生長刺激表達(dá)基因2蛋白介紹

1、ST2:新一代的心衰管理標(biāo)志物新一代的心衰管理標(biāo)志物心衰是一種反復(fù)循環(huán)入院的疾病心衰是一種反復(fù)循環(huán)入院的疾病什么是什么是ST2?ST2：生長刺激表達(dá)基因 2 蛋白(growth STimulation expressed gene 2)，是白介素-1受體家族的成員 ST2與心臟疾病相關(guān)有兩個主要的亞型，兩種亞型是通過選擇性剪接和加工形成- ST2L是一種跨膜結(jié)合亞型- 可溶性ST2是一種可溶性的、在循環(huán)系統(tǒng)中存在的亞型- ST2起初被認(rèn)為是一個孤兒受體，直到2005年發(fā)現(xiàn)其配體白介素-33（IL-33）1989年首次報道2002年, 哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬布萊根婦女醫(yī)院的Richard Lee報道

2、心肌應(yīng)激和損傷引起的ST2表達(dá)心臟保護心臟保護ST2LIL-33前體前體Caspase-1MyD88IRAKERKNFk kBsST2IL-33改編自 Kakkar et al. Nat Rev Drug Discov 2008成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞ST2：IL-33的的誘騙受體誘騙受體5ST2區(qū)別于其他心臟標(biāo)志物區(qū)別于其他心臟標(biāo)志物 診斷診斷 預(yù)后預(yù)后/ /病患管理病患管理ST2NP類標(biāo)志物類標(biāo)志物肌鈣蛋白肌鈣蛋白 越來越多的臨床應(yīng)用越來越多的臨床應(yīng)用肌酸激酶肌酸激酶CK-MB肌紅蛋白肌紅蛋白IIbAAs a biomarker of myocardial fibrosis,

3、soluble ST2 is not only predictive of hospitalization and death in patients with HF but also additive to natriuretic peptide levels in their prognostic value. Strategies that combine multiple biomarkers may ultimately prove beneficial in guiding HF therapy in the future.2013年美國年美國ACCF/AHA心衰指南推薦心衰指南推

4、薦可溶性可溶性ST2作為作為一個心肌纖維化的標(biāo)志物一個心肌纖維化的標(biāo)志物, , 可以可以預(yù)測心衰患者的入院和死亡機率預(yù)測心衰患者的入院和死亡機率。Yancy et al. (2013) Circulation, 128:1810-18522014中國心衰指南推薦中國心衰指南推薦l 反映心肌纖維化的可溶性反映心肌纖維化的可溶性ST2等指標(biāo)在慢性心衰的等指標(biāo)在慢性心衰的危險分層可能提供額外信息危險分層可能提供額外信息 (IIa, B)l 反映心肌纖維化的可溶性反映心肌纖維化的可溶性ST2等指標(biāo)在急性心衰中等指標(biāo)在急性心衰中的危險分層中可能提供額外信息的危險分層中可能提供額外信息 (IIb, A)中

5、華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會(2014) 中國心血管病雜志, 42(2):98-122國內(nèi)專家論證國內(nèi)專家論證ST2在心衰管理中的作用在心衰管理中的作用北京阜外醫(yī)院的張健教授發(fā)表中國心衰住院患者血漿可溶性ST2的預(yù)后價值，PLoS One, 9(10):e110976，如下：國內(nèi)專家論證國內(nèi)專家論證ST2在心衰管理中的作用在心衰管理中的作用P0.0001P= RISKng/mL在急性心衰中，在急性心衰中，ST2對于對于NT-proBNP的附加價值的附加價值1500120090060030000.80.60.40.20.0觀察天數(shù)觀察天數(shù)累積風(fēng)險累積風(fēng)險P 0.001sST

6、2和和NT-proBNP均升高均升高(n=276)只有只有sST2升高升高 (n=95)二個標(biāo)志物均不升高二個標(biāo)志物均不升高 (n=168)只有只有NT-proBNP升高升高 (n=54)重新分類Rehman SR, van Kimmenade RR, Januzzi JL. Circulation. 2008;118:S_871.僅檢測NT-proBNP時，病患被認(rèn)為風(fēng)險適中。但增加檢測ST2時，患者被認(rèn)為處于高風(fēng)險。多個慢性、門診心衰隊列研究中，多個慢性、門診心衰隊列研究中，ST2的的作用一致作用一致對于慢性、門診心衰患者的1年內(nèi)的死亡風(fēng)險，采用Cox比例風(fēng)險模型，35 ng/ml的ST2

