伊拉地平藥理研究進(jìn)展

1、伊拉地平藥理研究進(jìn)展談?dòng)肋M(jìn)馬逢時(shí)(安慶醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校安徽安慶246052 )【摘要】伊拉地平是一種對(duì)血管有極高選擇性作用的二氫毗噪類(lèi)鈣拮抗劑。已用 于治療高血壓多年，最新研究表明伊拉地平對(duì)老年癡呆癥和帕金森疾病有療效。 木文綜述了伊拉地平在治療心血管相關(guān)疾病和神經(jīng)退行性疾病方面的最新研究 進(jìn)展，并展望其應(yīng)用前景。【關(guān)鍵詞】依拉地平 藥理【中圖分類(lèi)號(hào)】r96【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】a【文章編號(hào)2095-1752 (2012) 03-0153-02伊拉地平(isradipine),別名依拉地平,為二氫毗唳類(lèi)鈣拮抗藥。鈣拮 抗藥通過(guò)阻滯鈣通道，使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鈣總量減少，導(dǎo)致小動(dòng)脈平滑肌松弛，外 周阻力降低，

2、血壓降低。但伊拉地平對(duì)血管選擇性為二氫毗噪中對(duì)鈣通道結(jié) 合部位親合力最強(qiáng)的2,能舒張外周血管、冠狀血管和腦血管，可使血壓下降。 其牛效較慢(24周)，持續(xù)時(shí)間較久。口服后吸收良好，由于首過(guò)效應(yīng)明顯, 牛物利用率僅17%?？诜笱帩舛确鍟r(shí)間為2小時(shí)，在血漿中與蛋白的結(jié)合 率為95%。在肝中代謝。tl/2約9小時(shí)。由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及藥理特性，己廣 泛用于治療心腦血管疾病。目前，隨著對(duì)伊拉地平研究的不斷深入，對(duì)其在心血 管相關(guān)疾病的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。木文就伊拉地平在心血管領(lǐng)域的藥 效研究做一簡(jiǎn)要綜述。1咼血壓高血壓病影響到全球10億人，framingham心臟研究提出，55歲血 壓正常者

3、，有90%的可能今后發(fā)展為高血壓。而且高血壓是心腦血管事件的獨(dú)立 危險(xiǎn)因素，我國(guó)成人總死亡率的第一位危險(xiǎn)因素就是高血壓3。伊拉地平通過(guò) 阻滯鈣通道，使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鈣總量減少，導(dǎo)致小動(dòng)脈平滑肌松弛，外周阻力 降低，血壓降低，從而具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管、降壓和促尿鈉排泄作用，臨床主要 用于治療中度原發(fā)性高血壓。對(duì)臨床75例中輕度原發(fā)性高血壓患者，應(yīng)用伊拉 地平并對(duì)照依那普利進(jìn)行治療，經(jīng)10周治療后，有71人的收縮壓和舒張壓分別 從 152±17(mm hg)> 100±3(mmhg)降至 141±14( mmhg) 90&

4、plusmn;7(mmhg),獲得良好的治療效果。原發(fā)性高血壓易導(dǎo)致腎功能損害，腎功能損害又加重高血壓，因此在治 療高血壓時(shí)，要保護(hù)腎功能。鈣拮抗劑還能抑制內(nèi)皮素表達(dá)，部分拮抗血管緊張 素ii(ang ii)和αl腎上腺素能受體的縮血管效應(yīng)，減少腎小管鈉重吸收， 減輕氧化應(yīng)激。應(yīng)用伊拉地平治療20例高血壓病患者，通過(guò)觀察用藥前后血 壓和腎功能的變化，伊拉地平短期服用后，不僅使病人血壓得到較穩(wěn)定的控制, 口能保存腎功能這一重要器官的灌注。腎功能得以改善，體現(xiàn)了伊拉地平對(duì)腎臟 保護(hù)作用6。40例輕、中度高血壓病患者服伊拉地平，結(jié)果血壓顯著降低，腎 血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率顯著增加，

