天然他汀血脂康

1、Great from Innovation 創(chuàng) 新 成 就 卓 越2015年7月愿景：成為最受尊敬的全球領(lǐng)先制藥企業(yè)Our Vision:To be the most respectful leading global pharmaceutical enterprise戰(zhàn)略目標(biāo)：到2020年成為全球100強(qiáng)的國(guó)際性專業(yè)制藥公司Strategic Objective: To join the ranks of the top 100 global pharmaceutical companies by 2020綠葉制藥集團(tuán)綠葉制藥集團(tuán) Luye Pharma Group Ltd. 1994綠葉制

2、藥成立 1995 七葉皂苷產(chǎn)品上市 血脂康產(chǎn)品上市 1998 成立知識(shí)產(chǎn)權(quán)部 成立國(guó)際合作部 1999 按GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的新廠建成投產(chǎn) 成立研究開發(fā)中心 2007 收購(gòu)南京康海、思科 收購(gòu)北大維信43.0%的股份l2008成為國(guó)家重大新藥創(chuàng)l制專項(xiàng)的首批課題承擔(dān)者l 血脂康CCSPS（中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究）研究發(fā)表l2009l 增持北大維信股權(quán)至69.6% l 山東綠葉通過澳大利亞TGA GMP認(rèn)證 2010 確立新時(shí)期公司發(fā)展戰(zhàn)略 “長(zhǎng)效和靶向制劑國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”獲批建設(shè) 2000公司被認(rèn)定為國(guó)家 重點(diǎn)高新技術(shù)企業(yè)、“博士后科研工作站” 2002 與煙臺(tái)大學(xué)合作成立藥學(xué)院 2003 綠汀諾

3、上市 2004新加坡交易所主 板上市 2006 收購(gòu)希美納及其市場(chǎng) 銷售網(wǎng)絡(luò) 2011 四川寶光藥業(yè)加盟 集團(tuán)營(yíng)運(yùn)中心成立，轉(zhuǎn)型營(yíng)銷模式，提升專業(yè)化推廣能力 集團(tuán)研發(fā)的第一個(gè)微球制劑正式向FDA提交IND申請(qǐng) 2012確立綠葉新時(shí)期核心價(jià)值觀和經(jīng)營(yíng)理念啟動(dòng)管理變革和創(chuàng)新，提升公司運(yùn)營(yíng)效率與韓國(guó)東亞合作開發(fā)糖尿病新藥血脂康完成美國(guó)FDA二期臨床研究 2013 山東綠葉泮托拉唑腸溶片通過歐盟GMP認(rèn)證 多個(gè)微球產(chǎn)品在美臨床研究取得階段性進(jìn)展 2014 綠葉制藥在香港主板上市 一類新藥艾格列汀進(jìn)入臨床 與韓美制藥合作開發(fā)抗腫瘤新藥 “長(zhǎng)效和靶向制劑國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”通過驗(yàn)收 血脂康美國(guó)FDA二期臨床研

4、究結(jié)果發(fā)表 綠葉20年發(fā)展回眸 Key Milestones2014至今199419992000200620072010201120122013至今天然他汀的臨床藥學(xué)研究天然他汀的臨床藥學(xué)研究洛伐他汀辛伐他汀合成他汀類的化學(xué)結(jié)構(gòu)合成他汀類的化學(xué)結(jié)構(gòu)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀合成他汀合成他汀西立伐他汀西立伐他汀FOOONNSNOHOHOHCH3CH3CH3CH3NOHOHOHOCH3CH3FNHOCH3FONOHOHOHCH3CH3CH3OCH3CH3FONOHOHOHCH3氟伐他汀氟伐他汀他汀類藥物作用基團(tuán)他汀類藥物作用基團(tuán)LovastatinCH3OOHOHH3COOHH3CC

5、H3OHCOOHHOHH3COOHH3CLovastatin acid(Active metabolite)HydrolysisArch Biochem Biophys. 1991; 290: 355-61.Drug Metab Dispos. 1990; 18: 203-11.他汀的發(fā)現(xiàn),紅曲的新篇章 在20世紀(jì)初，日本從中國(guó)帶回許多發(fā)酵物和微生物進(jìn)行研究，紅曲就是其中一種。 1979年，日本生物化學(xué)家遠(yuǎn)藤章首次從紅曲霉菌中分離出monacolin K。8血脂康的發(fā)展歷程1995 血脂康在中國(guó)上市1996 國(guó)家“九五”科技攻關(guān)課題、中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究（CCSPS）啟動(dòng)2001 年獲得國(guó)家

