第二十章腫瘤免疫

1、 第二十章第二十章 腫瘤免疫腫瘤免疫 2概述u腫瘤抗原的種類和性質(zhì)u免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用u腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制u腫瘤的免疫診斷與防治3第一節(jié) 腫瘤抗原細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原腫瘤細(xì)胞異常或過度表達(dá)的抗原物質(zhì)一、腫瘤抗原的分類和特征（一）根據(jù)腫瘤抗原特異性分類 腫瘤特異性抗原：腫瘤細(xì)胞特有， 正常細(xì)胞不存在 腫瘤相關(guān)抗原：正常細(xì)胞組織也存在， 但腫瘤細(xì)胞中含量明顯增高 如CEA,AFP二、根據(jù)腫瘤抗原產(chǎn)生的機(jī)制分類1、突變基因或癌基因的表達(dá)產(chǎn)物 物理因素 化學(xué)因素基因突變的因素 病毒感染 自發(fā)突變 點(diǎn)突變 DNA堿基對(duì)缺失基因突變的機(jī)制 染色體易位 病毒基因的插入特點(diǎn)：特異性高抗原性弱，

2、明顯的個(gè)體特異性 2、異常表達(dá)的細(xì)胞蛋白正常細(xì)胞也表達(dá)但在腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)了異常表達(dá)3、致癌病毒表達(dá)的腫瘤抗原病毒腫瘤相關(guān)抗原：由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原特點(diǎn)：同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動(dòng)物種類如何不同，均表達(dá)相同抗原，且抗原性強(qiáng)。EB V鼻咽癌、B細(xì)胞淋巴瘤乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV） 肝癌人嗜T淋巴細(xì)胞病毒1（HTLV-1） T細(xì)胞白血病人乳頭狀病毒HPV宮頸癌4.胚胎抗原胚胎組織的正常抗原，出生后逐漸消失或極微量，但在癌變細(xì)胞中又大量出現(xiàn)甲胎蛋白（AFP）：肝癌癌胚抗原（CEA）：結(jié)腸癌5.組織特異性分化抗原:前列腺特異抗原PSA6.糖基化等原因?qū)е庐惓５?/p>

3、細(xì)胞蛋白及其產(chǎn)物第二節(jié)機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制機(jī)體的免疫功能 腫瘤一、宿主對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答特點(diǎn)細(xì)胞免疫 體液免疫二、機(jī)體抗腫瘤的主要免疫效應(yīng)機(jī)制（一）免疫效應(yīng)細(xì)胞的抗腫瘤作用1、T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性抗腫瘤免疫T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)起重要作用。 抗原致敏的T細(xì)胞能特異特異地殺傷、溶解帶有相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞，并受MHC限制?？砂∕HC I類抗原限制的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和MHC II類抗原限制的CD4+輔助性T細(xì)胞（TH）。 腫瘤細(xì)胞的MHC I類分子遞呈腫瘤Ag CD8+ CTL 脫落后由APC攝取、 MHC II類分子遞呈 CD4+ Th 穿孔素-顆粒酶CTL主要通過 死亡受體

4、對(duì)突變細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性殺傷Th 細(xì)胞輔助激活CTL,也能產(chǎn)生細(xì)胞因子間接參與抗腫瘤2、固有免疫細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)（1）NK細(xì)胞的抗腫瘤作用 NK細(xì)胞是細(xì)胞免疫中的非特異性非特異性成分，它不需預(yù)先致敏即能殺傷腫瘤細(xì)胞，其殺傷作用無腫瘤特異性和MHC限制性。NK細(xì)胞是一類在腫瘤早期起作用的效應(yīng)細(xì)胞，是機(jī)體抗腫瘤的第一道防線。 NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞四種方式： ADCC Fas/FasL途徑 穿孔素-顆粒酶途徑 釋放TNF等細(xì)胞因子（2）巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，通過釋放溶解細(xì)胞酶直接殺傷腫瘤細(xì)胞；處理和呈遞腫瘤抗原，激活T細(xì)胞以產(chǎn)生特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答；巨噬細(xì)胞表面

5、上有Fc受體，可通過特異性抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞活化的巨噬細(xì)胞可分泌腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞。 （二）免疫效應(yīng)分子的抗腫瘤作用體液免疫1、抗體在抗腫瘤免疫中的作用激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞 細(xì)胞毒性抗體（IgM）和某些IgG亞類（IgG1、IgG3）與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，可在補(bǔ)體參與下，溶解腫瘤細(xì)胞。 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 IgG類抗體能使多種效應(yīng)細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、 NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等發(fā)揮ADCC效應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞溶解。 抗體的調(diào)理作用抗體的調(diào)理作用 吞噬細(xì)胞可通過其表面Fc受體而增強(qiáng)吞噬結(jié)合了抗體

