細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

1、the southern medical university細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病the southern medical universitythe southern medical universitythe southern medical universitythe southern medical universitythe southern medical universitythe southern medical universitythe southern medical universitythe southern medical universit

2、ythe southern medical universitythe control of cellular processes by signal transductionthe southern medical university細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（cell signal transduction）vintercellular communicationvintracellular signal transductioncell signal the southern medical universitythe southern medical universityvspecif

3、icityvamplificationvtransientvreversiblevregulationvnetworkvproliferationvdifferentiationvtransformationvapoptosisvactivationvmigrationvagingstage istage iisignaling eventsthe southern medical university1. synthesis2. release3. transport4. binding5. signaling6. desensitizationsignaling cellcell sign

4、aling target cellthe southern medical universitythe southern medical university細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的構(gòu)成細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的構(gòu)成細(xì)胞外信號分子細(xì)胞外信號分子細(xì)胞內(nèi)信號分子細(xì)胞內(nèi)信號分子細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子效應(yīng)調(diào)節(jié)分子效應(yīng)調(diào)節(jié)分子細(xì)胞外信號過程細(xì)胞外信號過程細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體受體the southern medical university細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型過程v配體與細(xì)胞膜受體的識別與結(jié)合；v跨膜信號傳遞；v細(xì)胞內(nèi)蛋白級聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；v細(xì)胞反應(yīng)；v信號終止。the southern medical univ

5、ersity細(xì)胞信號的種類=物理信號物理信號電磁場光聲輻射熱力滲透壓the southern medical universitythe southern medical universityintegrin signalingabecmtalabpaxvinfaksrccasactin cytoskeletontalbpaxvinafakpcaspppppsh2sh3sh3grb2sosraserksh2sh3sh3crkjnksh3sh2kinasesrc or fynbaa a-actinina a-actininthe southern medical universitythe so

6、uthern medical university=化學(xué)信號化學(xué)信號 小分子化學(xué)物質(zhì)：camp、cgmp、ca2+、ip3、dag 激素：gf 神經(jīng)遞質(zhì)：ach 細(xì)胞因子：tnf、il-2 多肽：the southern medical university=生物信號主要指生物大分子的結(jié)構(gòu)信號 蛋白：多肽的氨基酸序列決定蛋白的三維結(jié)構(gòu)； 多糖：細(xì)胞膜外存在糖皮層，由糖脂和糖蛋白組成； 脂類：caveolae介導(dǎo)的信號； 核酸：遺傳信號傳遞系統(tǒng)的基礎(chǔ)。the southern medical universitythe southern medical university特點(diǎn)：v 多為糖蛋白，

7、一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域;v 當(dāng)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng);v 受體與配體間的作用具有三個(gè)主要特征：特異性；飽和性；高親和力。受體受體（receptor）概念：一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）并產(chǎn)生特定生物學(xué)效應(yīng)的大分子物質(zhì)。the southern medical university細(xì)胞受體分類離子通道型受體 g蛋白偶聯(lián)型受體 具有酶活性的受體甾體激素受體the southern medical universitytransmembrane receptorsv酪氨酸激酶受體，如pdgf受體、胰

8、島素受體、egf受體、fgf受體；v酪氨酸磷酸酶受體，如t細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的cd45蛋白；v鳥嘌呤環(huán)化酶(gc)受體，如心房肽受體;v絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，如activin和tgf-b受體;v非酶受體，可通過蛋白與蛋白的相互作用與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶偶聯(lián)。the southern medical universityg蛋白偶聯(lián)受體g蛋白是一種gtp酶。gpcr具有7跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)特征。v調(diào)節(jié)ac活性的gpcr：第二信息camp興奮性：b-腎上腺素能受體、胰高血糖素受體及味覺分子受體抑制性：a-腎上腺素能受體v激活plc- 的gpcr：第二信使dag和ip3血管緊張素受體、緩激肽受體、血管加壓素受體v光

