜潰瘍。當(dāng)?shù)矸蹣游锍练e于小梁網(wǎng)時(shí)可繼發(fā)青光眼。全身表現(xiàn)為中樞神經(jīng)及外周神經(jīng)病變, 如面神經(jīng)麻痹、兔眼癥、植物神經(jīng)功能紊亂等。此外,皮膚松弛、腎病綜合征、腎衰與心肌病等亦有報(bào)道。表15 與格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基

22、因編 碼 蛋 白9q34？5Fuchs 角膜營(yíng)養(yǎng)不良Fuchs 角膜營(yíng)養(yǎng)不良( Fuchscorneal dystrophy, FECD) 為常染色體顯性遺傳。常于5060 歲發(fā)病,早期以角膜中央部后表面滴狀贅疣和狄氏膜增厚為特點(diǎn)。隨病程進(jìn)展出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目減少和形狀改變, 導(dǎo)致實(shí)質(zhì)層自近狄氏膜處開(kāi)始水腫, 繼而上皮呈微囊樣水腫, 上皮及上皮下水腫可融合成水泡及大泡, 患者視力下降, 出現(xiàn)疼痛并進(jìn)行性加重, 尤以水泡或大泡破裂時(shí)眼痛劇烈。表16 與Fuchs角膜營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白1p34.3-p32COL8A2型膠原蛋白中含703 個(gè)氨基酸的2 鏈?zhǔn)?先天

23、性視網(wǎng)膜劈裂癥先天性視網(wǎng)膜劈裂癥， 即X-性連鎖遺傳性視網(wǎng)膜劈裂癥(XLRS) 是引起男性青少年黃斑變性的最主要原因。本病以內(nèi)層視網(wǎng)膜裂開(kāi)致黃斑區(qū)微囊樣車輪狀改變?yōu)樘卣? 約50% 的病例同時(shí)伴有周邊部視網(wǎng)膜劈裂及視野缺損。XLRS 具有明顯家族性發(fā)病特點(diǎn),男性發(fā)病, 女性攜帶者無(wú)臨床癥狀。視網(wǎng)膜電圖(ERG) 檢查具有典型的b 波波幅降低, b/a 波比值下降的特征性改變。可致視力中度至嚴(yán)重?fù)p害, 甚至喪失。導(dǎo)致XLRS 的原因是先天性視網(wǎng)膜劈裂基因RS1突變。表17 與先天性視網(wǎng)膜劈裂癥相關(guān)的致病基因和位點(diǎn)位 點(diǎn)基 因編 碼 蛋 白Xp22.2-p22.1RS1？十一、視網(wǎng)膜血管瘤Von Hippel-Lindau病是一種常染色體顯性遺傳疾病, 涉及多個(gè)系統(tǒng),患者有可能出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管細(xì)胞瘤、腎囊腫、腎癌、胰腺囊腫腫