二膦酸鹽類藥物在骨外科中的臨床應(yīng)用進(jìn)展_曾小慧

1、二麟酸鹽類藥物在骨外科中的臨床應(yīng)用進(jìn)展曾小慧，彭六保，譚重慶，萬(wàn)小敏，羅霞，曹俊華，易利丹，陽(yáng)巧風(fēng)（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥劑科，湖南長(zhǎng)沙410011）摘要二麟酸鹽類藥物是臨床上最重要的抗骨吸收藥物之一，能特界性與骨質(zhì)中的徑麟灰 石結(jié)合，破壞破骨細(xì)胞活性，從而抑制骨質(zhì)吸收。臨床檢測(cè)二麟酸鹽有效性的方法包括：雙 能x線吸收譜檢測(cè)法、骨轉(zhuǎn)移生化指標(biāo)法。bps在骨外科中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，臨床上主 要用于代謝性骨病、轉(zhuǎn)移性骨病、關(guān)節(jié)成形術(shù)等。本文對(duì)二麟酸鹽的作用機(jī)制、有效性檢測(cè) 方法、在骨外科中的臨床應(yīng)用及其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究作一概述。關(guān)鍵詞二磷酸鹽；骨外科；骨密度；臨床應(yīng)用clinical practice

2、 progress of bisphosphonates in bone surgeryzeng xiao-hui, peng liu-bao, tan chong-qing, wan xiao-min, luo xia, cao jun-hua, yi li-dan, yang qiao-feng（department of phar/nacy, the second xiangya hospital of central south university, changsha hu-nan 4100j lf china）abstract bisphosphonates is one of t

3、he most clinically important classes of the anti-resorption drugs, which can inhibit bone resorption by inhibiting osteoclast activity in the combination of hydroxyl phosphine limestone. the methods of detecting the clinical effectiveness of bisphosphonates include dual-energy x-ray absorptiometry s

4、pectrometry and biochemical markers of bone turnover. it is more extensive in orthopedic surgery, in clinical practice bisphosphonates is mainly used for metabolic bone disease, metastatic bone disease, arthroplasty, et al. this article reviews the mechanism, detection methods of effectiveness, the

5、clinical application and pharmacoeconimics of bisphosphonates in bone surgery.key words bisphosphonates; bone surgery; bone mineral density; clinical application資助基金湖南省科技廳課題（編號(hào)：2008zk3039）作者簡(jiǎn)介曾小慧（1986-）,男，江西人，碩士研究生，主要從事臨床藥學(xué)和藥物經(jīng) 濟(jì)學(xué)研究。phn： 86-731-529-2093： e-mail： acai0424（§> 通訊作者彭六保，教授，主任藥師，主

6、要從事約劑學(xué)、臨床笏學(xué)和費(fèi)物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。phn： 86-731 -529-2128： e-mail： pengliubao 二磷酸鹽（bisphosphonates, bps）是人工合成的焦磷酸鹽類似物，焦磷酸鹽中連接兩 個(gè)麟酸基團(tuán)的氧原子被碳原子取代，形成p-cp結(jié)構(gòu)（圖1）。圖1雙磷酸鹽的結(jié)構(gòu)fig.l structure of bisphosphonate三十多年的研究和發(fā)展合成了大雖ri和r2側(cè)鏈不同的bps?；趥?cè)鏈立體結(jié)構(gòu)的不同, 其抑制骨質(zhì)吸收的作用強(qiáng)度也各不相同（表l）c在目前已合成的1000多種bps中，有十多種 進(jìn)行了臨床研究，且有7種被美國(guó)fda批準(zhǔn)用于不同的骨骼適應(yīng)癥（

7、表1）0 bps正以處方藥 的形式用于各種骨骼性疾病。另外，述有一些尚耒獲得fda批準(zhǔn)的bps正處于研究階段。表1常用的二磷酸鹽tab.l commonly used bisphosphonatescommnnamebrandnamefda approved uses*rir2relativepotencetidronatedidronelosteoporosisoh-ch3clodronatenumerous-cl-cl1tiludronateskelidpaget diseasehsc0.8alendronatefosamaxosteoporosis,paget diseaseoh(ch2

