淺談質(zhì)量保證體系許靜怡PPT課件

1、11、質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系、質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系第1頁/共87頁2我們的使命：為病人提供高質(zhì)量的藥品在日常的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的全過程中確保： 產(chǎn)品藥品： - 安全性 - 有效性 - 均一性 - 內(nèi)在穩(wěn)定性 第2頁/共87頁3藥品的質(zhì)量風(fēng)險： 第一類：設(shè)計質(zhì)量風(fēng)險 在研發(fā)、臨床試驗中沒被發(fā)現(xiàn) “反應(yīng)停事件”。 設(shè)計工藝轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)工藝?yán)щy 第二類：生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險 原料原因、生產(chǎn)過程、貯運(yùn)過程，漏檢錯判 第三類：用藥質(zhì)量風(fēng)險 使用過程中誤用、錯用、濫用等 或使用方法不正確。貫穿產(chǎn)品生命周期內(nèi)貫穿產(chǎn)品生命周期內(nèi)的藥品質(zhì)量風(fēng)險的評估，控制，溝通和的藥品質(zhì)量風(fēng)險的評估，控制，溝通和審核的系統(tǒng)化程序。審

2、核的系統(tǒng)化程序。- - ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理第3頁/共87頁4生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險第4頁/共87頁5生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險 污染 顆粒污染 微生物污染 交叉污染混淆 不同品種 不同批次人為差錯 故意違反 疏忽 遺漏第5頁/共87頁62010年事件 （1） 2010年1月15日：美國醫(yī)療保健行業(yè)巨頭強(qiáng)生公司旗下子公司 McNeil Consumer Healthcare宣布在美國、阿聯(lián)酋、斐濟(jì)市場召回49種泰諾產(chǎn)品 由一個客戶投訴的調(diào)查所引發(fā) 關(guān)于一小部分出廠產(chǎn)品中有霉味 導(dǎo)致病人產(chǎn)生嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)該異味來自于一種用于生產(chǎn)木質(zhì)托盤的化學(xué)物質(zhì)該異味來自于一種用于生產(chǎn)木質(zhì)托盤的化學(xué)物質(zhì)三溴苯

3、酚三溴苯酚的分解產(chǎn)物的分解產(chǎn)物 2,4,6-tribromoanisole (TBA) 三溴苯甲醚。三溴苯甲醚。 該物質(zhì)污染了藥品包裝容器。該物質(zhì)污染了藥品包裝容器。第6頁/共87頁72010年事件 （2） 2010年4月30日： McNeil Consumer Healthcare公司又宣布在美國、加拿大等12個市場主動召回泰諾、布洛芬等所有在美國生產(chǎn)的仍在有效期內(nèi)的非處方液體制劑?！癕cNeil公司指出，該公司之所以主動進(jìn)行上述藥品的召回，主要是公司指出，該公司之所以主動進(jìn)行上述藥品的召回，主要是擔(dān)心某些產(chǎn)品未能達(dá)到所要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而并不是因為已經(jīng)發(fā)生了任擔(dān)心某些產(chǎn)品未能達(dá)到所要求的質(zhì)量

4、標(biāo)準(zhǔn)，而并不是因為已經(jīng)發(fā)生了任何嚴(yán)重的藥品事故。該公司還補(bǔ)充表示，在這些被召回的藥品中，其中何嚴(yán)重的藥品事故。該公司還補(bǔ)充表示，在這些被召回的藥品中，其中一部分可能含有高濃度的活性成分，一部分可能含有無效成分，而另一一部分可能含有高濃度的活性成分，一部分可能含有無效成分，而另一部分則可能含有微小的顆粒狀物質(zhì)。部分則可能含有微小的顆粒狀物質(zhì)。” - 譯自譯自 FDA Firm Press Release第7頁/共87頁8質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系如何保證藥品生產(chǎn)過程減少污染和差錯？ 質(zhì)量源于設(shè)計 質(zhì)量源于生產(chǎn) 僅僅依靠檢驗來保證藥品質(zhì)量的想法是錯誤的第8頁/共87頁92、質(zhì)量管理的發(fā)展趨勢、質(zhì)量管

