NS的診斷、治療進展和展望

1、 原發(fā)性腎病綜合征的診斷、治療進展和展望 (KDIGO后) 北京大學(xué)第一醫(yī)院 內(nèi)容!原發(fā)性腎病綜合征的診斷!原發(fā)性腎病綜合征的治療 治療原則 KDIGO腎小球病臨床實踐指南 (2011.04) 免疫抑制劑治療探討!小結(jié)、評價及展望診斷!概念 腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)系指各種原因所致的大量蛋白尿(3.5g/d)，低白蛋白血癥(4g/d， 仍50%的尿蛋白基線、未顯示尿蛋白下降病人(1C); b.存在與NS相關(guān)的嚴重、致殘的，威脅生命的癥狀(1C)； c.Scr從診斷起6-12月內(nèi)升高30，但eGFR不低于25- 30ml/min，這種血肌酐升高不能用合并癥來介釋(

2、2C)。 。 特發(fā)性膜性腎病特發(fā)性膜性腎病(IMN)治療治療 反之，如無上述情況，則建議先密切觀察6個月，控制血壓 和應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素AT1 受體阻斷劑（ARB）降尿蛋白，病情無好轉(zhuǎn)再接受激素聯(lián)合 細胞毒藥物治療(1C); (理由?) 早期膜性腎病療效相對較好； 若腎功能嚴重惡化，血肌酐354mol /L或腎活檢顯示嚴 重間質(zhì)纖維化，B超雙腎萎縮的病人則不應(yīng)給予上述治療 (point of no return)。 特發(fā)性膜性腎病特發(fā)性膜性腎病(IMN)治療治療!循證醫(yī)學(xué)方案循證醫(yī)學(xué)方案 1.意大利方案(ponticelli)(1B) 1.3.5個月初應(yīng)用甲基強

3、的松龍0.5-1.0g靜脈點滴x3天，然后口服小劑量激素(0.4mg/kg.d)x27天。 2.4.6個月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d（一般4mgtid)（或CTX2.5mg/kg.d)30天。 整個療程六個月 2.2.可選擇的另一種治療方案：即可選擇的另一種治療方案：即CNIsCNIs(鈣調(diào)磷酸酶抑制劑)方案方案 病人符合病人符合激素和免疫抑制劑聯(lián)合指征，病人不選擇(激素/烷化 劑)Ponticelli方案或該治療方案有禁忌癥，可選擇CyA或FK506 至少6個月的CNI為初次治療方案(1C); 當6個月治療不能取得完全或部分緩解，建議仃止CNIs方案治療(2C)； 建議CNIs劑量在

4、4-8周的間隔內(nèi)減少至初始劑量50，如有完全或 部分緩解和無影響治療的CNIs腎毒性發(fā)生，至少再持續(xù)12月(2C)； 在開始治療期間和有不能解釋的Scr升高20應(yīng)規(guī)則測定CNIs血濃 度 。 特發(fā)性MN治療方案CNIs(鈣調(diào)磷酸酶抑制劑鈣調(diào)磷酸酶抑制劑)治療方案治療方案Kidney Disease: Improvement Global Outcomes(KDIGO) Public Review Draft March 2011他克莫司他克莫司(FK506)(FK506)：0.050.050.075mg/kg/d0.075mg/kg/d，分二次，分二次, ,每每1212小時小時一次口服。一次口

5、服。不伴用潑尼松，共六月。不伴用潑尼松，共六月。建議開始使用小劑量，逐漸增量避免腎毒性。建議開始使用小劑量，逐漸增量避免腎毒性。環(huán)孢素：環(huán)孢素：3.53.55.0mg/kg/d5.0mg/kg/d，分分二次，二次，1212小時一次口服。小時一次口服。同時服用潑尼松同時服用潑尼松0.15mg/kg/d0.15mg/kg/d，共六月。，共六月。建議開始使用小劑量，逐漸增量避免腎毒性。建議開始使用小劑量，逐漸增量避免腎毒性。!不推薦和不建議IMN的治療方案 1.不推薦激素的單一治療用于IMN初次治療(1B)； 2.不建議MMF作為單一治療用于IMN初次治療(2C); 3.不建議利妥昔單抗(Ritux