8、)3-nh2150pamidronatcarcdiapaget disease, hypercalcemia of malignancy, metastaticosteolysis-oh-(ch2)2-nh220risedronateactonel,optinateosteoporosis,paget diseaseoh700ibandronatebondronat,bonivaosteoporosisoh-(ch2)2n(ch3)(ch2)4ch3860zoledroniczometahypercalcemia ofmalignancy,metastatic osteolysisohchj|

9、>10,000* 表示尚未批準(zhǔn)；相對(duì)作用強(qiáng)度來(lái)自于green等人對(duì)小鼠甲狀腺一甲狀腺旁腺 切除模型研究的報(bào)道。1作用機(jī)制bps抑制骨吸收的細(xì)胞和分了機(jī)制已基本明確。其作川機(jī)制主要與化學(xué)結(jié)構(gòu)冇 關(guān)，因此町按分了水平依其藥理學(xué)作用機(jī)理將bps分為兩類：含氮bps和不含氮bps。早期的bps,比如依替磷酸鹽和氯磷酸鹽，組成相對(duì)比較簡(jiǎn)單，沒(méi)冇氮取代基，都可稱 作不含氮bps,它們代謝以后形成不能水解的atp類似物。在正?；虿±淼墓侵匚者^(guò)程 中，bps首先粘附在眾露于破骨細(xì)胞外的骨礦物質(zhì)中，在骨重建后期，這些細(xì)胞會(huì)連同bps 或者atp類似物一起吸收進(jìn)入骨髓。atp類似物在細(xì)胞內(nèi)積累，最終抑制破

10、骨細(xì)胞的功能, 使細(xì)胞凋亡。對(duì)r?側(cè)鏈，包括對(duì)氨基進(jìn)行修飾而開發(fā)出來(lái)的一種新bps,其抑制重吸收的活性增加 了 100多倍，它們都是含氮bps,常見(jiàn)藥物包括：帕米磷酸鹽、醴來(lái)麟酸鹽、阿倫磷酸鹽和 利塞麟酸鹽。它們通過(guò)抑制胞內(nèi)的甲疑戊酸途徑而發(fā)揮作用。甲軽戊酸途徑是膽固醇牛物合 成途徑的一種，也町能是膽固醇合成抑制劑的作川靶點(diǎn)。膽固醇的前提化合物法呢基焦磷酸 （fpp）和耗牛兒基耗牛兒焦磷酸（ggpp）,都是由甲疑戊酸途徑合成的。fpp和ggpp, 各自負(fù)責(zé)把內(nèi)脂質(zhì)集團(tuán)（法呢基和耗牛兒基耗牛兒棊）轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)半胱氨酸殘棊上，這個(gè) 過(guò)程叫做蛋白質(zhì)異戊二烯化。鳥昔三磷酸酶就是由蛋白質(zhì)異戊二烯化形成的

11、。含氮bps通 過(guò)抑制酶的合成，抑制蛋白質(zhì)的異戊二烯化，從而抑制鳥甘三磷酸酶的侖成。鳥廿三磷酸異 戊二烯化的失調(diào)使破骨細(xì)胞功能失調(diào)，包括細(xì)胞結(jié)構(gòu)學(xué)的破壞、整聯(lián)蛋白信號(hào)的中斷、膜蛋 白運(yùn)輸?shù)母淖儭⒓?xì)胞膜邊緣波動(dòng)的喪失、細(xì)胞骨架的破裂和細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)卩。2臨床有效性檢測(cè) 很多參數(shù)都可以用來(lái)評(píng)價(jià)bps的療效。雙能x線吸收譜(dxa或 dexa),能以蝕佳精密度和準(zhǔn)確度對(duì)骨骼的礦物質(zhì)狀況進(jìn)行評(píng)估，對(duì)bps的臨床療效可達(dá) 到非侵襲性評(píng)價(jià)叫bps臨床療效的測(cè)定基于兩個(gè)概念：這些藥物能夠防止骨丟失；其 療效町通過(guò)骨密度是否穩(wěn)定和改善來(lái)反映。骨轉(zhuǎn)移生化指標(biāo)，即鈣/肌肝比值(ca2+/cr)和 疑脯氨酸/肌阡比