5、理的發(fā)展趨勢第9頁/共87頁10現(xiàn)代質(zhì)量管理體系目標(biāo)目標(biāo)狀態(tài)狀態(tài)質(zhì)量質(zhì)量源于設(shè)計源于設(shè)計(Q8/QbD)質(zhì)量體系質(zhì)量體系(Q10/PQS)質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理(Q9/QRM)Model by Moheb Nasr, FDA -ICH Q8 質(zhì)量源于設(shè)計質(zhì)量源于設(shè)計-ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理-ICH Q10 質(zhì)量體系質(zhì)量體系第10頁/共87頁11ICH Q10第11頁/共87頁12ICH Q10 感言 藥品的質(zhì)量保證存在于藥品的整個生命周期之中。 有效的知識管理（ICH Q8）和風(fēng)險管理 (ICH Q9) 是質(zhì)量保證的主要推動力。 GMP是藥品質(zhì)量保證的基本要求。它規(guī)定了制藥公

6、司生產(chǎn)、測試和經(jīng)銷藥物產(chǎn)品的最低要求，還規(guī)定了制藥公司的行為方式，以盡可能降低傷害患者的風(fēng)險。 因此，GMP 是建立您日常使用和參考的所有規(guī)程、系統(tǒng)、流程、監(jiān)視和控制措施的基本依據(jù)。 持續(xù)改進(jìn)是質(zhì)量管理的關(guān)鍵要素之一。 管理者的重視與關(guān)注是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵前提條件。第12頁/共87頁133、質(zhì)量保證體系的分解探討、質(zhì)量保證體系的分解探討第13頁/共87頁14質(zhì)量保證體系廠房設(shè)施廠房設(shè)施和設(shè)備和設(shè)備 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理實驗室管理實驗室管理物料管理物料管理包裝和包裝和 標(biāo)簽管理標(biāo)簽管理 質(zhì)量管理質(zhì)量管理FDA 六系統(tǒng)模型六系統(tǒng)模型質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系產(chǎn)品年度回顧審計變更控制投訴GMP確認(rèn)偏差管

7、理產(chǎn)品放行質(zhì)量管理體系返工SOP管理人員與培訓(xùn)第14頁/共87頁15質(zhì)量保證體系機(jī)機(jī) 法法測測料料環(huán)環(huán) 人人- GMP- 風(fēng)險管理風(fēng)險管理- 持續(xù)改進(jìn)持續(xù)改進(jìn)第15頁/共87頁16人 （ GMP 第三章 機(jī)構(gòu)與人員） 組織機(jī)構(gòu)圖 崗位職責(zé)描述 關(guān)鍵崗位的資質(zhì)要求 人力資源是否充分 人員是否被充分培訓(xùn) 人員的衛(wèi)生與健康 人員的變更控制人是質(zhì)量保證體系中最重要的部分，好的體系需要人來執(zhí)行！質(zhì)量部門能否獨立履行質(zhì)量否決權(quán)？關(guān)鍵崗位人員的知識與技能！第16頁/共87頁17環(huán) （GMP 第四章 廠房與設(shè)施） 廠區(qū)環(huán)境整潔有序 人流、物流走向合理 生產(chǎn)區(qū)域與生活區(qū)域相對分開 人員出入控制 (Access

8、Control) 門禁系統(tǒng) 權(quán)限管理 普通上鎖 鑰匙的管理 廠區(qū)安全保衛(wèi)設(shè)施 CCTV系統(tǒng) 紅外感應(yīng)探頭 蟲害控制 蟲控方式 布點圖需經(jīng)批準(zhǔn) 生產(chǎn)區(qū)域不得使用殺蟲劑等第四十九條第四十九條潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。 第五十條第五十條各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)當(dāng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進(jìn)行維護(hù)。 第17頁/共87頁18環(huán) （GMP 第四章 廠房與設(shè)施）- 續(xù) 生產(chǎn)區(qū)域 生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)工藝相適應(yīng) 潔凈度級別 壓差 溫濕度 空調(diào)系統(tǒng)的驗證/日常監(jiān)控/定期