6、imab)用于IMN初次治療(2D)； 4.不建議ACTH用于IMN初次治療(2C)。!IMN預(yù)防性抗凝： 建議IMNN患者NS，伴顯著性血清白蛋血265mol/（3mg/dl）、病理呈慢性病變時，應(yīng)按慢性腎衰竭處理，不主張再積極應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或加細胞毒藥物、ACEI或ARB治療IgA腎病的治療!最初評價：包括進行性腎臟疾病的風(fēng)險評估 1.評價腎活檢所有的IgA腎病患者，其可能引起IgA腎病的繼 發(fā)原因； 2.在診斷和隨訪時通過評估尿蛋白、血壓和eGFR，評價疾病 惡化的危險性； 3.病理特征可用于評估疾病預(yù)后。!抗蛋白尿和抗高血壓治療 1.推薦：當尿蛋白1g/d，長期使用ACEI或ARB治療

7、(1B)； 2.建議：尿蛋白0.5-1.0g/d，應(yīng)用ACEI或ARB治療(2D)； 3.建議：ACEI或ARB可增量至病人可耐受、尿蛋白1g/d(2C)； 4.血壓目標為：當尿蛋白1g/d、BP1g/d、BP50ml/min，建議糖皮質(zhì)激素6個月(2C);!免疫抑制劑(CTX、硫唑嘌呤、CyA、MMF) 1.不建議激素聯(lián)合CTX、 硫唑嘌呤治療IgA腎病(除非新月體性IgA腎病伴腎功能快速惡化外)(2D)； 2.當GFR30ml/min，除非新月體腎炎伴快速腎功能惡化外，建 議不應(yīng)用免疫抑制劑(2C)； 3.建議不應(yīng)用MMF治療IgA腎病(2C)； IgA腎病的治療!IgA腎病的其它治療 1

8、.建議魚油治療 IgA腎病(2D)； 2.建議不應(yīng)用抗血小板制劑治療IgA腎病(2C)； 3.不主張扁桃體摘除 (2C) 。!不典型IgA腎病 1.MCD伴系膜區(qū)IgA沉積：表現(xiàn)為腎病綜合征的該類IgA腎病 患者治療同MCD(2B)； 2.AKI: IgA腎病伴AKI相關(guān)于肉眼血尿，腎功能惡化發(fā)作5天后仍無改善 ，建議重復(fù)腎活檢；IgA腎病的AKI在肉眼血尿期間腎活檢，僅顯示ATN和紅細胞管型，采用一般支持療法(2C)。 3.新月體IgA腎?。航ㄗh激素和CTX應(yīng)用于新月體IgA腎病和快速進展新月體腎病，類似ANCA小血管炎治療(2D)。免疫抑制劑治療探索 一.環(huán)孢素 !與親環(huán)素結(jié)合，形成復(fù)合物

9、，抑制鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)，從而能選擇性抑制T輔助細胞及T細胞毒效應(yīng)細胞，已作為二線藥物用于治療激素及細胞毒藥物無效的難治性NS。 !常用量為每日每公斤體重35mg，分兩次空腹口服，服藥期間需監(jiān)測并維持其血濃度谷值為100200ng/ml。 !服藥36個月后緩慢減量，療程半年至一年。 免疫抑制劑治療探索!副作用有肝,腎毒性、有高血壓、高尿酸血癥、高血鉀、多毛及牙齦增生等。 !停藥后易復(fù)發(fā)及上述副作用，使其廣泛應(yīng)用受到一定的限制。 !近年循證醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果顯示，在難治性NS中環(huán)孢素對MCD、MN的療效優(yōu)于FSGS，對MPGN基本無效。 免疫抑制劑治療探索!環(huán)孢素下列情況應(yīng)慎