12、值(hp/cr),以及對(duì)膠原質(zhì)分泌物毗喘酚(pyd)、脫氧毗碇酚(dpd)、 氮端肽(ntx)和血清i型膠原c端肽(ctx)的測(cè)定，都可以用于評(píng)價(jià)bps的療效冋, 其中氮端肽(ntx)與骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性最好。3臨床應(yīng)用 很多骨外科情形都可能影響bps的抗骨質(zhì)疏松活性，在此討論一下bps在各 種骨外科疾病中的臨床應(yīng)用，包括fda批準(zhǔn)和尚未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。3.1代謝性骨病 代謝性骨病是bps的第一個(gè)適應(yīng)癥，也是fda批準(zhǔn)其用作藥品的第一種 適應(yīng)癥。絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥和佩吉特病是bps處方屮最常用的兩種疾病。3.1.1骨質(zhì)疏松癥 世界衛(wèi)生組織對(duì)骨質(zhì)疏松癥的定義為：以年輕人的平均值為標(biāo)準(zhǔn)，骨密 度低丁年輕

13、人平均值的2.5個(gè)以上標(biāo)準(zhǔn)差(稱作t值25)先有統(tǒng)計(jì)表明，現(xiàn)在全球約有2億 人處在低骨質(zhì)(t得分在1.025間)和骨質(zhì)疏松癥(t得分25)狀態(tài)，可以認(rèn)為該病癥己成為 i種常見(jiàn)病us。通過(guò)降低骨重吸收治療骨質(zhì)疏松癥的藥物有：荷爾蒙補(bǔ)充療法(雌激素+黃體素)、雌激 索受體拮抗劑、降鈣素和bps1101 o bps是其中最重要的一類，也是唯一一種被大型隨機(jī)試驗(yàn) 證明能夠降低僦部骨折風(fēng)險(xiǎn)率的藥品。依替勝酸鹽、阿倫磷酸鹽、利賽磷酸鹽已被fda批 準(zhǔn)用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。氯磷酸鹽、帕米磷酸鹽、替魯磷酸鹽、醴來(lái)麟酸和伊班麟酸 鹽的臨床療效也已確定。阿侖麟酸鹽是第一個(gè)在美國(guó)上市的口服bps,其用于治療骨質(zhì)

14、疏松經(jīng)過(guò)了一個(gè)稱為骨折 干預(yù)性試驗(yàn)(fit),的人型多中心隨機(jī)雙肓試驗(yàn)的研究。在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，冇2000多名股骨頸 骨密度低的婦女，隨機(jī)接受阿侖麟酸鈉和安慰劑的治療。結(jié)果顯示，接受阿倫麟酸鈉治療的 婦女有8%持續(xù)顯示明顯的腰椎骨折x線，而安慰劑組則有15%。另外，接受阿侖麟酸鈉 組的骨折風(fēng)險(xiǎn)率明顯低于安慰劑組，阿侖瞬酸鹽組的轆關(guān)節(jié)和手腕骨折發(fā)生率也比安慰劑組 要小的多。一個(gè)1()年的fit研究m顯示，每日l(shuí)()mg阿侖麟酸鹽可以使腰脊柱骨密度增加 13.7%。另外，一周一-次70mg阿侖麟酸鈉的治療效果與每天10噸 相當(dāng)3.1.2 paget骨病paget骨病，也叫做畸形性骨炎，是一種常見(jiàn)的代謝

