維拉佐酮項(xiàng)目簡(jiǎn)介

1、北京康立生醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司新藥研發(fā) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓 注冊(cè)申報(bào)維拉佐酮一、 基本信息1、項(xiàng)目名稱：鹽酸維拉佐酮原料及片劑 英文名稱： Vilazodone HCl 商品名稱：Viibryd   化學(xué)名稱： 5-4-4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基-1-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽   分子式：C26H27N5O2 HCl   分子量：447.99 CAS號(hào)：163521-12-8 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：2、劑 型：原料藥、片劑3、注冊(cè)分類：化藥3+34、規(guī) 格：10mg/20mg/40mg5、適 應(yīng) 癥：

2、治療成人重度抑郁癥6、用法用量： 6.1重度抑郁癥初始治療 對(duì)VIIBRYD推薦劑量是40 mg每天1次。VIIBRYD劑量應(yīng)被遞增，開始用初始劑量10 mg每天1次共7天，接著20 mg每天1次另外7天，然后增加至40 mg每天1次。VIIBRYD應(yīng)與食物服用。在空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)VIIBRYD血濃度(AUC)可能進(jìn)食狀態(tài)減低接近50%，和在某些患者可能導(dǎo)致療效減低見藥代動(dòng)力學(xué)(12.3)。6.2維持/繼續(xù)/延伸治療 尚未研究超過8周時(shí)VIIBRYD的療效。一般同意重度抑郁癥急性的發(fā)作需要幾個(gè)月或更長(zhǎng)持續(xù)藥理學(xué)治療。應(yīng)定期再評(píng)估患者確定對(duì)維持治療的需求和治療的適當(dāng)劑量。 7、是否醫(yī)保：否 8、零售價(jià)

3、： VIIBRYD (VILAZODONE HYDROCHLORIDE) 40mg/tab 30tabs/bottle. Price: $409.13VIIBRYD (VILAZODONE HYDROCHLORIDE) 20mg/tab 30tabs/bottle. Price: $409.13 VIIBRYD (VILAZODONE HYDROCHLORIDE) 10mg/tab 30tabs/bottle. Price: $409.13 二、國內(nèi)上市申報(bào)情況國外上市情況 本品由FOREST LABORATORIES INC開發(fā)，于2011年被FDA批準(zhǔn)在美國上市，由美國Trovis Pha

4、rmaceuticals LLC公司生產(chǎn)，商品名為Viibryd。國內(nèi)市情況原料API廠家批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)時(shí)間無制劑廠家批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)時(shí)間無國內(nèi)注冊(cè)申報(bào)情況原料API受理號(hào)廠家注冊(cè)分類審評(píng)結(jié)論狀態(tài)開始時(shí)間鹽酸維拉佐酮CXHL1200601蘇江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥化藥3.1在審評(píng)2012-11-29鹽酸維拉佐酮CXHL1300001陜陜西步長(zhǎng)制藥有限公司化藥3.1在審評(píng)2013-03-22鹽酸維拉佐酮CXHL1300053京北京陽光諾和藥物研究有限公司化藥3.1在審評(píng)2013-04-02鹽酸維拉佐酮CXHL1300220蘇江蘇柯菲平醫(yī)藥有限公司化藥3.1在審評(píng)2012-11-29制 劑受理號(hào)廠

5、家注冊(cè)分類審評(píng)結(jié)論狀態(tài)開始時(shí)間鹽酸維拉佐酮片CXHL1200603蘇江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司化藥3.1在審評(píng)2012-11-29鹽酸維拉佐酮片CXHL1200895陜陜西步長(zhǎng)制藥有限公司化藥3.1在審評(píng)2013-3-12鹽酸維拉佐酮片CXHL1300054京北京陽光諾和藥物研究有限公司化藥3.1在審評(píng)2013-4-1鹽酸維拉佐酮片CXHL1300221蘇南京柯菲平盛輝制藥有限公司化藥3.1在審評(píng)2013-3-25三、 政策法規(guī)行政保護(hù)：無新藥監(jiān)測(cè)期：無專利保護(hù)：美國化合物專利US5532241，2014年到期。在中國有化合物專利，公開號(hào)為CN1106811，2014年9月終止。晶型專利CN15