10、（禁）用或作調(diào)整后應(yīng)用：1.治療前血肌酐升高，和/或腎小管間質(zhì)病變明顯患者；2.對環(huán)孢素過敏或1歲兒童禁用；3.未經(jīng)有效控制的高血壓,免疫功能嚴重缺陷,血白細胞和血小板和肝功能嚴重受損者禁用;4.應(yīng)調(diào)整血膽固醇水平350mg/dl（6.5mmol/L)*。!環(huán)孢素配伍*：1.非二氫吡啶類CCB，CyA血濃度 2.酮康唑、氟康唑合用，CyA血濃度 3.與華法令合用應(yīng)監(jiān)測兩藥濃度；3.與磺胺、利福平合用， CyA血濃度大環(huán)內(nèi)酯合用， CyA血濃度 4.與降脂類(他汀類)合用增加橫紋肌溶解和ARF；5.與其它免疫抑制合用增加感染機會。 *CyA屬親脂性藥物，主要通過肝臟細胞色素P450代謝。免疫抑制

11、劑治療探索二.嗎替麥考酚酯(MMF) !商品名驍悉。MMF經(jīng)胃腸道迅速吸收后，可完全被水解為有活性麥考酚酸(霉酚酸，MPA)*，后者為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制鳥嘌呤的經(jīng)典合成途徑，故而選擇性抑制T、B淋巴細胞，抑制免疫反應(yīng)發(fā)揮治療效應(yīng)。 * MPA主要在肝臟代謝，形成葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)，大部分(87%)MPAG從尿中排泄，少部分從膽道清除，從膽道排出的MPAG在腸道菌群產(chǎn)生的酶作用下恢復(fù)多MPA，并被重吸收利用。!起始期常用量為1.5-2.0g /d，分2次空腹口服，共用3-6月；維持期常用量為0.5-1.0g/d, 維持6-12月。 免疫抑制劑治療探索!近年一些報道表明

12、，該藥對部分難治性NS有效，盡管尚缺乏大宗病例的前瞻對照研究，但已受到廣泛重視。 !該藥價格較昂貴。服藥后常有輕度胃腸反應(yīng)，盡管已有引起嚴重貧血和白細胞下降的個例報道，但是總體上講骨髓及肝臟的副作用均較輕。 !值得重視的是引起嚴重感染,特別是腎功能損害者易發(fā)生，卡氏肺囊蟲病（pneumocystis carinii,PCC）感染，嚴重時威脅生命。 *32例IgA腎病接受MMF治療，6例發(fā)生PCC(其中4例死亡);47例IgA腎病接受CTX治療，無1例發(fā)生PCC。Jicheng L,et al.NDT 2008. *肺部感染發(fā)生率18.8%，平均感染時間58.822.2天（28-90天） 免疫抑

13、制劑治療探索三.他克莫司(tacrolimus)!又稱FK506,也有人稱普復(fù)可樂，為具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的免疫抑制劑。該藥物和體內(nèi)FK506結(jié)合蛋白(FKBPs)結(jié)合形成復(fù)合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)，從而抑制T細胞鈣離子依賴型信息傳導(dǎo)，抑制主要起排異作用的細胞毒性淋巴細胞的生成。該藥物抑制T細胞活化，及Th細胞依賴型B細胞增生，并抑制白介素-2、白介素-3、干擾素 等淋巴因子的活化和白介素-2受體的表達。其抑制強度為環(huán)孢素的10-100倍。 免疫抑制劑治療探索!國內(nèi)己試用于難治性NS，常用誘導(dǎo)劑量為4-6mg/d、分2次空腹口服, 持續(xù)半年；常用維持劑量為2-4mg/d