15、性骨病，患病率僅次 于骨質(zhì)疏松，位居笫2位。破骨細(xì)胞是pnget骨病侵襲的原始細(xì)胞，因此治療導(dǎo)向?yàn)椋鹤钄嗥乒羌?xì)胞形成、抑制破 壞骨吸收和誘導(dǎo)破骨細(xì)胞調(diào)亡。在美國(guó)，治療pagedt病可以選擇降鈣素和bps。降鈣素能夠 抑制破壞骨的吸收和破骨細(xì)胞的形成，但50%患者在治療6個(gè)月后產(chǎn)生降鈣素抗體，且有 10%-20%患者出現(xiàn)耐藥。bps能阻斷破骨細(xì)胞的形成，誘發(fā)破骨細(xì)胞的調(diào)亡，是當(dāng)前治療paget 骨病授常用、授有效的約物。3.2轉(zhuǎn)移性骨病轉(zhuǎn)移性骨病可能是轉(zhuǎn)移性疾病中對(duì)生活質(zhì)量影響最大的一種，其并發(fā)癥 包括：惡性腫瘤高鈣血癥，疼痛、病理性骨折和脊髓壓迫癥。二磷酸鹽類藥物己兒乎被納入所有癌癥骨轉(zhuǎn)移治療

16、的一部分。bps對(duì)癌癥患者的影響是 多方面的：不僅抑制破骨細(xì)胞功能，而且可以減少腫瘤生長(zhǎng)因子的局部釋放，l可以延長(zhǎng)總 的生存率。3.2.1高鈣血癥雖然不同癌癥的鬲鈣血癥發(fā)病率有很大的差別，惡性高鈣血癥仍是晚期癌 癥威脅生命的最常見(jiàn)并發(fā)癥。bps是治療惡性高鈣血癥故冇效的藥物，其中最常用的是帕米 磷酸和哇來(lái)麟酸。一個(gè)多中心臨床試驗(yàn)對(duì)帕米麟酸和哩來(lái)瞬酸用丁治療高鈣血癥的療效 和安全性進(jìn)行了比較，其結(jié)果表明，4mg和8mg畔來(lái)瞬酸組在完全反應(yīng)率、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 和至復(fù)發(fā)時(shí)間上都比90mg帕米麟酸鹽紐顯著有效m叫哇來(lái)麟酸因具更有效和更方便的給 藥方案，很可能會(huì)成為惡性高鈣血癥的一線治療藥物。3.2.2疼

17、痛、病理性骨折bps用于治療多種癌癥的骨轉(zhuǎn)移性疼痛，防止病理性骨折的作用 已冇廣泛研究。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)出版了各種癌癥治療的臨床實(shí)踐指南，這些治療方案來(lái)白 最新公布的綜述資料、會(huì)議摘要、臨床試驗(yàn)以及專家小組根據(jù)這些資料提出的建議。以下是 bps用于女性乳腺癌的臨床實(shí)踐指南i：對(duì)于漸退性疾病的病人：90mg帕米麟酸二鈉，靜滴2小吋以上或者每三四個(gè)星期用4mg 哩來(lái)麟酸滴注15分鐘。骨掃描異常的婦女和用電腦斷層或核磁共振成像掃描顯示骨破壞r x線正常的患者可以使用bps。一旦開始治療，貝要病人未出現(xiàn)嚴(yán)重的功能性不適，建議連 續(xù)使用。不推薦在病人沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移或者說(shuō)在非骨轉(zhuǎn)移的情形下開始使用bps預(yù)防骨

18、折。關(guān)于bps用于防止早期乳腺癌患者骨骼疾病的資料在不斷發(fā)展中，幾結(jié)論各不一致。 盡管早期乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)率較高，目前仍不建議在非骨性疾病的任何階段使用 bpso氯麟酸鹽的一個(gè)iii期臨床試驗(yàn) 結(jié)果顯示，氯磷酸鹽用于輔助治療淋巴結(jié)陽(yáng)性或免 疫細(xì)胞化學(xué)陽(yáng)性患者均可取得良好效果。雖然以上對(duì)乳腺癌患者的指南是特定的，bps仍可能対各種會(huì)引起骨轉(zhuǎn)移的癌癥有效， 大多數(shù)骨轉(zhuǎn)移患者都可以使用bps。臨床試驗(yàn)結(jié)果傾向于對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、腎癌、前列腺癌 和甲狀腺癌的治療3.3關(guān)節(jié)成形術(shù)雖然bpsim未被美國(guó)fda批準(zhǔn)用于減少關(guān)節(jié)成形術(shù)與溶骨相關(guān)的并發(fā)癥， 但已有證據(jù)顯示其可以干擾以上過(guò)程，且可以維持和改善