6、發(fā)明專利證書；2004 CCSPS研究結(jié)束,通過衛(wèi)生部驗(yàn)收。有效病例4870例，是中國(guó)唯一多中心，大樣本，隨機(jī)，雙盲的冠心病二級(jí)預(yù)防的研究。2005 血脂康作為臺(tái)灣地區(qū)第一個(gè)處方中藥注冊(cè)成功，并進(jìn)入健保報(bào)銷目錄；2005 血脂康作為新中藥在新加坡按處方藥注冊(cè)成功；2006 CCSPS結(jié)果發(fā)表于中華心血管病雜志2007 得到中國(guó)成人血脂異常防治指南推薦2008 CCSPS結(jié)果發(fā)表于美國(guó)心臟病學(xué)雜志（AJC）2010 正式啟動(dòng)美國(guó)FDA二期臨床研究工作2011 得到歐洲血脂異常管理指南2011推薦2012 血脂康國(guó)際多中心二期臨床試驗(yàn)正式結(jié)題，結(jié)果發(fā)布 90 90年代初北京大學(xué)的科研人員培育出一年

7、代初北京大學(xué)的科研人員培育出一種能穩(wěn)定產(chǎn)生他汀類物質(zhì)的紅曲，命名為特種能穩(wěn)定產(chǎn)生他汀類物質(zhì)的紅曲，命名為特制紅曲，這就是血脂康主要成分制紅曲，這就是血脂康主要成分大米大米 特制紅曲特制紅曲 血脂康主要成分血脂康主要成分特制紅曲特制紅曲從配料到發(fā)酵的溫度、濕度和生產(chǎn)均在現(xiàn)代化的生產(chǎn)車間中嚴(yán)格控制，其質(zhì)量得到嚴(yán)格保證。曲霉科真菌紫色紅曲菌紫色紅曲菌Monascus Purpureus Went血脂血脂康天然他汀為復(fù)合成分，兼有康天然他汀為復(fù)合成分，兼有洛伐他汀和新化合物洛伐他汀和新化合物OOHHdehydromonacolin L新化合物新化合物( (莫納克林類化合物莫納克林類化合物) )OOOO

8、dehydromonacolin KOHCOOMeHOHOOmethylated monacolin KCOOHHdecalin acid analogueOOHOHHmonacolin LOHCOOHHOHOOOOHOHHOOlovastatin acidlovastatin洛伐他汀洛伐他汀Eur J Endocrinol 2005; 153:679-86 洛伐他汀標(biāo)準(zhǔn)品洛伐他汀標(biāo)準(zhǔn)品VS特制紅曲中洛伐他汀的生成過程特制紅曲中洛伐他汀的生成過程Minutes0246810121416182022240255002550 13.1571: 237 nm, 4 nmtest20110629Lov

9、001-Rep2Retention TimeMinutes0246810121416182022240501001500501001508.72710.29012.98219.5731: 237 nm, 4 nmtest20110623Lov022Retention Time第13天Minutes024681012141618202224050100150050100150 8.77810.37913.09019.7381: 237 nm, 4 nmtest20110624Lov012Retention Time第17天Minutes024681012141618202224010020001

10、00200 8.77910.35113.06114.15919.7001: 237 nm, 4 nmtest20110622Lov012-Rep1Retention Time第7天Minutes024681012141618202224050100150050100150 8.78110.36613.08819.7531: 237 nm, 4 nmtest20110630Lov011Retention Time第21天洛伐他汀的標(biāo)準(zhǔn)品特制紅曲洛伐他汀特制紅曲洛伐他汀特制紅曲洛伐他汀特制紅曲洛伐他汀血脂康每日推薦劑量中含洛伐他汀血脂康每日推薦劑量中含洛伐他汀10mgLipoCol Forte血脂

11、康Cholestin實(shí)測(cè)洛伐他汀含量(mg/粒)5.35 0.192.36 0.210.96 0.05標(biāo)注洛伐他汀含量 (mg/粒)5.72.52.4% 誤差-6.14-5.64-60.1常規(guī)劑量每日兩次每次1粒（600mg/粒）每日兩次每次2粒（300mg/粒）每天兩次每次2粒（600mg/粒）The data are the mean SEM for the content per capsule for six separate preparations血脂康血脂康 300mg 2, bid = 1200 mg/日日含洛伐他汀含洛伐他汀 10 mg/日日Eur J Endocrinol

12、2005; 153:679-86Treatment duration (week)48% decrease05101520253035ControlLDL-C (mmol/l)TC (mmol/l)TG (mmol/l)two capsule (300 mg) twice daily for 4-8 weeksreduced LDL, TC and, TG by 30%, 20%, and 15%,respectively.藥物 劑量（mg/d） LDL-C降低（%）阿托伐他汀10+ 39洛伐他汀40 31普伐他汀 40 34辛伐他汀 20-40 35-41瑞舒伐他汀 5-10 39-45氟伐