14、，維持時間為半年。血藥谷濃度應(yīng)維持在5-10ng/ml!至今雖強有力大規(guī)模治療NS的循證醫(yī)學(xué)試驗，初步治療治療膜性腎病等結(jié)果巳顯示很強、起效快的降尿蛋白療效 !主要副作用：感染(包括部分較嚴重感染)，消化道副作用(如腹瀉、悪心嘔吐)，肝功損害，高血糖和神經(jīng)系統(tǒng)毒性(如失眠、頭痛、震顫)等應(yīng)予重視 與環(huán)孢素比較：腎毒性較輕 與CTX比較： 治療MN短期療效優(yōu)于CTX新免疫抑制劑治療探索四.來氟米特 !商品名愛若華。是一種有效的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫抑制劑!其通過抑制嘧啶從頭合成途徑的限速酶二氫乳清酸脫氫酶，從而達到抑制淋巴細胞增殖的作用!目前用于治療狼瘡性腎炎和試用于難治性NS，對于難治性NS的

15、治療結(jié)果有待進一步總結(jié)。負荷劑量：50mg/d3天，2030mg/d主要副作用：胃腸道癥狀，轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)，皮疹，一過性WBC細胞毒及免疫抑制劑作用機理細胞毒及免疫抑制劑作用機理 烷化劑 B淋巴細胞 T淋巴細胞 MMF環(huán)孢素環(huán)孢素FK506DNA和和RNA從頭合成從頭合成LEF體細胞體細胞calcineurin應(yīng)用新型免疫抑制劑和激素沖擊療法特別警惕感染，尤其是嚴重感染！要密切覌察，盡早發(fā)現(xiàn)和診治卡氏肺囊蟲、真菌(曲霉菌、隱球菌、念珠菌)、細菌、結(jié)核菌和病毒等感染。 157例ANCA相關(guān)性小血管炎(02-07年，北大醫(yī)院)7例發(fā)生肺曲霉病，3例死亡。Tao Su,et al:J of Cli

16、nical Rheumatology 2009; *32例IgA腎病接受MMF治療，6例發(fā)生PCC(其中4例死亡);47例IgA腎病接受CTX治療，無1例發(fā)生PCC。Jicheng L,et al.NDT 2008. *肺部感染發(fā)生率18.8%，平均感染時間58.822.2天（28-90天） 小結(jié)、評價及展望!依據(jù)腎臟病理類型和程度權(quán)衡利弊, 進行針對性治療，是NS治療中基本的、也是最重要的進展!不少新型免疫抑制劑作用強、副作用相對較少，為NS治療帶來了更多選擇和更有用的藥物!ACEI或（和）ARB的臨床應(yīng)用，不僅成為NS治療中減少尿蛋白的重要輔助治療，也為延緩腎功能損害進展提供了重要手段。

17、!晚近大量循證醫(yī)學(xué)臨床治療的結(jié)果給NS傳統(tǒng)、經(jīng)驗的治療方案帶來了啟示、思考和沖擊，值得借鑒、實踐和總結(jié)。 小結(jié)、評價及展望!盡管NS的治療取得了很大進展，但還沒有革命性進步，治療手段仍主要局限于激素加細胞毒藥物的模式中，不少病理類型和病變程度較重者并沒有良好的治療效果，而且激素和多數(shù)細胞毒藥物副作用較多，有時甚為嚴重，NS的治療仍然任重而道遠。唯有深入闡明腎小球疾病的發(fā)病機制和大量蛋白尿的原因，預(yù)防、阻斷和更有針對性的藥物干預(yù)免疫炎癥過程的不同環(huán)節(jié)，才能提高療效、減少治療的副作用，才能事半功倍。小結(jié)、評價及展望!鑒于腎小球腎炎是不同的和(或)多元的免疫性腎損傷的發(fā)病機理，近年來國內(nèi)外學(xué)者提出多靶點免疫抑制治療的理論，并在如重癥狼瘡性腎炎治療中取得了副作用少、療效顯著的良好效果。!目前有關(guān)NS治療的循證醫(yī)學(xué)試驗結(jié)果絕大多數(shù)來源于西方國家，由于種族、地理環(huán)境和生活習(xí)慣等方面的差異，使其結(jié)果在中國的影響和應(yīng)用受到限制。期待我國能有更多大規(guī)模、多中心的隨機雙盲臨床研究結(jié)果（RCT)來