5、腎血管阻力顯著降低，而濾過(guò)分?jǐn)?shù)不受影響。 提示伊拉地平有保護(hù)高血壓病患者腎功能的作用，可用于高血壓病的長(zhǎng)期治療2阿爾茨海默病阿爾茨海默病(alzheimer’s disease, ad)是慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系 統(tǒng)原發(fā)性退行性變性疾病，隨著社會(huì)的發(fā)展及人類(lèi)壽命的延長(zhǎng)，老年人口迅速增 長(zhǎng)，a d的發(fā)病率越來(lái)越高。阿爾茨海默病是種最具破壞性的神經(jīng)退行性疾 病，但治療方案嚴(yán)重限制。藥物修改阿爾茨海默病病理干預(yù)β淀粉樣蛋白產(chǎn) 生已基本無(wú)效或不確定的。l型鈣通道阻滯劑促進(jìn)突觸可塑性和空間記憶，增加 細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)制淀粉樣前體蛋白加工和影響多個(gè)下游途徑包括經(jīng)過(guò)磷酸化和抑制

6、吞噬。伊拉地平是一個(gè)二氫鈣通道阻滯劑，研究表明，伊拉地平體外抑制β 淀粉樣蛋白低聚物毒性。以前表明伊拉地平對(duì)阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型是良 好的耐受性。研究結(jié)果進(jìn)一步表明，伊拉地平生物利用度高，能降低毒副作用, 改善大腦功能9。越來(lái)越多的證據(jù)支持的鈣假說(shuō)的阿爾茨海默氏病，研究發(fā)現(xiàn)， 伊拉地平降低神經(jīng)后淀粉樣蛋白的積累在所有四個(gè)模型系統(tǒng)誘導(dǎo)無(wú)有害的副作 用。研究結(jié)果提供新的證據(jù)支持的鈣假說(shuō)，并表明，伊拉地平是一個(gè)有前途的治 療阿爾茨海默病藥物10o有強(qiáng)烈的證據(jù)表明，在阿爾茨海默病細(xì)胞內(nèi)，鈣失調(diào) 中起著重要的病理作用，β淀粉樣蛋白可誘導(dǎo)增加細(xì)胞內(nèi)鈣和神經(jīng)細(xì)胞功能

7、 障礙和死亡。伊拉地平是最有效的鈣阻斷劑，防止神經(jīng)毒性。皮下槓入伊拉地平 (3μ克/天)為期60天，導(dǎo)致藥物在血漿和腦產(chǎn)生作用。研究結(jié)果支持伊拉 地平的神經(jīng)保護(hù)作用，是臨床有關(guān)的和可以實(shí)現(xiàn)的在體外和體內(nèi)表明這一特殊的 鈣離子阻斷劑可能有治療價(jià)值的阿爾茨海默病藥物llo3帕金森病帕金森?w(parkinson’s disease, pd)又名震顫麻痹，是種常見(jiàn)的 老年神經(jīng)系統(tǒng)慢性退變性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)在全世界60歲以上人群中，其發(fā)病率超 過(guò)1%,是中老年人常見(jiàn)的致殘疾患之一12。帕金森病病理生化特征是中腦黑 質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡，黑質(zhì)紋狀體da通路變性

8、，導(dǎo)致腦內(nèi)多 巴胺神經(jīng)遞質(zhì)減少，乙酰膽堿(ach)系統(tǒng)功能相對(duì)亢進(jìn)；其臨床表現(xiàn)主要為靜止 性震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常四大主征，被認(rèn)為是目前世界上最常 見(jiàn)的嚴(yán)重影響中老年人健康的主要疾病之一。依拉地平對(duì)蛋白酶體抑制劑 lactacystin誘導(dǎo)多巴胺能(腎上腺嗜銘細(xì)胞瘤細(xì)胞，pc-12)細(xì)胞的損傷具有保護(hù) 作用，從而為pd的神經(jīng)保護(hù)治療提供一個(gè)新的思路13o在6-ohda誘導(dǎo)帕金森 病模型中，有關(guān)鈣通道拮抗試驗(yàn)，運(yùn)用最好的鈣離子通道阻滯劑伊拉地平對(duì)抗 6-ohda誘導(dǎo)帕金森病模型。25天后，神經(jīng)和血漿濃度測(cè)定伊拉地平。這-分析 顯示，伊拉地平對(duì)人類(lèi)可以產(chǎn)生劑量依賴(lài)性節(jié)制多巴胺纖維和細(xì)