19、關(guān)節(jié)移植的總體生存率。動(dòng)物和臨床試驗(yàn)表明，bps在急性全鍛關(guān)節(jié)和全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后期，町增加骨密度， 減少骨丟失。目前至少有兩個(gè)臨床試驗(yàn)說(shuō)231表明，術(shù)前口服阿侖瞬酸鈉可增加遠(yuǎn)端股骨和近 端脛骨的骨密度。wilkinson等人的一項(xiàng)詢瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)bl顯示：帕米磷酸可顯著增加 近端股骨和骨盆的骨密度。與接收安慰劑患者相比，單劑量靜脈注射帕米麟酸的患者在全競(jìng) 關(guān)節(jié)置換術(shù)后的第5天骨丟失顯著降低，并且骨轉(zhuǎn)換的血清和尿生化指標(biāo)也降低了卻。兩 個(gè)治療組都觀察到了異位骨化，這說(shuō)明含氮bps對(duì)抑制骨吸收冇很好的功效，而不十預(yù)骨 的形成。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)報(bào)道也有力地證明了 bps的半衰期很長(zhǎng)，因此確定bps防止晚

20、期并發(fā)癥 及松動(dòng)癥的療效需要一個(gè)更長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)研究。3.4兒科使用情況bps用于骨骼不成熟的兒童最具爭(zhēng)議。對(duì)骨骼發(fā)育和功能的長(zhǎng)期不利 影響是爭(zhēng)議的一個(gè)方面，因?yàn)橐炎C實(shí)長(zhǎng)期使用bps與所謂的脆性骨具有相關(guān)性ps。在我們 所知道的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，只冇一項(xiàng)幼在兒瑩身上使用了 bps,這項(xiàng)研究表明，帕米麟酸用 于改善骨密度沒(méi)有任何不良癥狀。whyte等人i絢報(bào)告了雙瞬酸鹽誘導(dǎo)一個(gè)男孩“石骨癥”的 過(guò)程，這個(gè)男孩每三周接收一次60mg帕米麟酸的治療，超過(guò)了 2.5年，用于治療不明病因 的骨代謝紊亂。雖然用于治療小兒骨骼疾病，bps有不可取代的作用，需要保留，然而因沒(méi)有大型對(duì)照 試驗(yàn)的支持，為避免風(fēng)險(xiǎn)，b

21、ps用于兒童需要慎重考慮其體重，并u應(yīng)該有一個(gè)在治療兒童 骨癥方而有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師的指導(dǎo)。制定bps用于兒科的臨床實(shí)踐指南是有必要的。3.5成骨不全成佇不全是一種少見(jiàn)的先天性骨骼發(fā)冇障礙性疾病，又稱脆骨病或脆骨藍(lán) 鞏膜-耳聾綜合征，英特點(diǎn)是：骨質(zhì)減少、脆性增加、頻繁骨折、頭面部畸形和慢性骨痛。目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)道用bps治療成骨不全取得成功的病例。幾乎所有的調(diào)查都涉及 使用帕米麟酸二鈉，這種藥物通常是每3至4個(gè)月連續(xù)使用3天。其結(jié)果兒乎是一樣的：骨 密度增加、z值減小、骨折率卜降、疼痛減少、步行改善、丿呆生化指標(biāo)的骨轉(zhuǎn)換水平卜降、在x線平片中能看到皮層厚度增加。bps已廣泛用于治療兒童、青少年