9、再驗證 布局與產(chǎn)品種類、特性相適應(yīng) 生產(chǎn)區(qū)域的布局不應(yīng)易產(chǎn)生混淆和差錯 人流物流相對分開 生產(chǎn)區(qū)域整潔有序 無食物和飲料 物料/設(shè)備狀態(tài)清晰 潔凈區(qū)內(nèi)裝置、物品不得帶來潛在的污染風(fēng)險 員工正確更衣 潔凈區(qū)人員的活動應(yīng)盡量減少第18頁/共87頁19環(huán) （GMP 第四章 廠房與設(shè)施）- 續(xù) 倉儲區(qū)域 空間足夠 狀態(tài)清晰 物理狀態(tài)標(biāo)識 計算機(jī)系統(tǒng)管理物料狀態(tài) 應(yīng)有專門的區(qū)域存放不合格品/退貨/召回產(chǎn)品 溫濕度符合產(chǎn)品特性且有效監(jiān)控 人工監(jiān)控 自動化系統(tǒng)監(jiān)控 空調(diào)系統(tǒng)的驗證 溫度/濕度符合產(chǎn)品要求 倉庫溫濕度分布驗證 自動化監(jiān)測系統(tǒng)的驗證（包括報警功能）第19頁/共87頁20環(huán) （GMP 第四章 廠房

10、與設(shè)施）- 續(xù) 實驗室 空間布局合理 大小滿足預(yù)期使用要求 良好的通風(fēng)系統(tǒng) 必要時，應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾 留樣樣品儲存間 溫濕度分布測試及日常監(jiān)控 穩(wěn)定性考察樣品存放間/柜 驗證 溫濕度分布測試及日常監(jiān)控 輔助區(qū)域 休息室/餐廳 盥洗室 維修間 文件檔案室的管理第20頁/共87頁21機(jī) （GMP 第五章 設(shè)備） 生產(chǎn)設(shè)備 材質(zhì)的選擇 與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。 材質(zhì)證明 驗證 系統(tǒng)生命周期理念 IQ/OQ/PQ： 通常實際使用范圍PQ確認(rèn)范圍OQ

11、確認(rèn)范圍 清潔驗證第21頁/共87頁22系統(tǒng)生命周期理念QAPURSFRSDDSFATIQ/OQ/PQ驗證總結(jié)報告操作/校正/維護(hù)安全備份定期再驗證災(zāi)難恢復(fù)計劃退役計劃投資計劃第22頁/共87頁23機(jī) （GMP 第五章 設(shè)備） - 續(xù) 生產(chǎn)設(shè)備 清潔驗證：活性成分殘留 選擇最難清潔、毒性最大的產(chǎn)品 選擇最難清潔的位置 確定生產(chǎn)結(jié)束至清潔開始的時間長短 （Dirty Hold Time) 確定一次連續(xù)生產(chǎn)的最長時間（批或時間） 確定關(guān)鍵清潔參數(shù) 考慮設(shè)備表面的回收率 取樣方法：擦拭法、淋洗法、萃取法 清潔驗證：微生物殘留 （特別針對濕法工藝） 確定清潔后至下次使用前的最長時間 (Clean Ho

12、ld Time)第23頁/共87頁24機(jī) （GMP 第五章 設(shè)備）- 續(xù) 生產(chǎn)設(shè)備 日常功能檢查（如：電子讀碼機(jī)等） 儀器、儀表的校正 校正計劃 量程、精密度能否滿足工藝要求 校正標(biāo)識 校準(zhǔn)記錄應(yīng)當(dāng)標(biāo)明所用計量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號、校準(zhǔn)有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。 校正不合格（OOT）的調(diào)查評估 設(shè)備的日常維護(hù)保養(yǎng) 計劃 維護(hù)保養(yǎng)的有效性 模具的管理 生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報廢應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。 潤滑劑不得對藥品造成污染：食用級或相當(dāng)級別第24頁/共87頁25料 （GMP 第六章 物料與產(chǎn)品）原料采購原料采購 原料到貨原料

