抗磷脂抗體綜合征ppt課件

1、抗磷脂抗體綜合征抗磷脂抗體綜合征楊程德楊程德上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院1;已完成的研究已完成的研究抗磷脂綜合征抗磷脂綜合征(APS ):(APS ): 反復(fù)動脈、靜脈血栓反復(fù)動脈、靜脈血栓 習(xí)慣性流產(chǎn)習(xí)慣性流產(chǎn) 血小板減少血小板減少 抗磷脂抗體抗磷脂抗體 (aPL) (aPL) a. a. 抗心磷脂抗體抗心磷脂抗體 (aCL)(aCL) b. b. 狼瘡抗凝物狼瘡抗凝物 (LAC)(LAC)2;3;4;5;歷史回顧Hughes等（等（1983）報道）報道BFP-STSBFP-STS、LA與與APS臨床表現(xiàn)相關(guān)，建立了臨床表現(xiàn)相關(guān)，建立了ELISA方法檢測方法檢

2、測aPL1955年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn) 狼瘡抗凝物（狼瘡抗凝物（LA)1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學(xué)試驗假陽性（BFP-STS）1987年正式命名APS1906年發(fā)現(xiàn)心磷脂1990年發(fā)現(xiàn)2-GP6;抗磷脂抗體概念的演變抗磷脂抗體概念的演變 1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學(xué)試驗假陽性 19551955年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA)LA) 心磷脂心磷脂 (1983 Harris )(1983 Harris ) 19901990年年B B2 2糖蛋白糖蛋白-1 -1 凝血酶原凝血酶原 / / 凝血酶凝血酶 蛋白蛋白 C, C, 蛋白蛋白 S S 和和ThrombomodulinThrombomodulin 其他

3、血漿凝血因子其他血漿凝血因子7;可能的發(fā)病機制 aPL對EC的影響 aPL促進凝血8;9;臨床表現(xiàn)10; APS的血栓臨床表現(xiàn) 累及血管累及血管 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 靜脈靜脈 肢體肢體 深靜脈血栓深靜脈血栓; ;血栓性靜脈炎血栓性靜脈炎 腦腦 中樞靜脈竇血栓中樞靜脈竇血栓 肝臟肝臟 大靜脈大靜脈 Budd-ChaiarisBudd-Chaiaris綜合證綜合證 小靜脈小靜脈 肝腫大肝腫大; ;酶升高酶升高 腎臟腎臟 腎靜脈血栓腎靜脈血栓 腎上腺腎上腺 中央靜脈血栓中央靜脈血栓; ;出血出血; ;梗死梗死 AddisonsAddisons病病; ;腎上腺機能減退腎上腺機能減退 肺肺 肺血管栓塞肺血

4、管栓塞; ;毛細血管炎毛細血管炎; ;肺出血肺出血; ;肺高壓肺高壓 大靜脈大靜脈 上上/ /下腔靜脈綜合征下腔靜脈綜合征 皮膚皮膚 網(wǎng)狀青紫網(wǎng)狀青紫; ;皮下結(jié)節(jié)皮下結(jié)節(jié) 眼眼 視網(wǎng)膜靜脈血栓視網(wǎng)膜靜脈血栓11; 動脈動脈 肢體 缺血;壞疽 腦 大血管 中風(fēng);短暫性腦缺血發(fā)作;Sneddons 綜合征 小血管 急性缺血性腦病;多發(fā)性腦梗塞性癡呆 心臟 大血管 心肌梗塞;靜脈搭橋術(shù)后再梗塞 小血管 急性 循環(huán)衰竭;心臟停搏 慢性 心肌肥厚;心律失常;心動過緩 腎臟 大血管 腎動脈血栓;腎梗塞 小血管 腎血栓性微血管病 肝臟 肝梗塞 主動脈 主動脈弓 主動脈弓綜合征 腹主動脈 跛行 皮膚 指端壞