22、和成人的成骨不全。munns等人凹回顧性綜述了帕米磷酸鹽在骨折和截骨手術(shù)愈合患者中的療效。他們發(fā) 現(xiàn)，帕米磷酸二鈉對(duì)骨折愈合的影響不大，但會(huì)延遲肢體截骨手術(shù)的愈合。雖然帕米磷酸二 鈉無(wú)法改變成骨不全的基因缺陷，但是它在減輕衰弱性疾病病人的癥狀方面非常有效。具它 bps藥物與帕米麟酸效果比較的臨床研究正在進(jìn)行。3.6纖維性發(fā)育異常 骨性纖維性發(fā)育異常最根木的缺陷是鳥核昔酸結(jié)合蛋白中的刺激g 蛋a（gs）a亞基基因發(fā)生了突變（gs由a、b、y 3個(gè)亞基組成）。當(dāng)gs的功能受損時(shí)，細(xì) 胞內(nèi)的camp堆枳一細(xì)胞內(nèi)camp增高，從而造成cfos蛋口的過(guò)度表達(dá)，這在調(diào)節(jié)成骨細(xì) 胞和破骨細(xì)胞的增殖和分化方面

23、發(fā)揮了重要的作川，由此產(chǎn)牛的過(guò)量破骨細(xì)胞活性被認(rèn)為是 一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)"5。二磷酸鹽治療骨纖維發(fā)育異常己被兒個(gè)臨床試驗(yàn)所證實(shí)，常用藥物冇依地磷酸鹽和 帕米磷酸鹽測(cè)。lan等人阿先用帕米麟酸靜脈治療，然后用口服阿侖麟酸鈉維持治療，得出 了 bps能普遍改善疼痛和n端肽數(shù)量的結(jié)論，另外，在骨骼成熟患者的x光片中也可看到 皮層增厚和逐步骨化。3.7股骨頭缺血性壞死股骨頭缺血性壞死病是兒童股骨頭壞死的的-種形式，每年平均十 萬(wàn)兒童就冇&5至21個(gè)患冇這種疾病"j壞死軟骨破骨細(xì)胞的重吸收可能會(huì)使股骨頭機(jī)械 性削弱，導(dǎo)致崩潰，因此降低破骨細(xì)胞活性可能可以減少或預(yù)防這種疾病的發(fā)

24、生。little等 人】發(fā)現(xiàn)，用哇來(lái)麟酸治療6周后可保護(hù)股骨頭結(jié)構(gòu)。-項(xiàng)対豬的研究均顯示，使用伊班 麟酸鹽在維持股骨頭骨怖商數(shù)（高度除以直徑）方而和適當(dāng)高劑量用于治療方面有類似的結(jié) 果。雖然還沒(méi)有bps防止或減緩這種疾病進(jìn)展的臨床資料，以上成果仍非常令人鼓舞，其 后續(xù)研究仍在進(jìn)行之小。3.8骨折愈合由于破骨細(xì)胞對(duì)重塑骨骼正?；钚灾陵P(guān)重耍，與骨骼的生長(zhǎng)、發(fā)育、修復(fù) 密切相關(guān)，因此認(rèn)識(shí)到使用bps可能會(huì)抑制或妨礙止常的生理過(guò)程至關(guān)垂要，其中最常見(jiàn) 的問(wèn)題是：bps是否影響骨折愈合。狗在愈合期間丿ij阿侖磷酸鈉治療，可以延緩愈傷紐織的 重構(gòu)和重建卩引。最近的研究徹結(jié)果顯示，伊卡麟酸鹽也有類似作用，連

25、續(xù)的高劑量會(huì)拖 延骨愈合過(guò)程，但不妨礙完整性愈傷組織的最終愈合。盡管有大量患者使用了 bps,但是這些藥物對(duì)骨折愈合的作用仍缺少臨床調(diào)查研究，因 此也不知道其是否對(duì)人的骨折愈合冇影響。冃前臨床前研究能證實(shí)的是，bps在骨質(zhì)疏松癥 的使用劑量范圍內(nèi)并不會(huì)抑制骨折愈合。4藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 己有大量藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究用于評(píng)價(jià)bps,自從1994年laakso等人】 第一次報(bào)道氯磷酸鹽用于多發(fā)性骨髓癌的成木-效益以來(lái)，在個(gè)人收集的資料中，對(duì)bps的 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究有36項(xiàng)。多體現(xiàn)在以下幾種疾?。汗琴|(zhì)疏松癥（特別是婦女絕經(jīng)后的骨質(zhì) 疏松癥）、骨轉(zhuǎn)移（多是乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移）、各種骨折的愈合及預(yù)防。雖然bps較早就