13、到貨 原料儲存原料儲存 生產(chǎn)生產(chǎn) 產(chǎn)品儲存產(chǎn)品儲存第25頁/共87頁26料 （GMP 第六章 物料與產(chǎn)品） 物料采購 原料標(biāo)準(zhǔn)確立 供應(yīng)商選擇與評估 質(zhì)量審計 小樣試驗 批準(zhǔn)供應(yīng)商 質(zhì)量協(xié)議 定期質(zhì)量審計 供應(yīng)商變更管理 新供應(yīng)商 供應(yīng)商重大變更，如：廠房/設(shè)施工藝關(guān)鍵原料主要設(shè)備保證所選購的物料的質(zhì)量第26頁/共87頁27料 （GMP 第六章 物料與產(chǎn)品） 物料到貨 外觀檢查 是否破損 密封簽是否完好 文件/標(biāo)簽檢查 品名、數(shù)量、批號 來自合格供應(yīng)商？ 取樣測試 取樣是否有代表性 取樣環(huán)境，取樣操作是否會污染物料 測試的標(biāo)準(zhǔn)是否經(jīng)過批準(zhǔn)保證所采購的物料的質(zhì)量第27頁/共87頁28料 （GMP

14、 第六章 物料與產(chǎn)品） 物料儲存 質(zhì)量狀態(tài)控制 不合格品的管理 儲存 銷毀 標(biāo)簽的管理 說明書/小盒 合格證 溫濕度條件（特別是冷鏈產(chǎn)品） 效期管理 是否能有效避免交叉污染 物料庫存管理 手工臺賬管理 計算機(jī)系統(tǒng)管理 需經(jīng)驗證 要有災(zāi)難恢復(fù)計劃保證物料儲存期間的質(zhì)量第28頁/共87頁29料 （GMP 第六章 物料與產(chǎn)品） 生產(chǎn)現(xiàn)場的物料管理 可追溯性 避免交叉污染 避免混淆 生產(chǎn)現(xiàn)場物料的標(biāo)識：品名/批號/有效期至等信息 物料平衡 不合格品的管理 標(biāo)識（狀態(tài)/品名/批號/數(shù)量） 上鎖 清場管理 產(chǎn)品、所有物料 文件記錄第29頁/共87頁30料 （GMP 第六章 物料與產(chǎn)品） 產(chǎn)品儲存 要求同物

15、料儲存 產(chǎn)品發(fā)運(yùn) 發(fā)運(yùn)記錄可追溯 產(chǎn)品名稱、批號、數(shù)量、發(fā)運(yùn)目的地公司名稱/地址 冷鏈產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)能保證產(chǎn)品的質(zhì)量 全程溫度監(jiān)控 冷藏車 包裝方式經(jīng)驗證 退回產(chǎn)品的處理 退回產(chǎn)品只有經(jīng)過充分評估確定質(zhì)量不受影響才能再次銷售 產(chǎn)品的安全性 溫濕度情況 外觀質(zhì)量 。強(qiáng)生泰諾被啟封投毒事件第30頁/共87頁31法 （GMP 第八章 文件管理）第一百五十一條第一百五十一條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立文件管理的操作規(guī)程，系統(tǒng)地設(shè)計、制定、審核、批準(zhǔn)和發(fā)放文件。與本規(guī)范有關(guān)的文件應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量管理部門的審核。第一百五十二條第一百五十二條文件的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊等相關(guān)要求一致，并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況。 第

16、一百五十條第一百五十條文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。第31頁/共87頁32法 （GMP 第八章 文件管理）一切有法可依，一切有據(jù)可查。程序程序記錄記錄第32頁/共87頁33法 （GMP 第八章 文件管理） 工藝規(guī)程 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)操作程序第一百五十三條第一百五十三條文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程管理，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀記錄。 第33頁/共87頁34法 （GMP 第八章 文件管理）批生產(chǎn)記錄/ 批測試記錄清潔記錄校正/維護(hù)記錄等等第一百五十九條第一百五十九

17、條與本規(guī)范有關(guān)的每項活動均應(yīng)當(dāng)有記錄，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動可以追溯。記錄應(yīng)當(dāng)留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空格。記錄應(yīng)當(dāng)及時填寫，內(nèi)容真實，字跡清晰、易讀，不易擦除。 第一百六十一條第一百六十一條記錄應(yīng)當(dāng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應(yīng)當(dāng)說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應(yīng)當(dāng)作為重新謄寫記錄的附件保存。 第34頁/共87頁35法 （GMP 第八章 文件管理）第一百六十三條第一百六十三條如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過核對。