9、子受體：第二信使cgmpg蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)素the southern medical university核受體 這類受體在細(xì)胞內(nèi)與配基結(jié)合后移入細(xì)胞核，配基受體復(fù)合物在核內(nèi)直接影響基因表達(dá)。 包括糖皮質(zhì)激素受體、維生素d受體、視黃酸受體、甲狀腺素受體等。the southern medical university信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)ppp磷酸酶激酶the southern medical university50aai ii iii iv v via vib vii viii ix x xincgxgxxgxvaxkehrdlkxxn dfgape dxwxxgr圖 4-2 蛋白激酶催化結(jié)構(gòu)域的典型分區(qū)t

10、he southern medical universitypkapkgpkccamk groupcamkcmgc groupcdkmapkgsk-3ptk groupsrcegfr“other” groupmekraftgfrlimkttxyyysh2sh3myr-sxxxxxs/ttmaadtmpdzlimlimsagc group激酶催化區(qū)圖 4-3 蛋白激酶家族結(jié)構(gòu)示意圖 the southern medical universitythe southern medical universitythe southern medical universityv基因表達(dá)基因表達(dá)vdna合成

11、激活合成激活v蛋白質(zhì)合成改變蛋白質(zhì)合成改變v細(xì)胞骨架重排細(xì)胞骨架重排v離子通透性變化離子通透性變化v細(xì)胞代謝酶變化細(xì)胞代謝酶變化細(xì)胞反應(yīng)the southern medical university （一）通過可逆的磷酸化快速調(diào)節(jié)效應(yīng)蛋白的活性代謝酶、離子通道、離子泵、受體、運(yùn)輸?shù)鞍?、收縮蛋白、核內(nèi)蛋白的活性和功能，導(dǎo)致快速的生物效應(yīng)，包括神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、腺體的分泌、離子的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等。（二）通過調(diào)控基因表達(dá)產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng) 一是胞外信號啟動細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在信號通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致它們激活、核轉(zhuǎn)位、與dna的結(jié)合力增強(qiáng)，后者調(diào)節(jié)立早基因(i

12、mmediate early gene)，如c-fos，c-jun的表達(dá)。二是某些信號如甾體激素可直接進(jìn)入細(xì)胞與細(xì)胞內(nèi)或核內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄因子的核受體結(jié)合，后者激活后通過調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)產(chǎn)生生物效應(yīng)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對效應(yīng)器的調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對效應(yīng)器的調(diào)節(jié) the southern medical university第 一 步 附著第 二 步激活第三步緊密粘附第 四 步滲出ecec：趨化因子受體：pecam：白細(xì)胞整合素：選擇素：選擇素配體：白細(xì)胞激活物：ig家族成員圖圖12.1 白細(xì)胞的滲出過程白細(xì)胞的滲出過程 the southern medical university細(xì)胞信號的功能v細(xì)胞生長v

13、細(xì)胞分裂v細(xì)胞分化v細(xì)胞凋亡v細(xì)胞應(yīng)激適應(yīng)v細(xì)胞功能協(xié)同the southern medical universitythe southern medical university刺激反應(yīng)b反應(yīng)a反應(yīng)c刺激b反應(yīng)d刺激a刺激c細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)the southern medical university細(xì)胞信號的反饋調(diào)節(jié)+-刺激反應(yīng)刺激反應(yīng)abccbathe southern medical universitythe southern medical universitythe southern medical universityv理化因素v遺傳因素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變失活

14、性突變功能獲得性突變v免疫因素自身免疫病v內(nèi)環(huán)境因素v生物學(xué)因素the southern medical universitythe southern medical university 遺傳因素遺傳因素v染色體異常染色體異常v信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變v信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變v信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變 失活性突變失活性突變 如如tshr的失活性突變的失活性突變tsh抵抗征抵抗征 功能獲得性突變功能獲得性突變 如如tshr的激活性突變的激活性突變甲亢甲亢the southern medical university負(fù)顯性作用負(fù)顯性作用 （dom

15、inantnegativeeffect）：）：某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的作用，被稱為負(fù)顯性作用。具有負(fù)顯性作用的突變體被稱為負(fù)顯性突變體（dominantnegativemutant)。 組成型激活突變組成型激活突變（constitutivelyactivatedmutation）某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力。the southern medical universitythe southern medical university刺激型抗體刺激型抗體可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)可模擬信號分子或配體的作用

