有機全合成進展

1、有機全合成進展 化學是中心科學，而合成則又是化學的中心。這一似乎有些夸張的提法恰好表達了合成化學的重要意義。從哲學角度講，合成不僅是認識世界的一種重要手段，更是人類改造世界和創(chuàng)造全新物質(zhì)世界的專門學科。另一方面，合成化學對發(fā)展經(jīng)濟、提高社會生產(chǎn)力顯然起到不可替代的重要作用。 v從上個世紀70年代起國際上的有機化學的發(fā)展出現(xiàn)了新的高潮，有機化學成為化學中最大的一個分支，有機合成則成為有機化學中最令人注目的一個領(lǐng)域。在有機合成中具有重要生物活性的天然產(chǎn)物的全合成成為最為關(guān)注的研究課題。Woodward和Eschenmoser的VB12全合成和Corey提出的基于反合成分析的合成設(shè)計思想以及由此指導

2、下的一批復(fù)雜天然產(chǎn)物分子的合成就是那個時代的杰出代表。 他完成的全合成有：1.喹啉 2.膽甾醇（1951年）3.羊毛甾醇（1954年） 4.馬錢子堿（1954年）5.利血平（1956年）6.四環(huán)素（1963年）7.葉綠素（1960年） 8.維生素B12(1973年，15年14個國家110人參加) 9.紅霉素(262144個異構(gòu)體之一，49人參加）化學家Corey K. C. Nicolaou教授教授 當代有機合成化學的領(lǐng)頭羊當代有機合成化學的領(lǐng)頭羊 海葵毒素是一個結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物，分子式是C129H223N3O54,有64個手性中心和7個骨架內(nèi)雙鍵，可能的異構(gòu)體是271。是迄今已知的最毒物質(zhì)

3、之一。它的合成被譽為有機合成的珠穆朗瑪峰。OOOOHOHOHOOHOHMeHOOHOHOHOHOHHOOOHOHHOOHOOHOHOHOOHOHMeOHOHHOOHOHOHOOMeMeMeOHOHOHOHHOONHOHHOOHOHOHMeOHOOHNHHOOOH?？舅豋Hv有機合成化學是有機化學的中心研究領(lǐng)域，有機合成化學的發(fā)展狀況代表著一個國家的有機化學的研究水平。與有機反應(yīng)比較，我國有機合成化學，特別是復(fù)雜化學結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物的合成研究一直落后于西方發(fā)達國家。近二十年，由于有機合成化學面臨研究工作周期長、發(fā)表學術(shù)論文的難度大和難以適應(yīng)我國的學術(shù)評價標準要求等原因，此研究領(lǐng)域的研究工作狀況更

4、是每況愈下?？上驳氖窃谄D難的學術(shù)生態(tài)環(huán)境下，還是有少數(shù)有機化學家堅持從事有機合成化學的研究，并取得了理想的成就。 v上海有機所陳慶云院士課題組首次利用鋅粉還原-四(三氟甲基)-meso-四苯基銅()卟啉，得到了具有相對穩(wěn)定的20電子非芳香體系的isophlorin，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過了單晶衍射的確認，從而首次以實驗結(jié)果證實了半個世紀前有機合成大師Woodward在研究葉綠素合成時提出的具有20 電子的N,N-二氫卟啉(N,N-dihydroporphyrin or isophlorin)的假想結(jié)構(gòu)(J. Am. Chem. Soc., 2007, 129:5814)。 NNNNPhPhPhPhF3C

5、F3CCF3CF3CuZn, DMSOr.t., 1 hNHHNHNNHPhPhPhPhF3CF3CCF3CF3v 上海有機所馬大為小組用28步完成了Salinamide A 的首次全合成(Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47:3614)。 v該研究所的姚祝軍小組完成了復(fù)雜天然產(chǎn)物環(huán)肽化合物chororfusin的首次全合成，并確定了未知手性碳的絕對立體化學，從而糾正了原來錯誤的結(jié)構(gòu)指定(J.Am. Chem.Soc., 2007,129:6400)。 v秦勇小組通過以卡賓插入環(huán)鹵烷化反應(yīng)為一重排關(guān)鍵反應(yīng)的合成策略，以23步和3%的總產(chǎn)率完成了復(fù)雜五環(huán)生物堿外消旋體(

6、)-communesin F 的全合成(J.Am.Chem. Soc., 2007, 129:13794)；他們還通過環(huán)丙烷化反應(yīng)，發(fā)展了生物堿五環(huán)結(jié)構(gòu)的快捷合成法，進而用于()-minfiensine的全合成(Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 3618)。 v通過串連半頻哪醇重排Schmidet反應(yīng)和Dieckmann縮合反應(yīng)，蘭州大學涂永強小組發(fā)展了外消旋 ()-Stemonamine的高效全合成方法(Org. Lett., 2008,10(9): 1763-1766)。 v基于不對稱催化雜D-A反應(yīng)，四川大學馮小明小組完成建立了(R)-(+)-Kavain

7、和 (S)-(+)-Dihydrokavain的不對稱合成方法(Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 1308; Org. Lett., 2008,10(6):1311)。 OOOMePh(R)-(+)-Kavain(S)-(+)-DihydrokavainOOOMePhv隨著有機化學學科知識的系統(tǒng)建立與完善，天然產(chǎn)物化學也得以迅速發(fā)展，從各種自然資源中分離提取到了數(shù)以百萬計的有效活性物質(zhì)。其中天然產(chǎn)物中最為重要的一類有效活性物質(zhì)就是生物堿。 v生物堿（alkaloids）又稱植物堿，是一類廣泛存在于生物體內(nèi)（大多數(shù)是植物，個別存在于動物體內(nèi)，如腎上腺素等），大多具