6、16699，2002年6月5日申請(qǐng)，已授權(quán)，2022年終止申請(qǐng)?zhí)柟_號(hào)申請(qǐng)日終止日期申請(qǐng)人主要保護(hù)內(nèi)容法律狀態(tài)94116585.XCN11068111994.09.272014.09.27 默克專利股份有限公司 哌啶和哌嗪衍生物 哌啶和哌嗪衍生物 已授權(quán)02812226.7CN1516699 2002.06.05 2022.06.05 默克專利股份有限公司 1-4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的多晶型物已授權(quán)四、產(chǎn)品特點(diǎn)【藥理作用】維拉佐酮抗抑郁作用的機(jī)制未完全了解，但被認(rèn)為與它在CNS中通過選擇性抑制5-羥色胺再攝取的5-羥色胺能活性增加有關(guān)

7、。維拉佐酮也是5-羥色胺能5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，然而，不知道對(duì)5-羥色胺傳遞的凈結(jié)果和它在維拉佐酮抗抑郁中的作用。維拉佐酮與5-羥色胺再攝取位點(diǎn)高親和力結(jié)合(Ki= 0.1 nM)，但與去甲腎上腺素(Ki=56 nM)或多巴胺(Ki=37 nM)再攝取位點(diǎn)沒有高親和力。維拉佐酮強(qiáng)和選擇性地抑制5-羥色胺再攝取(IC50= 1.6 nM)。維拉佐酮還高親和力與5-HT1A受體結(jié)合(IC50=2.1 nM)和是5-HT1A受體部分激動(dòng)劑。徹底QT研究：用VIIBRYD治療不延長(zhǎng)QTc間期。在一項(xiàng)隨機(jī)化，安慰劑-，和陽性對(duì)照(莫西沙星moxifloxacin400 mg)，平行組，徹底QTc

8、研究在157例健康受試者中評(píng)價(jià)維拉佐酮(20，40，60，和80 mg)對(duì)QTc間期的影響。研究證實(shí)檢測(cè)小影響能力。對(duì)安慰劑-調(diào)整，基線校正QTc間期90%可信區(qū)間最大上限是低于10 msec，根據(jù)個(gè)體校正方法(QTcI)。這是低于臨床擔(dān)憂閾值。但是，不知道80 mg是否適于代表高臨床暴露情況?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】維拉佐酮活性主要是由于母藥。維拉佐酮(5 mg 80 mg)的藥代動(dòng)力學(xué)是呈劑量正比例。從單劑量數(shù)據(jù)可預(yù)測(cè)維拉佐酮的蓄積，不隨劑量變化，和約3天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。維拉佐酮的消除主要通過肝代謝末端半衰期接近25小時(shí)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，在進(jìn)食條件下每天給予VIIBRYD 40 mg，平均Cmax值為156 n

9、g/mL，和平均AUC(0-24小時(shí))值為1645 ng·h/mL。吸收給藥后維拉佐酮濃度峰在中位4-5小時(shí)(Tmax)和以末端半衰期接近25小時(shí)下降。與食物維拉佐酮的絕對(duì)生物利用度是72%。與食物(高脂或便餐)給予VIIBRYD增加口服生物利用度(Cmax增加接近147-160%，和AUC增加接近64-85%)。VIIBRYD與乙醇或與質(zhì)子泵抑制劑(泮托拉唑pantoprazole)共同給藥不影響維拉佐酮吸收速率和程度見藥物相互作用(7.3，圖1)。此外，維拉佐酮的Tmax不被或末端消除速率也不被與泮托拉唑或乙醇共同給藥改變。如攝取7小時(shí)內(nèi)發(fā)生嘔吐吸收減低接近25%；無需補(bǔ)充劑量。

10、分布維拉佐酮被廣泛分布和接近96-99%蛋白結(jié)合。代謝和消除VIIBRYD是通過CYP和非-CYP途徑(可能被羧酸酯酶)被廣泛代謝，只有1%劑量在尿中被回收和2%劑量在糞中以未變化維拉佐酮回收。在CYP途徑代謝中主要由CYP3A4負(fù)責(zé)，次要來自CYP2C19和CYP2D6。用人微粒體和人肝細(xì)胞體外研究表明維拉佐酮不會(huì)抑制或誘導(dǎo)其它CYP(除了CYP2C8)底物的代謝；和用對(duì)CYP2C19，2D6和3A4探針底物體內(nèi)研究顯示維拉佐酮不改變探針底物的藥代動(dòng)力學(xué)。但是，一項(xiàng)用對(duì)CYP2C19探針底物體內(nèi)研究顯示CYP2C19的次要誘導(dǎo)作用。CYP3A4的強(qiáng)抑制劑(如，酮康唑)可減低維拉佐酮的體內(nèi)代謝