6、的腫瘤細(xì)胞，具有這種調(diào)理作用的抗體是IgG類。 抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體 例如轉(zhuǎn)鐵蛋白可促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，其抗體可通過封閉轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，阻礙其功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。 抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附特性改變或喪失抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附特性改變或喪失 抗體與腫瘤細(xì)胞膜抗原結(jié)合后，可修飾其表面結(jié)構(gòu)，使腫瘤細(xì)胞粘附特性發(fā)生改變甚至喪失，從而有助于控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。2、其他免疫效應(yīng)分子在抗腫瘤免疫中的作用細(xì)胞因子、補(bǔ)體分子、多種酶類非特異性第三節(jié)第三節(jié) 腫瘤的免疫逃逸機(jī)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制制 1909年 Ehrlich 提出免疫監(jiān)視的概念1967年 Burnet

7、提出免疫監(jiān)視學(xué)說 免疫系統(tǒng) 識(shí)別并殺傷 突變細(xì)胞 表達(dá)新抗原的異己成分 腫瘤28與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素：與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素：1.腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變(antigenic modulation) 遺傳不穩(wěn)定性 突變或丟失 免疫原性極弱 抗原調(diào)變 免疫系統(tǒng)攻擊導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原表位減少或丟失，從而逃避殺傷 2.腫瘤細(xì)胞MHC類分子表達(dá)低下或缺失 無法誘導(dǎo)CTL活化和殺傷腫瘤細(xì)胞3.腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)4、腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制、腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制（1）分泌TGF-、IL-10、PGE2、可溶性IL-2R等抑制APC（包括DC）、T細(xì)胞、NK細(xì)胞等的功能。（2）主動(dòng)誘導(dǎo)荷瘤機(jī)體產(chǎn)生T

8、reg和Gr+CD11b+髓系來源的抑制性細(xì)胞（MDSC）。5、腫瘤細(xì)胞的“漏逸” “漏逸”：由于腫瘤細(xì)胞的迅速生長(zhǎng)，超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的發(fā)生，使宿主不能有效地清除大量生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞 6、腫瘤細(xì)胞抗凋亡和誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡* * 瘤細(xì)胞高表達(dá)FasL 活化的腫瘤特異性T細(xì)胞 （高表達(dá)Fas）凋亡* 瘤細(xì)胞內(nèi)某些Fas信號(hào)傳導(dǎo)分子獲得 性缺陷抵制FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡腫瘤細(xì)胞抗凋亡和誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡腫瘤細(xì)胞抗凋亡和誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素免疫功能低下或缺陷免疫抑制免疫耐受狀態(tài)第四節(jié)第四節(jié) 腫瘤免疫診斷與免疫防治腫瘤免疫診斷與免疫防治一、腫瘤的免疫診斷1

9、.血清腫瘤相關(guān)標(biāo)志物的檢測(cè)2.免疫組化法輔助診斷3.體內(nèi)免疫成像法 用抗瘤McAb-核素偶聯(lián)物體內(nèi)定位診斷?？乖Q抗原名稱腫瘤腫瘤AFPAFP原發(fā)性肝細(xì)胞癌原發(fā)性肝細(xì)胞癌CEACEA直結(jié)腸癌直結(jié)腸癌CA199CA199胰腺癌胰腺癌PSAPSA前列腺癌前列腺癌CA125CA125卵巢癌卵巢癌CDCD分子分子白血病，淋巴瘤白血病，淋巴瘤 腫瘤免疫診斷腫瘤免疫診斷腫瘤綜合治療腫瘤綜合治療腫瘤腫瘤 手術(shù)療法放射療法化學(xué)藥物療法免疫療法二、腫瘤的免疫治療二、腫瘤的免疫治療調(diào)動(dòng)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫活性 增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性 打破免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的免疫耐受狀態(tài)1.主動(dòng)免疫治療主動(dòng)免疫治療激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答 非特異性：卡介苗、短小棒狀桿菌 多肽疫苗 特異性 抗獨(dú)特型抗體作疫苗 腫瘤疫苗 基因修飾疫苗： 412.被動(dòng)免疫療法被動(dòng)免疫療法 LAK 過繼免疫療法過繼免疫療法 TIL TIL 抗體導(dǎo)向療法：抗體導(dǎo)向療法： 單抗偶聯(lián)效應(yīng)分子（毒蛋白、核素、抗癌藥物等單抗偶聯(lián)效應(yīng)分子（毒蛋白、核素、抗癌藥物等） 基因工程抗體：基因工程抗體：