8、有顯著生物活性的含氮的堿性化合物?，F(xiàn)在除植物以外，人們從海洋生物、微生物、真菌及昆蟲的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了不少含氮化合物，有時也稱它們?yōu)樯飰A .v1806年德國藥劑師澤圖鈉從鴉片中分離出嗎啡堿以來，經(jīng)過200多年的艱難曲折，已分離出生物堿20000多種。在自然界中，生物堿種類繁多，按母核的基本結(jié)構(gòu)主要分為以下十二種：(1) 有機胺類、(2) 吡咯烷類、(3) 吡啶類、(4) 喹啉類、(5) 異喹啉類、(6) 喹唑酮類、(7) 吲哚類、(8) 莨菪烷類、(9) 亞胺唑類、(10) 嘌呤類、(11) 甾體類、(12) 萜類，其中吲哚類生物堿是迄今為止發(fā)現(xiàn)最多的一類生物堿。 v生物堿類化合物大多數(shù)具有

9、生物活性。這類化合物往往是許多藥用植物，包括許多中草藥的有效成分，目前已分離到20000余種，其中80余種已用于臨床醫(yī)學。例如：毛莨科黃連根莖中的小蘗堿（Berberine）是黃連素的主要成分，有抗菌消炎作用；蘿芙木中的利血平（Reserpine）能降血壓痹后遺癥有療效，罌粟果皮中所含的嗎啡堿是著名鎮(zhèn)痛劑；奎寧堿是有價值的解熱藥；三尖杉酯堿是治癌良藥；麻黃中的麻黃堿（Ephedrine）用于平喘等等。 v由于大多吲哚類生物堿在自然界中含量極少, 難以從自然界中獲得足夠的量以滿足生產(chǎn)和研究的需要。因此它們引起了合成有機化學家和藥物化學家的濃厚興趣。一些吲哚類生物堿陸續(xù)被合成出來，如利血平、長春堿

10、、麥角新堿、士的寧等，并應(yīng)用于臨床 。v美國密蘇里州堪薩斯城市大學化學系的Keith R. Buszek, Neil Brown, and Diheng Luo利用分子間Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)合成吲哚天然產(chǎn)物(+)-cis-Trikentrin A，合成中的關(guān)鍵反應(yīng)是吲哚芳炔與環(huán)戊二烯的Diels-Alder反應(yīng)。 NH21) Ac2O2) HNO33) NaOHClCH2CH2Cl,H2O50-8096%NH2NO2CuBr2 (cat),Br2t-BuONOCH3CN,5082%BrNO2BrMgBr( 2 equiv )THF, -4052%NHBrBrKHMDS,TBSOTf

11、THF, -7873%NTBSBrn-BuLi,PhMe-78 rt77%NTBSOsO4,NMOTHF / H2O88%NTBSHOHOBr697071727374THF / H2O99%NaIO4NTBSCHOOHC-78 rt91%EtSHBF3 Et2ONTBSCH(SEt)2(EtS)2HCNi(Raney)EtOH85%NTBSMeMe( )-cis-trikentrin A7576v生長于中、西非洲熱帶雨林的常綠樹種Araliopsia tabouensis AUBREV. et PELLEGR的樹皮在當?shù)乇挥米鲋委熜詡鞑ゼ膊?，在黃金象牙海岸則被用于治療淋病。2003年，美國的K

12、han小組從此樹皮中分離得到了兩個吳茱萸次堿衍生物2-甲氧基吳茱萸次堿（2）和2-甲氧基-13-甲基吳茱萸次堿（5）以及一個吳茱萸次堿的季銨鹽。這三個化合物對惡性瘧原蟲falciparum有一定的抑制活性。 v2008年，德國比勒費爾德大學的Jean DupLex Wansi等人從喀麥隆熱帶雨林的藥用植物Oricia suaveolens(Engl.) Verd. (Rutaceae)的莖葉中分離提取得到了2-甲氧基吳茱萸次堿（2）、 Orisuaveoline A （3）Orisuaveoline B （4）。生物活性測試發(fā)現(xiàn)，2-甲氧基吳茱萸次堿（2）and Orisuaveoline B

13、（4）都具有良好的抑制肺癌A549和抗氧化活性的作用。 NNNOR1R2RR3R=R1=R2=H, R3=OMe, 2-methoxyruteacaprine (2)R=R1=R2=H, R3=OH, Orisuaveoline A (3)R=H, R1,R2=-OCH2O-, R3=OMe, Orisuaveoline B (4)R=Me, R1=R2=H, R3=OMe, 2-methoxy-13-methylruteacaprine (5)NHNNOOMe2NHNNOOH3NNNOOHMe5NHNNOOMeNHNHO+CO2HNH2MeO2677NHNH28+OClClNHNNOOMeN

14、HNHO+CO2HNH2MeO469OOOONHNH210+OClCl9OONHNH210OONHCNOO11NHOO12OONO213OO+ CH3NO21416NO2NO2OOCHO15NHNNOOMeNHNHO267NHNH28abcNNNOOMe5MeNHNNOOMe2dNNNOOH3MeOONO213OO+ CH3NO21416NO2NO2OOCHO15abNHNH210OONHCNOO11NHOO12cdeNHNNOOMe4OO10fNHNHO9OOg試劑和條件：a). NH4OAc, CH3NO2, 4h. reflux; b). HNO3, AcOH. rt, 3h; c) Fe, AcOH. silica gel, toluene, reflux; d). (1). (CH3)2NH, HCHO, AcOH, 05, 5h; (2). NaCN, DMF, CH3I, MeOH, rt; e). Raney-Ni, MeOH, H2; f). (1). (CCl3)2C=O, Et3N; (2). HBr(g)/AcOH; g). SOCl2,