5、疽;慢性下肢潰瘍;類血管炎樣斑 眼 視網(wǎng)膜動脈和小動脈血栓12;13;1414研究內(nèi)容研究內(nèi)容C4dC4d的腎臟沉積與狼瘡性腎炎腎小球微血栓的腎臟沉積與狼瘡性腎炎腎小球微血栓研究結(jié)果研究結(jié)果 l 免疫組化結(jié)果判定：在光鏡下觀察陽性部位顯示棕褐色。免疫組化結(jié)果判定：在光鏡下觀察陽性部位顯示棕褐色。圖2 補體片段C4d腎小球沉積的光鏡下表現(xiàn) 400A：腎小球無C4d沉積；B：輕度到中度腎小球C4d沉積；C：重度腎小球C4d沉積14;15研究內(nèi)容研究內(nèi)容抗2GPI抗體陽性N=20(%)抗2GPI抗體陰性N=135(%)P 值腎小球C4d沉積 無C4d沉積2 (10)26(19.3)0.488 輕到中

6、度C4d 沉積10(50)83(61.5)0.328 重度C4d沉積8 (40)26(19.2)0.036腎小球微血栓0.001 有9 (45)19 (14.1) 無11(55)116(85.9) LN患者腎小球患者腎小球C4d沉積與血清沉積與血清IgG型抗型抗2GPI抗體抗體15Shen Y, Yang CD, et al. Lupus,201015;實驗室診斷 aCL LA Anti-b2GP1 Ab to Thrombin/PT, Plasmin, t-PA, Protein C .16;APS的分類 原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（PAPS) 繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（SAPS) 惡性抗磷脂綜合

7、征（）17;原發(fā)性APS的分類標(biāo)準(zhǔn) （Asherson,1988年）臨床臨床 靜脈血栓靜脈血栓 動脈血栓動脈血栓 習(xí)慣性流產(chǎn)習(xí)慣性流產(chǎn) 血小板減少血小板減少實驗室實驗室 IgG-aCLIgG-aCL（中、高水平）（中、高水平） IgM-aCL (IgM-aCL (中、高水平）中、高水平） 狼瘡抗凝物狼瘡抗凝物(LA)(LA)陽性陽性確診條件確診條件 1 1、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標(biāo)、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標(biāo) 2 2、aPL2aPL2次陽性，時間間隔次陽性，時間間隔33月月 3 3、隨訪、隨訪5 5年以上，排除繼發(fā)于年以上，排除繼發(fā)于SLESLE或其他自身

8、免疫病或其他自身免疫病18;APS的分類標(biāo)準(zhǔn) （1999年Sapporo-international Walson et al）臨床標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)血管栓塞血管栓塞 1) 1) 任何組織或器官的動、靜脈和小血管血栓任何組織或器官的動、靜脈和小血管血栓1 1次次 2 2）由影像）由影像/ /多普勒多普勒/ /組織病理證實的血栓形成（淺表組織病理證實的血栓形成（淺表V V血栓除外）血栓除外） 3 3）組織病理證實）組織病理證實- -血栓形成的血管無明顯的炎癥改變血栓形成的血管無明顯的炎癥改變異常妊娠異常妊娠 1) 1) 1 1次無法解釋的形態(tài)學(xué)正常（次無法解釋的形態(tài)學(xué)正常（B B超超/ /胎兒直接檢驗

9、）的胎兒在妊娠胎兒直接檢驗）的胎兒在妊娠1010周以后周以后死亡，死亡， 2 2）3434周由于嚴重的先兆子癇周由于嚴重的先兆子癇/ /胎盤功能不全而發(fā)生胎盤功能不全而發(fā)生1 1次的早產(chǎn)（胎兒形態(tài)次的早產(chǎn)（胎兒形態(tài)正常）正常） 3 3） 3 3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及父母的染色體的原因父母的染色體的原因?qū)嶒炇覚z查實驗室檢查 1 1） IgG-aCL/IgM-aCL IgG-aCL/IgM-aCL （中、高水平）（中、高水平） 2次，時間間隔次，時間間隔6周；周；Beta2-GP1依依賴的賴的aCL陽

10、性陽性 2） LA 陽性陽性 狼瘡抗凝物狼瘡抗凝物(LA)(LA)陽性陽性2次，時間間隔次，時間間隔6周周確診條件確診條件 1 1、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標(biāo)、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標(biāo) 19;問題 老年人群常有血栓和aCL陽性-診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性較差 APS的患者可能存在其他遺傳和獲得性的引起血栓的因素 僅有anti-b2GP1抗體陽性而aCL陰性的患者如何診斷? Yang etal. Rheumatology Int 1998.20;APS的分類標(biāo)準(zhǔn)（Sapporo修正標(biāo)準(zhǔn)） （2006年Sydney-11th international APS）臨床標(biāo)準(zhǔn)