11、和增加暴露。相反，CYP3A4的誘導(dǎo)劑可降低維拉佐酮暴露。存在輕度或中度腎受損，或輕度或中度肝受損不影響維拉佐酮的表觀清除率。5、 臨床療效 在重抑郁癥MDD符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)Diagnostic和Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV-TR標(biāo)準(zhǔn)患者的兩項(xiàng)8周，多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑-對(duì)照研究在成年中(18-70歲)確定VIIBRYD作為對(duì)重度抑郁癥的療效，在這些研究中，在2周期間調(diào)整劑量至隨食物劑量40 mg VIIBRYD (n=436)或安慰劑(n = 433)每天1次。當(dāng)用Montgomery-Asberg抑郁定量計(jì)

12、分(MADRS)總評(píng)分從基線至第8周從基線的平均變化測(cè)量VIIBRYD在改善抑郁癥狀中優(yōu)于安慰劑?；谀挲g (有少數(shù)患者超過65歲)，性別，和種族各子組人群檢查未揭示任何明確反應(yīng)性差別的證據(jù)。六、立項(xiàng)依據(jù)疾病背景 抑郁癥是一種常見的精神情感障礙，包括單相性抑郁癥即重性抑郁癥和精神抑郁癥、適應(yīng)性障礙、輕微抑郁癥、季節(jié)情感性精神障礙(SAD)，經(jīng)前期焦慮癥(PMDD)、產(chǎn)后抑郁癥、非典型抑郁癥及雙相性精神障礙、躁郁癥等多種類型。臨床表現(xiàn)為情緒低落、疲勞、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等多種癥狀。其最常見的類型是重度抑郁癥（MDD），伴有心境惡劣和雙相性精神障礙。 抑郁癥的發(fā)病

13、機(jī)制尚未完全明確。目前研究認(rèn)為與遺傳、心理、神經(jīng)內(nèi)分泌等因素誘發(fā)中樞去甲腎上腺素或(和)5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA)、乙酰膽堿(ACH)和神經(jīng)肽等神經(jīng)遞質(zhì)含量降低及其受體功能下降有關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)還與谷氨酸(也是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)) 傳導(dǎo)功能障礙有關(guān)。2003年美國科學(xué)雜志發(fā)表的最新研究結(jié)果顯示，抑郁與“5-HT” 基因兩個(gè)副本的長(zhǎng)、短有關(guān)，在同樣受到精神刺激和生活壓力的情況下，攜帶短副本基因 的人更容易患抑郁，而攜帶兩個(gè)長(zhǎng)副本基因的人對(duì)抑郁有很強(qiáng)抵抗力。 據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)）發(fā)表的世界衛(wèi)生報(bào)告顯示，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患。世界衛(wèi)生組織2005年統(tǒng)計(jì)，各種抑郁癥的患病率

14、約占全球人口的11%。盡管抑郁癥的患病率較高（據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，目前全球抑郁癥患者約有1.21億人），但由于就診率較低，因此患者接受治療的比例仍不高抑郁癥多發(fā)的7個(gè)主要國家（美國、日本、法國、德國、意大利、西班牙和英國）中，僅有半數(shù)重度抑郁癥患者被確診，接受藥物治療的更少。在中國，目前抑郁癥的患病率約為3%5%，抑郁癥患者估計(jì)有3600萬人，與高發(fā)病率形成鮮明反差的是，目前全國地市級(jí)以上醫(yī)院對(duì)抑郁癥的識(shí)別率不到20%。而在現(xiàn)有抑郁癥患者中，只有不到10%的人接受了相關(guān)藥物治療。抑郁癥在我國造成的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為141億元，間 接經(jīng)濟(jì)損失約481億元，總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)到621億元。 抑郁癥作為高速

15、發(fā)展的現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)的“副產(chǎn)品”，已經(jīng)越來越廣泛地影響著人們的生活。到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。 此外，現(xiàn)有抑郁癥治療藥物起效緩慢和耐受性差以及較大的副作用，也對(duì)抑郁癥的治療產(chǎn)生了不利的影響?，F(xiàn)有藥物存在的局限性為抗抑郁新藥開發(fā)留下了相當(dāng)大的空間，制藥企業(yè)目前正在努力改善該病的治療方案。目前，該領(lǐng)域還存在著對(duì)病因認(rèn)識(shí)不足、臨床試驗(yàn)中高的安慰劑效應(yīng)等問題。正是在這種情況下，商家紛紛看中了這塊市場(chǎng)。雖然目前國內(nèi)抗抑郁藥市場(chǎng)偏小，但卻有著很大的發(fā)展空間，它將是未來幾年的兵家必爭(zhēng)之地。 市場(chǎng)分析 抗抑郁藥的出現(xiàn)始于20世紀(jì)50年代初的異丙肼，由于副作用太強(qiáng)而遭淘汰。1988年，美國禮