9、胞體濃度，這表 明伊拉地平對(duì)帕金森病是一個(gè)可行的神經(jīng)保護(hù)劑14 o4其它作用由于許多心血管疾病用藥的長(zhǎng)期性，免不了長(zhǎng)吋間或問(wèn)斷地與其他藥物 一起使用，引起一些藥物間的相互作用以及產(chǎn)生副作用?？拐婢幨且活?lèi)比較容 易影響其他藥物代謝的藥物，在與作用于心血管疾病的藥物的合用過(guò)程中也是如 此。臨床的病例報(bào)道顯示伊鮑康卩坐與非洛地平、硝苯卩定及依拉地平，氟康卩坐與硝 苯卩定相互作用而產(chǎn)生不良反應(yīng)15o尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米能抑制環(huán)抱菌素的代謝，使環(huán)抱素a血 濃度升高而發(fā)生互相反應(yīng)。替代藥物為氨洛地平、依拉地平和尼群地平16o妊 娠期高血壓患者，服用伊拉地平2.5m g,每天2次；注意鈣拮抗藥不能

10、與硫酸鎂 合用17 o通常認(rèn)為服用鈣離子拮抗劑不會(huì)引起性功能障礙，事實(shí)上在對(duì)368例高 血壓男性患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，單用鈣離子拮抗劑依拉地平治療吋，性功能障礙發(fā) 生率為6.7%18o5改變劑型，改善藥理作用然而，多數(shù)二氫毗卩定類(lèi)鈣拮抗劑起效較快，容易激發(fā)短期反射性交感活 性增強(qiáng)；擴(kuò)張腎小球小動(dòng)脈較弱，不能有效降低腎小球內(nèi)壓，因此有可能減弱降 壓治療過(guò)程中對(duì)心臟和腎臟的保護(hù)作用。近年來(lái)新型鈣拮抗劑發(fā)展的一個(gè)重要方 向是研制起效緩慢的膜控型和對(duì)特定血管具有高度選擇性的藥物。近幾年出現(xiàn)的 伊拉地平緩釋片，半衰期延長(zhǎng)，起到長(zhǎng)效的作用。研究表明，伊拉地平緩釋片 能明顯降低用藥之初的低血壓峰并延長(zhǎng)藥物作用時(shí)

11、間19。v e r g e r m ll等研究 表明，抗高血壓藥伊拉地平分散在表面帶有少量負(fù)電荷的聚己內(nèi)酯/聚丙交酯及 聚丙交酯/乙交酯材料中形成的dln,能顯著降低用藥之初的低血壓峰并延長(zhǎng)藥 物作用時(shí)間20o已研制岀的伊拉地平緩控釋制劑，每日給藥一次，便于患者服 用，在保證有效濃度的同吋，降低了藥物的毒副作用，避免耐藥性的產(chǎn)生21。綜上所述，伊拉地平是目前上市的比較優(yōu)秀的鈣離子通道阻滯藥，作為 常見(jiàn)心血管疾病的一線(xiàn)用藥，具有長(zhǎng)效、高效和不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。伊拉地平能 夠降低血管外周阻力，具有抗血小板聚集，防止動(dòng)脈粥樣硬化的形成，保護(hù)血 管內(nèi)膜，改善心肌供氧等藥理作用。近年來(lái)，諸多研究發(fā)現(xiàn)本品在

12、多種心血管疾 病中發(fā)揮積極的治療作用。隨著對(duì)其作用機(jī)制的更深入的研究，必將發(fā)掘更廣 闊的應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn)林志彬常用的高血壓藥物的分類(lèi)與應(yīng)用j沖國(guó)執(zhí)業(yè)藥師,2008,5:3- 4.2劉彥，高霞鈣拮抗劑的臨床應(yīng)用j中國(guó)醫(yī)療前,2009,4(14) :130, 柳青，李廣平.鈣拮抗藥在高血壓治療中的應(yīng)用進(jìn)展j天津醫(yī)藥,2006,34(12) :905 -906.4朱世真，張凌，陳玉嵩.伊拉地平的藥理作用與臨床應(yīng)用j數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志,2005,18 (2) :150-151. 張維忠.新型拮抗劑貝尼地平基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展j高血壓雜志,2005,13:196-197.6 郝茹，潘宜智.伊拉地平對(duì)血壓和腎

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