11、臨床標(biāo)準(zhǔn)血管栓塞血管栓塞 任何組織或器官的動、靜脈和小血管血栓任何組織或器官的動、靜脈和小血管血栓1 1次；由影像次；由影像/ /多普勒多普勒/ /組織病理證實的血栓形組織病理證實的血栓形成（淺表成（淺表V V血栓除外）；組織病理證實血栓除外）；組織病理證實- -血栓形成的血管無明顯的炎癥改變血栓形成的血管無明顯的炎癥改變異常妊娠異常妊娠 a) a) 1 1次無法解釋的形態(tài)學(xué)正常（次無法解釋的形態(tài)學(xué)正常（B B超超/ /胎兒直接檢驗）的胎兒在妊娠胎兒直接檢驗）的胎兒在妊娠1010周以后死亡，周以后死亡， b b）34周由于嚴重的先兆子癇周由于嚴重的先兆子癇/胎盤功能不全而發(fā)生胎盤功能不全而發(fā)生

12、1次的早產(chǎn)（胎兒次的早產(chǎn)（胎兒 相態(tài)正常）相態(tài)正常） c） 3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及父母的染色次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及父母的染色體的原因體的原因?qū)嶒炇覚z查實驗室檢查 1 1） IgG-aCL/IgM-aCL IgG-aCL/IgM-aCL （中、高水平（中、高水平40GP/MP40GP/MP） 2次，時間間隔次，時間間隔6周；周； 2） LA 陽陽性性 狼瘡抗凝物狼瘡抗凝物(LA)(LA)陽性陽性2次，時間間隔次，時間間隔6周周;3) IgG/IgM 類類anti-Beta2-GP1(+)確診條件確診條件 1 1、病程中

13、至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標(biāo)、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標(biāo)21;標(biāo)準(zhǔn)的附注 診斷時要避免aPL陽性與臨床表現(xiàn)間的時間少于12周或大于5年 有關(guān)血栓的定義：注明(a)存在(b)不存在其他遺傳或獲得性的致血栓的因素 如有以下因素應(yīng)標(biāo)明：男55；女65；高血壓；糖尿?。桓週DL；低HDL；吸煙；BMI30;微量白蛋白尿；GFR1實驗標(biāo)準(zhǔn)；IIa: LA; IIb: ACL；IIc：anti-beta2-GP122;Sydney-11th international APS的有一些觀點 建議不用Secondary APS. 因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。Coex

14、istence with SLE /other disease Probable APS: 1）aPL（+）無診斷標(biāo)準(zhǔn)上的臨床表現(xiàn) 2）有臨床表現(xiàn)但無標(biāo)準(zhǔn)上的aPL (+) ,其他種aPL(+)23;問題1-APS是獨立的疾??？ APS絕大多數(shù)是繼發(fā)于絕大多數(shù)是繼發(fā)于SLE，許多原發(fā)性，許多原發(fā)性APS在以后出現(xiàn)在以后出現(xiàn)SLE的表現(xiàn)的表現(xiàn) 我們我們115例例APS的分析，的分析，83.5%-SLE 13.5%為原發(fā)（其中今年又有為原發(fā)（其中今年又有3例符合例符合SLE） APS為為SLE的的forerunner? Primary antiphospholipid syndrome as th

15、e forerunner of systemic lupus erythematosus Lupus 2007;16；324-32824;Sydney-11th international APS的有一些觀點 原發(fā)和繼發(fā)APS在APS方面的表現(xiàn)上無明顯區(qū)別 建議不用Secondary APS. 因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。Coexistence with SLE /other disease25;問題2-非APS分類標(biāo)準(zhǔn)的癥狀？ 盡管沒被列入分類標(biāo)準(zhǔn)，有以下情況應(yīng)考慮APS可能： 心臟瓣膜病網(wǎng)狀青斑血小板減少腎臟病神經(jīng)精神癥狀26;問題3-針對凝血相關(guān)因子的抗體的意義？ aCL

16、、B2GP1抗體均未較合理的解釋Ab-血栓的機制 針對凝血過程中一些因子的抗體的體內(nèi)外研究已經(jīng)證實-Ab可以誘發(fā)血栓Yang CD, et al. J Immunol 2004.165; 243-258Chen XX, Yang CD et at . J Immunol 2007,178Wen Ao, Cheng-de Yang et al Rheumatol Int. 2010,13; ）27;CAPS CAPS 的分類標(biāo)準(zhǔn)的分類標(biāo)準(zhǔn)AshersonAsherson，Lupus Lupus (2003) 12, 530534.(2003) 12, 530534.1)累及3個或以上的器官/組織