7、用作一個二分類預(yù)測因子單單因素因素風(fēng)險調(diào)風(fēng)險調(diào)整后整后改編自Breidthardt, et al. 2013, J. Card. Failure連續(xù)檢測連續(xù)檢測 ST2的測量結(jié)果和結(jié)局的測量結(jié)果和結(jié)局 ： 巴塞爾巴塞爾 ADHF隊列研究隊列研究0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0ST2ST2 + BNPST2 + BNP + cTnTHazard RatioP 0.001Saenger AK, Miller WL, Lueke AJ et al. Circulation. 2012;126:A19365. P = 0.001 P = 0.02ST2、BNP和和cT

8、nT的多因素分析：的多因素分析： 連續(xù)檢測連續(xù)檢測ST2在多因素模型中占優(yōu)在多因素模型中占優(yōu) 213名根據(jù)血液動力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)定義為PAH的病人：肺動脈平均壓25，肺毛細(xì)血管楔壓15 組1 -特發(fā)性肺動脈高壓 -結(jié)締組織疾?。ㄓ财げ。?-HIV引起的 -毒素引起的PAH 155名（73%）女性UCSF肺動脈高壓隊列的右心衰分層肺動脈高壓隊列的右心衰分層引自 Teresa De Marco, MD美國加州大學(xué)舊金山分校 肺動脈高壓的存活情況的肺動脈高壓的存活情況的比例風(fēng)險模型比例風(fēng)險模型*該模型對年齡和性別進行了調(diào)整引自 Teresa De Marco, MD美國加州大學(xué)舊金山分校 PARADIGM-

9、HF試驗中試驗中Entresto組組較依那普利組較依那普利組ST2下降更明顯下降更明顯OMeara E, et al. (2016) J Card Fail,22(8S):S29-S30通過測定ST2濃度來輔助藥物治療病例：心功能病例：心功能B階段、階段、NYHA I級心衰患者級心衰患者 85 歲男性，高血壓繼發(fā)非缺血性心肌病患者 LVEF 為 35%，伴輕度二尖瓣返流 (MR) 既往陣發(fā)性房顫史，但目前為竇性心律 每次檢查時，其NT-proBNP 濃度均 1000 pg/mL (閾值)引自James Januzzi, Jr.教授, 美國麻省總醫(yī)院01002003004005006007008

10、0090001020304050607080901234567NT-proBNP (pg/mL)ST2 (ng/mL)心功能心功能B階段、階段、NYHA I級心衰進程級心衰進程復(fù)查時的標(biāo)志物濃度及治療方案復(fù)查時的標(biāo)志物濃度及治療方案就診就診增加 受體阻滯劑用量增加 受體阻滯劑用量增加ACEI劑量3119051015202530358-Jan-1524-Mar-15ST2 濃度水平 (ng/mL)患者 K.E. ST2出院出院門診復(fù)查門診復(fù)查未再住院未再住院開始使用卡維地洛和依普利酮2015年1月8日2015年3月24日引自Alan Maisel教授, 美國加州大學(xué)圣地亞哥分校 美國退伍軍人醫(yī)療

11、系統(tǒng)醫(yī)院使用美國退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)醫(yī)院使用ST2：案例分享案例分享7954164785503501102950100200300400500600700800900100002040608010012014016018028-Mar-1530-Mar-1510-Apr-1513-Apr-15BNP 濃度 (pg/mL)ST2 濃度 (ng/mL)患者 J.G. ST2BNP入院入院出院出院再入院再入院出院出院患者兩次出院時ST2濃度都下降了，但其濃度仍非常高2015年3月28日2015年3月30日2015年4月10日2015年4月13日美國退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)醫(yī)院使用美國退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)醫(yī)院使用ST2：案例分享案例分享引自Alan Maisel教授, 美國加州大學(xué)圣地亞哥分校 Presage ST2檢測試劑盒原產(chǎn)地和公司： 美國Critical Diagnostics公司 試劑盒： 96孔板試劑盒 方法學(xué): ELISA法 試劑保存期: 開封 2-8C/七天 未開封2-8C/一年 檢測樣