16、來公司推出第一個(gè)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)氟西汀，使抑郁癥的治療有了突破性進(jìn)展。不久，去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NaRIs)等一系列新型抗抑郁藥相繼上市，并廣泛應(yīng)用于臨床。但到目前為止，尚沒有一種治療方法能夠在療效、副反應(yīng)及預(yù)防復(fù)發(fā)方面盡如人意，目前常用的抑郁癥治療藥物包括下面幾種類型。1、三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類包括米帕明、地西帕明、阿米替林、去甲替林、多塞平、普羅替林和阿莫沙平等；四環(huán)類有馬普替林等。此類藥物常常引起多種副反應(yīng)，包括：心血管作用(心跳加速、體位性低血壓)，抗膽堿作用(視力模糊、口干、竇性心動(dòng)過速、便秘、尿潴留、健忘)，抗組胺作用(鎮(zhèn)靜和體質(zhì)量增加)。2、單

17、胺氧化酶(MAO)抑制劑包括非選擇性MAO抑制劑和A型MAO抑制劑，前者有苯乙肼、異卡波肼和反苯環(huán)丙胺，后者主要包括嗎氯貝胺和溴法羅明。非選擇性MAO抑制劑因其酪胺高敏感性及肝毒性，在臨床上使用極為慎重，MAO-A抑制劑毒副反應(yīng)大大降低，臨床上應(yīng)用較為廣泛。3、選擇性5-羥色胺(5-HT)重吸收抑制劑(SSRI) 包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西肽普蘭和氟伏沙明，這類藥物主要通過選擇性阻斷5-HT的攝取而發(fā)揮作用。SSRI治療抑郁癥的療效與三環(huán)類抗抑郁藥相當(dāng)，但因其作用的高選擇性，以及對(duì)其他受體無拮抗作用，故其副作用明顯減少。不過SSRI仍然存在明顯不良反應(yīng)如惡心、嘔吐或食欲減退等，這可能與其

18、增加5-HT效應(yīng)有關(guān)。SSRI是目前臨床上首選抗抑郁藥。4、非典型抗抑郁藥這類抗抑郁藥主要包括5-HT2受體拮抗及5-HT重吸收抑制劑曲唑酮、去甲腎上腺素及多巴胺重吸收抑制劑安非他酮和奈法唑酮，5-HT及去甲腎上腺素(NE)重吸收抑制劑文拉法辛，NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥米氮平，選擇性NE再攝取抑制劑瑞波西汀，加速神經(jīng)元攝取5-HT的噻奈普汀。但因其對(duì)NE和5-HT受體的作用，都或多或少的存在藥物副反應(yīng),且價(jià)格偏高，一定程度上影響患者的治療依從性。國家出臺(tái)的國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄，列入范圍的抗抑郁藥有：甲類目錄的是阿米替林(片劑)、丙米嗪(片劑)、多塞平(片劑、膠囊)、氯米帕明(注射劑

19、)；乙類目錄的是氟西汀(膠囊)、氯米帕明(片劑、膠囊)、馬普替林(片劑、滴劑、注射劑)、帕羅西汀(片劑)。 在國外，抑郁癥與焦慮癥藥物銷量合計(jì)已占中樞神經(jīng)藥物市場(chǎng)份額的45%，而抑郁藥 與精神分裂癥治療劑合計(jì)占世界精神病藥物的80%。已上市或正在研制中的抗抑郁藥品種合計(jì)有50-60種之多，數(shù)量己超過精神分裂癥治療劑。據(jù)報(bào)道，目前全球最暢銷的8只抗 抑郁藥為氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、米氮平、度洛西汀和阿米替 林，總銷售額超過全球抗抑郁藥物市場(chǎng)的80%。 2009年抗抑郁藥物全球銷售額為194億美元，同比下降了 3.96%，排在全球醫(yī)藥市場(chǎng) 最暢銷治療類別的第8位。2010年抗抑郁藥物全球銷售額為203億美元，同比增長(zhǎng)4 .64%， 排在全球醫(yī)藥市場(chǎng)最暢銷治療類別的第9位，較2009年下降一位。2011年抗抑郁藥物全 球銷售額204億美元，同比增長(zhǎng)0.49%，排在全球醫(yī)藥市場(chǎng)最暢銷治療類別的第11位，較 2010年下降兩位。 從抗抑郁藥物市場(chǎng)規(guī)模來分析，2011年該類藥物市場(chǎng)銷售額達(dá)26.1億元，同