18、- 使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄；應(yīng)當(dāng)使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當(dāng)由他人獨立進(jìn)行復(fù)核。- 用電子方法保存的批記錄，應(yīng)當(dāng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便于查閱。 第35頁/共87頁36測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 質(zhì)量控制 物料和產(chǎn)品的測試質(zhì)量保證 物料和產(chǎn)品的放行 持續(xù)穩(wěn)定性考察 偏差管理 變更控制 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 供應(yīng)商評估與批準(zhǔn) 投訴與不良反應(yīng) 自檢第36頁/共87頁37測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 實驗室管理 實驗室環(huán)境

19、 溫濕度 通風(fēng) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 藥典 其他法定批準(zhǔn)的方法，如： 進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) 新方法需經(jīng)過驗證 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制和變更管理 檢驗用試劑、試液、培養(yǎng)基的管理 標(biāo)準(zhǔn)品、菌種的管理 取樣管理 留樣管理第37頁/共87頁38測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 實驗室管理 檢驗設(shè)備與儀器管理 驗證 HPLC：IQ/OQ 培養(yǎng)箱：溫度的準(zhǔn)確性、分布的均勻性 滅菌鍋：溫度、壓力、時間的準(zhǔn)確性/溫度的分布情況（空載/滿載） 日常校正與維護(hù)保養(yǎng) 日常系統(tǒng)適用性測試 實驗室人員的資質(zhì)與培訓(xùn) 實驗室的主要記錄 OOS調(diào)查（特別關(guān)注）第38頁/共87頁39測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 實驗室管理 O

20、OS調(diào)查 找到根本原因 制定糾正與預(yù)防措施 調(diào)查過程和結(jié)果必須要有充分的記錄復(fù)測確認(rèn)測試結(jié)果調(diào)查測試流程實驗室差錯？生產(chǎn)調(diào)查是否未找到原因未找到原因1、原樣品瓶重新進(jìn)樣2、樣品原液重新處理/進(jìn)樣1、測試系統(tǒng)確認(rèn)- 儀器- 溶液（稀釋劑/流動相）- 標(biāo)準(zhǔn)品及其溶液 - 環(huán)境2、檢驗員的操作復(fù)測計劃需得到批準(zhǔn)怎么辦？怎么辦？第39頁/共87頁40測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 質(zhì)量保證 物料的放行 物料來自批準(zhǔn)的供應(yīng)商 供應(yīng)商的檢驗報告單均合格 物料到貨檢查無異常 如有必要，物料的運(yùn)輸過程的溫度在要求范圍之內(nèi) 物料標(biāo)簽和其他文件記錄均無異常 實驗室接收檢驗結(jié)果均合格，符合注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量

21、標(biāo)準(zhǔn) 相關(guān)偏差調(diào)查已經(jīng)結(jié)束。如尚未結(jié)束，需有風(fēng)險評估，確保不會影響產(chǎn)品的質(zhì)量保證符合要求的物料用于生產(chǎn)。第40頁/共87頁41測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 質(zhì)量保證 產(chǎn)品的放行 是否符合注冊的工藝規(guī)程要求？- 批記錄審核 所用物料是否均已放行？ 儲存條件是否符合要求？ 有效期是否符合注冊要求？ 使用的標(biāo)簽是否符合注冊要求？ 檢驗結(jié)果是否符合注冊標(biāo)準(zhǔn)的要求？ 是否有偏差調(diào)查尚未關(guān)閉？ 是否有相關(guān)的變更尚未關(guān)閉？保證符合要求的產(chǎn)品進(jìn)入市場。第41頁/共87頁42測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 質(zhì)量保證 偏差調(diào)查偏差 (Deviation)： 任何與已建立的程序不相一致的或