26、用于 paget骨病，但是關(guān)于bps用于paget骨病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究尚未見(jiàn)報(bào)道，這對(duì)能與其發(fā)病 率較低及其病因不明有關(guān)。另外，bps用于惡性高鈣血癥、肱骨頭缺血性壞死、纖維性發(fā)冇 異常、關(guān)節(jié)成形術(shù)反面的研究也未見(jiàn)有報(bào)道。相信隨著bps越來(lái)越多的適應(yīng)癥應(yīng)用于臨床, 這些都將成為bps藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的重點(diǎn)。5小結(jié)bps作為一個(gè)極貝-吸引力和前景的治療藥物，通過(guò)增加破骨細(xì)胞的活性治療骨骼性 疾病，其從實(shí)驗(yàn)室研究到臨床應(yīng)川的過(guò)程是成功的。雖然這次概述只總結(jié)了雙瞬酸鹽在骨外 科屮最常見(jiàn)的應(yīng)用，但是其用于治療一些新適應(yīng)癥的作用仍在不斷發(fā)現(xiàn)和研究之屮。隨著我 們對(duì)英基本作用機(jī)制的不斷理解及這些機(jī)制在臨床應(yīng)

27、用中的不斷發(fā)展，使用bps治療的利 弊將變得更加明確。當(dāng)然，冃前仍缺乏長(zhǎng)期的隨訪資料，這些用丁制定治療指南是必需的。 另外，完善bps的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究也是很冇必要的，因?yàn)橹粌舆@樣，方能使bps的臨床應(yīng) 用真正做到安全、有效、經(jīng)濟(jì)。referencesfl zhao x, ma jh. advances in treatment with bisphosphonates and prevention of skeletal related events of prostate cancerj. oncology progress癌癥進(jìn)展雜志),2008, 6(5):492-497.2 green

28、 jr, muller k, jaeggt ka. preclinical phamacology of cgp 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compoundjj. j bone miner res, 1994, 9:745-751. luckman sp, hughes de, coxon fp, et al. nitrogencontaining bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent posttranslational preny

29、lation of gtp-binding proteins, including rasjj. j bone miner res, 199& 13:581-589.4 fisher je, rogers mj, halasy jm, et al. alendronate mechanism of action: geranylgeraniol, an intermediate in the mevalonate pathway, prevents inhibition of osteoclast formation, bone resorption, and kinase activ

30、ation in vitroj. proc natl acad sci usa, 1999, 96:133-138. ge zz. remote controlling of dexa bone densometer by vb j. journal of ezhou university 鄂州人學(xué)學(xué)報(bào)),2004,11(4):20-22. yu j, di lj, wan fl, et al. the relation between biochemical markers of bone metabol ism and different clinical manifestation of

31、 neoplastic bone diseasej. cancer research on prevention and treatment腫瘤防治研究),2006, 33(5):364-367.7 lv q, xiao r. bone biochemical markers in bone metastasis of breast cancerjj. chin jbases clin general國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志),2004, 11(1):29-31.8 vinholes jj, purohit op, abbey me, et al. relationships between bi

32、ochemical andsymptomatic response in a double-blind randomised trial of pamidronate for metastatic bone diseasej. ann oncol, 1997, 8:1243-1250.9j kanis ja, melton lj, christiansen c, et al. the diagnosis of osteoporosisjj. j bone miner res, 1994, 9:1137-41.flo ma pq. overview of osteoporosis drug re

33、searchfj. shanghai medical上海醫(yī)藥), 2008, 29(5):227-230.11 black dm, cummings sr, karpf db, et al. randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fracturesjj. fracture intervention trial research group. lancet, 1996, 348:1535-1541.12 bone hg, hosking d, d