13、他汀 40-80 25-35降脂與常規(guī)劑量中效他汀療效相近source: Am J Cardiol 1998;81:582587. Am J Cardiol. 2003; 92:152-160.他汀劑量加倍，降低LDL-C療效在原基礎(chǔ)上僅增4-6%1200mg/d1200mg/d血脂康 降脂幅度與 40mg40mg 洛伐他汀相當(dāng)血脂康中血脂康中洛伐他汀洛伐他汀的藥效的藥效明顯強(qiáng)于明顯強(qiáng)于 洛伐他汀洛伐他汀單體單體 !從藥學(xué)從藥學(xué) 角度解析血脂康療效優(yōu)勢(shì)來源角度解析血脂康療效優(yōu)勢(shì)來源影響療效的藥學(xué)影響療效的藥學(xué)相關(guān)因素相關(guān)因素輔藥成分輔藥成分生物利用度生物利用度p 劑型因素劑型因素p 代謝因素代

14、謝因素F= Fgl Fgw Fh 口服藥物的吸收：溶出、轉(zhuǎn)運(yùn)、首過代謝口服藥物的吸收：溶出、轉(zhuǎn)運(yùn)、首過代謝生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) (BCS)洛伐他汀屬洛伐他汀屬BCS 2類藥物類藥物溶解度低溶解度低(1.3ug/ml), BA 100 M5.21a2.457.26 a3.11 (furafylline)CYP2B614.962.49 a3.48 5.45 a0.48 (ticlopidine)CYP2C916.87 1.85a2.49 a3.93 a0.152 (sulfaphenazole)CYP2C199.85 1.52 a,b2.67 a,b1.62 a,b2.49(tic

15、lopidine)CYP2D6 50 M3.97 a,b5.52a7.26a0.44(quinidine)CYP3A414.043.13a1.72 a8.26 a0.062(ketoconazole)血脂康顯著抑制血脂康顯著抑制CYP3A4活性活性劑型和代謝特點(diǎn)決定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高劑型和代謝特點(diǎn)決定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高藥物劑型：藥物劑型：特制紅曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀為非晶型非晶型，溶解度及體內(nèi)溶出度更佳，從BCS 2類轉(zhuǎn)化為BCS 1類. 藥物代謝：藥物代謝：特制紅曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀對(duì)CYP3A4和 P-gp有更強(qiáng)的抑制作用，減少了首過消除特制紅曲（特制

16、紅曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀生物利用中洛伐他汀生物利用度更高度更高從藥學(xué)角度解析血脂康療效優(yōu)勢(shì)來源從藥學(xué)角度解析血脂康療效優(yōu)勢(shì)來源生物利用度生物利用度p 劑型因素劑型因素p 代謝因素代謝因素影響療效的藥學(xué)影響療效的藥學(xué)相關(guān)因素相關(guān)因素輔藥成分輔藥成分 血脂血脂康含多種其他天然康含多種其他天然成分成分，可能協(xié)同他汀降脂療效，可能協(xié)同他汀降脂療效/粒粒粒有降脂活性。抑制HMG-COA還原酶干擾膽固醇吸收促溶抗炎等作用作用廣泛，可抑制CYP3A4及P-gp活性，增加天然他汀生物利用度有廣泛的生理保護(hù)作用調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化一流的國(guó)際臨床研究CRO公司中美一流臨床研究基地一流的研究者Patrick

17、Moriarty國(guó)際心血管協(xié)會(huì)主席 研究結(jié)果發(fā)布中國(guó)藥學(xué)會(huì)桑國(guó)衛(wèi)副委員長(zhǎng)做報(bào)告美國(guó)臨床研究專家Patrick Moriarty先生介紹血脂康美國(guó)2期臨床研究結(jié)果血脂康美國(guó)血脂康美國(guó)FDA II期臨床研究期臨床研究美國(guó)美國(guó)FDA II期藥物臨床注冊(cè)研究進(jìn)一步期藥物臨床注冊(cè)研究進(jìn)一步肯定血脂康降脂療效肯定血脂康降脂療效Moriarty PM et al, J Clin Lipidol. 2014 Nov-Dec;8(6):568-75. 中國(guó)7個(gè)中心及美國(guó)8個(gè)中心，入組高脂血癥患者Non-HDL-CLDL-C 與安慰劑相比，血脂康1200 mg/d和2400 mg/d治療12周有效降低Non-HD

18、L-C和LDL-C。 兩種劑量的血脂康治療均可使約50%的受試者LDL-C水平降低30%。Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;101: 16891693.首個(gè)針對(duì)中國(guó)冠心病患者進(jìn)行的冠心病二級(jí)預(yù)防的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、長(zhǎng)期隨訪研究中國(guó)國(guó)家九五攻關(guān)課題編號(hào)：96-906-02-10 中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究China Coronary Secondary Prevention Study血脂康具有顯著的臨床事件獲益血脂康具有顯著的臨床事件獲益 CCSPS研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)4870例冠心病患者 18-70歲 既往心梗史 TC：4.406.47mmol/l(170-250mg/dl) LDL-C: 2.64.1mmol/l (100-157mg/dl) TG4.52mmol/L(400mg/dl)隨機(jī)1:1血脂康 0.6g BID安慰劑平均隨訪4.5年Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;101: 16891693.主要終點(diǎn)事件： 主要冠脈事件，包括非致死性心梗和冠心病死亡次要目標(biāo)： 心