22、預(yù)期外的，需要調(diào)查其產(chǎn)生原因并采取一系列糾正行動，可能沒有影響到當(dāng)前批產(chǎn)品質(zhì)量的事件或測試結(jié)果。異常事件 (Atypical Event)： 生產(chǎn)異常事件指任何計劃或預(yù)期外、可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、與制造包裝或測試直接相關(guān)的事件或結(jié)果。例如： 偏離經(jīng)驗證過的工藝或程序應(yīng)該被認(rèn)為是異常事件； 偏離注冊或驗證證過的范圍,以及偏離已定義的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有生產(chǎn)測試參數(shù)的運(yùn)行和過程能力范圍都被認(rèn)為是異常事件; 經(jīng)確認(rèn)的實驗室OOS 結(jié)果被認(rèn)為是異常事件; 任何導(dǎo)致產(chǎn)品批次被拒絕的事件都被認(rèn)為是異常事件。第42頁/共87頁43測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 常見的偏差事件舉例：第43頁/共87

23、頁44測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 質(zhì)量保證 變更管理第二百四十條第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實施。第44頁/共87頁45主要變更種類 變更管理 廠房設(shè)施變更 設(shè)備變更 工藝變更 物料變更 供應(yīng)商變更 檢驗方法變更 人員變更 標(biāo)簽變更 程序變更 計算機(jī)系統(tǒng)變更主動變更主動變更被動變更被動變更第45頁/共87頁46 變更管理 微小變更 更新程序 主要變更 工廠變更控制流程 重大變更 通知藥監(jiān)部門第46頁/共87頁47變更控制流程變更發(fā)起變更評估行動方案變更實施產(chǎn)品質(zhì)量影響法規(guī)合規(guī)性

24、影響財務(wù)影響安全環(huán)境影響產(chǎn)品供應(yīng)影響跨部門小組跨部門小組共同審核共同審核風(fēng)險評估風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險控制第47頁/共87頁48變更控制舉例第48頁/共87頁49測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 質(zhì)量保證 持續(xù)穩(wěn)定性考察第二百三十一條第二百三十一條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。 第二百三十二條第二百三十二條持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運(yùn)輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應(yīng)當(dāng)

25、在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。 第49頁/共87頁50測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 質(zhì)量保證 持續(xù)穩(wěn)定性考察第二百三十四條第二百三十四條持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容： （一）每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；（二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；（三）檢驗方法依據(jù)；（四）合格標(biāo)準(zhǔn)；（五）容器密封系統(tǒng)的描述；（六）試驗間隔時間（測試時間點）；（七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的中華人民共和國藥典規(guī)定的長期穩(wěn)

26、定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件）；（八）檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。 第50頁/共87頁51測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 質(zhì)量保證 持續(xù)穩(wěn)定性考察第二百三十五條第二百三十五條考察批次數(shù)和檢驗頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。 第二百三十六條第二百三十六條某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察。 第51頁/共87頁52測

27、 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證）質(zhì)量保證 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 通常是年度回顧 生產(chǎn)情況，批次 質(zhì)量表現(xiàn) 關(guān)鍵參數(shù)趨勢分析（控制圖分析） 檢驗結(jié)果趨勢分析（控制圖分析，計算CP，CPk等工藝能力參數(shù)） 客戶投訴 退貨 市場行動 留樣的外觀檢查 長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果回顧發(fā)現(xiàn)不良趨勢，推動持續(xù)改進(jìn)發(fā)現(xiàn)不良趨勢，推動持續(xù)改進(jìn)第52頁/共87頁53測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證）質(zhì)量保證 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 偏差情況 主要變更 物料 檢驗方法 工藝 設(shè)備 注冊條件變更 驗證情況回顧 方法驗證 工藝驗證 清潔驗證 廠房設(shè)施設(shè)備驗證 委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況 第53頁/共87頁54測 （

28、GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 質(zhì)量保證 客戶投訴 評估對病人的安全影響 調(diào)查缺陷的產(chǎn)生原因 制定糾正與預(yù)防措施 形成記錄第二百七十三條第二百七十三條所有投訴都應(yīng)當(dāng)?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄投訴的各個細(xì)節(jié)，并進(jìn)行調(diào)查。 第二百七十四條第二百七十四條發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥品存在缺陷，應(yīng)當(dāng)考慮檢查其他批次的藥品，查明其是否受到影響。 第54頁/共87頁55測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 質(zhì)量保證 客戶投訴第二百七十五條第二百七十五條投訴調(diào)查和處理應(yīng)當(dāng)有記錄，并注明所查相關(guān)批次產(chǎn)品的信息。 第二百七十六條第二百七十六條應(yīng)當(dāng)定期回顧分析投訴記錄，以便發(fā)現(xiàn)需要警覺、重