34、evogelaer jp, et al. alendronate phase iii osteoporosis treatment study group. ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal womenj. n engl j med, 2004, 350:1189-1199.13 rizzoli r, greenspan sl, bone g 3rd, et al. alendronate once-weekly study group. two-year results

35、of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosisjj. j bone miner res, 2002, 17:1988-1996.l14j wu xh, yang sh. research development of paget disease of boneljj. int j orthop(國(guó)際骨 科學(xué)雜志),2005, 26(4):215-217.l15j green jr. antitumor effects of bisphospho

36、natesjj. cancer,2003, 97(3suppl):840-847.16 major p, lortholary a, hon j, et al. zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trialsfj. j clin oncol, 2001, 19:558-567.17 bajor pp, lortholary a, ho

37、n j, et al. zoledronic acid is supior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two radomized, controlled clinical trialsj. oncol, 2001, 19(2):558-567.18 peng lb, cui w.advance in clinical research for zoledronic acidj. chin j new drugs clin rm(中國(guó)新藥與臨床雜志),2

38、005,26(3):237-240.19j h1llner be, ingle jn, berenson jr, et al. american society of clinical oncology guideline on the role of bisphosphonates in breast cancerj. american society of clinical oncology bisphosphonates expert panel. j clin oncol, 2000, 18:1378-1391.20 powles t, paterson s, kanis ja, et

39、 al. randomized, placebo-controlled trial of clodronatc in patients with primary operable breast canccrj. j clin oncol, 2002, 20:3219-24.21 smith mr, mcgovern fj, zietman al, et al. pamidronate to prevent bone loss during androgendeprivation therapy for prostate cancerj. n engl j med, 2001, 345:948-

40、955.22 wang cj, wang jw, weng lh, et al. the effect of alendronate on bone mineral density in the distal part of the femur and proximal part of the tibia after total knee arthroplasty j. j bone joint siwg am, 2003, 85:2121-2126.23 soininvaara ta, jurvelin js, miettinen hj, et al. effect of alendrona

41、te on periprosthetic bone loss after total knee arthroplasty: a one-year, randomized, controlled trial of 19 patientsljj. calcif tissue im, 2002, 71:472-477.24 wikinson jm, stockley i, peel nf, et al. effect of pamidronate in preventing local bone loss after total hip arthroplasty: a randomized, dou

42、ble-blind, controlled trial j j. j bone miner res, 2001, 16:556-564.251 wilkinson jm, hamer aj, rogers a, et al. bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in aseptic loosening after total hip arthroplasty j. j orthop res, 2003,21:691-696.26 marini jc. do bisphosphonates make chil

43、dren's bones better or brittle?j. n engl j med, 2003, 349:423-426.271 henderson rc, lark rk, keskemethy hh, et al. bisphosphonates to treat osteopenia in children with quadriplegic cerebral palsy: a randomized, placebo-controlled clinical trialfj. j pediatr, 2002, 141:644-651.128 whyte mp, wenke

44、rt d, clements kl, et al. bisphosphonate induced osteopetrosisj. n engl j med. 2003;349:457-63.29 munns cf, rauch f, zeitlin l, et al. delayed osteotomy but not fracture healing in pediatric osteogenesis imperfecta patients receiving pamidronatejj. j bone miner res, 2004, 19:1779-1786.30 peng mx, zh

45、ou xh, liu lj, et al. osteofibrous dysplasia: a new entity in children j. chinese journal of pediatric surgery華小兒外科雜志)，1998, 19(2):9395.31 isaia gc, lala r, defilippi c, et al. bone turnover in children and adolescents with mccune-albright syndrome treated with pamidronate for bone fibrous dysplasiafj. calcif tissue int, 2002,71:121-8.32 chapurlat rd, delmas pd, liens d, et al. long-term effects of intravenous pamidronate in fibrous dysplasia of bone. j bone miner res, 1997, 12:1746-1752.33 lane jm, khan sn, o,conn