16、，激活特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。如導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。如graves病：又稱毒?。河址Q毒性彌漫性甲狀腺腫，是最常見的一種甲狀腺功能亢性彌漫性甲狀腺腫，是最常見的一種甲狀腺功能亢進(jìn)癥。進(jìn)癥。該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶從而阻斷受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。如橋本?。粤馨图?xì)胞性甲狀腺細(xì)胞功能低下。如橋本?。粤馨图?xì)胞性甲狀腺炎）、重癥肌無力。炎）、重癥肌無力。the southern medical university內(nèi)環(huán)境因素內(nèi)環(huán)境因素缺血、缺氧、

17、炎癥、創(chuàng)傷引起神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。the southern medical universitythe southern medical university尿崩癥的發(fā)生可由尿崩癥的發(fā)生可由adh作用的三個(gè)環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致：作用的三個(gè)環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致： v adh分泌減少分泌減少中樞性尿崩癥中樞性尿崩癥v adh-v2受體變異受體變異v 腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（aqp2）異常）異常集合管上皮細(xì)胞對集合管上皮細(xì)胞對adhadh的反應(yīng)性降低的反應(yīng)性降低家族性尿崩癥家族性尿崩癥不同受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在不同受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在cross-talk 并非所有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常

18、都能導(dǎo)致疾病并非所有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常都能導(dǎo)致疾病the southern medical universityv受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病v受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病v多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病the southern medical university特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程減弱或中斷特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程減弱或中斷激素抵抗征the southern medical university原因和機(jī)制：原因和機(jī)制：ar減少和失活性突變減少和失活性突變ais（雄激素不敏感綜合征）（雄激素不敏感綜合征）可分為：可分為：v男性假兩性畸

19、形男性假兩性畸形v特發(fā)性無精癥和少精癥特發(fā)性無精癥和少精癥v延髓脊髓性肌萎縮延髓脊髓性肌萎縮the southern medical universitythe southern medical universityinsulin pathwaythe southern medical university分泌生長激素（分泌生長激素（gh）過多的垂體腺瘤中，有）過多的垂體腺瘤中，有3040%是是由于由于編碼編碼gs的基因突變的基因突變所致，其特征是所致，其特征是gs的精氨酸的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨被精氨酸或亮氨酸取代，

20、這些突變抑制了酸取代，這些突變抑制了gtp酶活性，使酶活性，使gs處于持續(xù)激處于持續(xù)激活狀態(tài)活狀態(tài)，camp含量增多，垂體細(xì)胞生長和分泌功能活躍。含量增多，垂體細(xì)胞生長和分泌功能活躍。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活路過度激活如肢端肥大癥和巨人癥如肢端肥大癥和巨人癥the southern medical university（三）多個(gè)環(huán)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾?。ㄈ┒鄠€(gè)環(huán)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病the southern medical university細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變 如小g蛋白ras的基因突變 使ras自身gtp酶活性下降造成ras-raf-mek-erk通路

21、的過度激活導(dǎo)致細(xì)胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。2.抑制細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱抑制細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失the southern medical university高血壓心肌肥厚高血壓心肌肥厚說明信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在疾病發(fā)展中的作用說明信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在疾病發(fā)展中的作用1.促心肌肥厚的信號：促心肌肥厚的信號：v 牽拉刺激牽拉刺激 直接導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)改變直接導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)改變 促進(jìn)分泌生長因子、細(xì)胞因子促進(jìn)分泌生長因子、細(xì)胞因子v 激素信號激素信號 兒茶酚胺、血管緊張素兒茶酚胺、血管緊張素、內(nèi)皮素、內(nèi)皮素-1 gpcr細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖v局部體液因子局部體液因子 tgf- fgf2.激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路the southern medical university（三）多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾?。ㄈ┒鄠€(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病高血壓心肌肥厚高血壓心肌肥厚牽拉刺激激素信號