29、復(fù)出現(xiàn)以及可能需要從市場召回藥品的問題，并采取相應(yīng)措施。 第55頁/共87頁56測 （GMP 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證） 質(zhì)量保證 自檢（內(nèi)審） 計劃，基于企業(yè)的風(fēng)險評估而制定 人員組成及其培訓(xùn)和資質(zhì) 現(xiàn)場檢查和文件記錄檢查 書面報告 整改行動自檢是企業(yè)自我持續(xù)改進(jìn)的重要方式，通常FDA不要求查看企業(yè)的自檢報告，只是檢查計劃。但是如果在FDA的GMP檢查中發(fā)現(xiàn)重大問題，但企業(yè)自檢計劃完善，可以認(rèn)為企業(yè)的自檢工作不夠有效。第56頁/共87頁57質(zhì)量保證體系機(jī)機(jī) 法法測測料料環(huán)環(huán) 人人- GMP- 風(fēng)險管理風(fēng)險管理- 持續(xù)改進(jìn)持續(xù)改進(jìn)第57頁/共87頁58質(zhì)量風(fēng)險管理貫穿產(chǎn)品生命周期內(nèi)貫穿產(chǎn)品生

30、命周期內(nèi)的藥品質(zhì)量風(fēng)險的評的藥品質(zhì)量風(fēng)險的評估，控制，溝通和審核的系統(tǒng)化程序。估，控制，溝通和審核的系統(tǒng)化程序。- - ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理第58頁/共87頁59質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量合規(guī)性質(zhì)量合規(guī)性質(zhì)量合規(guī)性質(zhì)量合規(guī)性病病人人安安全全第59頁/共87頁60質(zhì)量風(fēng)險管理第60頁/共87頁61質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則1. 所有質(zhì)量風(fēng)險評價必須基于科學(xué)和工藝的相關(guān)知識，并最終鏈接到. 科學(xué)知識科學(xué)知識/原則原則 法規(guī)法規(guī)工藝工藝知識知識風(fēng)險風(fēng)險評估評估 第61頁/共87頁62質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則2.所有風(fēng)險管理都使用正式流程(如：標(biāo)準(zhǔn)工具等)是不必要

31、也不適合的; 非正式的風(fēng)險管理流程 （如：根據(jù)經(jīng)驗評估）適用于復(fù)雜度低、可能性低的風(fēng)險 ；風(fēng)險管理流程中文件化的要求應(yīng)與風(fēng)險等級相匹配 復(fù)雜度復(fù)雜度風(fēng)險風(fēng)險風(fēng)險管理流程的正式化風(fēng)險管理流程的正式化和文件化程度和文件化程度 第62頁/共87頁63質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則3. 符合相關(guān)法規(guī)是基本的要求。風(fēng)險評估是用來評估如何確保合規(guī)性并定義行動的主次，而不是決定是否需要符合相應(yīng)的法規(guī)。 控制程度成本成本有效的、可持續(xù)性的 風(fēng)險管理的范圍 合規(guī)性保證程度最低最低合規(guī)性合規(guī)性風(fēng)險管理框架風(fēng)險管理框架 第63頁/共87頁64質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則4. 只有當(dāng)風(fēng)險被識別、

32、評估、并被考慮到如何緩解及溝通時，才能被有效管理。 第64頁/共87頁65質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則5. 有效的風(fēng)險管理要求充分地了解你所經(jīng)營的業(yè)務(wù)、風(fēng)險的潛在影響、以及誰對風(fēng)險管理評估結(jié)果負(fù)責(zé)。六西格瑪：六西格瑪：定義定義測量測量 分析分析/定量定量 改善改善 控制控制/報告報告 風(fēng)險分析風(fēng)險分析 識別識別風(fēng)險風(fēng)險確定確定系統(tǒng)系統(tǒng) 頻率頻率嚴(yán)重性嚴(yán)重性/影響影響 檢測檢測 能力能力改進(jìn)改進(jìn)機(jī)會機(jī)會 業(yè)務(wù)業(yè)務(wù) 影響影響 溝通及溝通及 測量測量了解了解評估評估責(zé)任責(zé)任第65頁/共87頁66質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則 危害危害/結(jié)果的嚴(yán)重性增加結(jié)果的嚴(yán)重性增加發(fā)生的可能

33、性增加發(fā)生的可能性增加低風(fēng)險低風(fēng)險中等風(fēng)險中等風(fēng)險高風(fēng)險高風(fēng)險6. 風(fēng)險評估必須將事件的可能性和嚴(yán)重性結(jié)合考慮 第66頁/共87頁67質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用第67頁/共87頁68質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用實例 變更管理 偏差調(diào)查 驗證 GAMP 5第68頁/共87頁69持續(xù)改進(jìn) 產(chǎn)品質(zhì)量和過程監(jiān)控體系 利用知識，質(zhì)量設(shè)計(QbD), 產(chǎn)品和過程知識，以及質(zhì)量風(fēng)險管理控制戰(zhàn)略 什么時候監(jiān)控/測量/檢驗；監(jiān)控/測量/檢驗什么？ 根據(jù)關(guān)鍵產(chǎn)品質(zhì)量屬性以及關(guān)鍵過程參數(shù)提供 確認(rèn)和維護(hù)驗證狀態(tài) 減少和控制偏差發(fā)生 推動持續(xù)改善 持續(xù)監(jiān)測第69頁/共87頁70持續(xù)改進(jìn) CAPA 體系 研究不符合法規(guī)要求的問題，如偏差

34、，不合格品，投訴，召回，審計和檢查中發(fā)現(xiàn)的問題 系統(tǒng)性調(diào)查以發(fā)現(xiàn)根源 用質(zhì)量風(fēng)險以確保與風(fēng)險水平相當(dāng)?shù)某潭群鸵?guī)定 對于不符合法規(guī)要求的問題不只是不良反應(yīng) 關(guān)注預(yù)防措施 有效的發(fā)現(xiàn)問題并跟蹤整改過程第70頁/共87頁71持續(xù)改進(jìn) 變更管理系統(tǒng) 通過監(jiān)控數(shù)據(jù)/趨勢分析/改善/創(chuàng)新的結(jié)果采取預(yù)防措施 利用專家隊伍和知識評價和建立成功的標(biāo)準(zhǔn) 用質(zhì)量風(fēng)險管理以適應(yīng)風(fēng)險水平 研究對注冊申報的影響 按時完成，方法有效，有追蹤 保證沒有意外結(jié)果發(fā)生 強(qiáng)化自我管理第71頁/共87頁724、新版、新版GMP的主要變化的主要變化第72頁/共87頁73新版GMP的主要特點 與歐盟GMP等國際標(biāo)準(zhǔn)接軌 強(qiáng)調(diào)了指導(dǎo)性、可

35、操作性和可檢查性 強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)性和流程性 強(qiáng)調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系 各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基本要求 強(qiáng)調(diào)驗證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ) 驗證要求貫穿各個章節(jié) 強(qiáng)調(diào)風(fēng)險控制是各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標(biāo) 各章節(jié)的原則制定第三百一十一條第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。 第73頁/共87頁74主要變化：人員與機(jī)構(gòu) 設(shè)置關(guān)鍵人員： 企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人（產(chǎn)品放行責(zé)任人） 企業(yè)負(fù)責(zé)人的職責(zé) 生產(chǎn)、質(zhì)量負(fù)責(zé)人的職責(zé) 獨立職責(zé) 共同質(zhì)量職責(zé)第74頁/共87頁75主要變化：廠房與設(shè)施 增加廠房與設(shè)施的總的原則 防止污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生 根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求 生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評估 與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求 關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計原則的變化 潔凈等級的變化，采用ISO 14644標(biāo)準(zhǔn) 沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求 不同潔凈等級直接的壓差為10Pa 捕塵裝置硬性規(guī)定的取消第75頁/共87頁76主要變化：廠房與設(shè)施 我國現(xiàn)行GMP規(guī)定，不同空氣潔凈度等級相鄰潔凈室之間的靜壓差應(yīng)大于5Pa，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差應(yīng)大于10Pa。第76頁/共87頁77主要變化：