17、（有相應(yīng)的影像學(xué)依據(jù)；腎臟累及定義為肌酐上升50%或BP180/100mmHg或尿Pro0.5g/24h）2)同時或一周內(nèi)相繼出現(xiàn)3)至少有1個器官/組織的小血管阻塞的組織病理依據(jù)4)aPL陽性的實驗室依據(jù)（標(biāo)準(zhǔn)同APS的標(biāo)準(zhǔn)）確診的CAPS : 符合4條可能的CAPS: 1)4條，除了累及器官為2個2)4條，除了實驗室檢查的aPL（）次間隔1W 但在1月內(nèi)28;CAPS發(fā)生前-血栓累及的部位29;CAPS血栓累及的部位Peripheral thrombosis 34%Cerebral 60%Cardiac 52%Pulmonary 66%Abdominal 86%Skin 47%Other

18、manifestations 25%30;可能的誘發(fā)因素31;治療思路32;分析19962009年在上海仁濟醫(yī)院收集的174174例例APS患者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查特點。歐洲13個國家20個研究中心入組的10001000例例APS患者進行比較（ARTHRITIS & RHEUMATISM，2002，10191027；Lupus ，2009， 889893 ）本組本組SAPSSAPS男男/ /女比為女比為1/10.91/10.9，PAPSPAPS中男中男/ /女比為女比為1/1.81/1.8；以以SAPSSAPS為主為主歐洲組歐洲組SAPSSAPS男男/ /女比為女比為1/8.61/8

19、.6，PAPSPAPS中男中男/ /女比為女比為1/3.51/3.5；以以PAPSPAPS為主為主。 一般情況地區(qū)地區(qū)例例 性性 別別 類類 型型年年 齡齡APSAPS病程病程數(shù)數(shù) 男男 女女 男男/女女 PAPS SAPS（歲）（歲） （月）（月） 中國中國 歐洲歐洲1741000 23 151（1/6.6）180 820（1/ 5）31 (17.8) 143(82.2) 530(53.0) 470(47.0)4242131342421414808074749292757533;143例SAPS合并其他自身免疫病情況例 數(shù)（）單純系統(tǒng)性紅斑狼瘡126（72.4）系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并干燥綜合征1

20、0（5.7）系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1（0.6）系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并強直性脊柱炎1（0.6）干燥綜合征2（1.1）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2（1.1）銀屑病關(guān)節(jié)炎1（0.6）系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)APS138例，占全組APS的79.3%惡性抗磷脂綜合征惡性抗磷脂綜合征7 7例，占全組例，占全組APSAPS的的4.0%4.0%34;血管栓塞 141例APS患者的血栓發(fā)生部位血栓事件 例數(shù) 發(fā)生率 （%） 下肢深靜脈血栓下肢深靜脈血栓 46 24.6 下肢動脈血栓下肢動脈血栓 10 5.3上肢靜脈血栓上肢靜脈血栓 2 1.1肢端壞死肢端壞死 11 5.9腦梗死腦梗死 48 25.7 心肌梗死心肌梗死 8 4.

21、3肺栓塞肺栓塞 11 5.9下腔靜脈綜合征下腔靜脈綜合征 1 0.5布加綜合征布加綜合征 1 0.5門靜脈血栓門靜脈血栓 2 1.1腹主動脈血栓腹主動脈血栓 1 0.5腎動脈血栓腎動脈血栓 2 1.1腎靜脈血栓腎靜脈血栓 1 0.5腎小球微血栓腎小球微血栓 7 3.7缺血性骨壞死缺血性骨壞死 7 3.7脾動脈血栓脾動脈血栓 2 1.1脾靜脈血栓脾靜脈血栓 1 0.5眼中央動脈栓塞眼中央動脈栓塞 4 2.1視網(wǎng)膜中央靜脈栓塞視網(wǎng)膜中央靜脈栓塞 4 2.1腸系膜上動脈栓塞腸系膜上動脈栓塞 2 2.1下肢皮膚潰瘍下肢皮膚潰瘍 13 7.0下肢淺表靜脈血栓下肢淺表靜脈血栓 3 1.6 合計 188 1

22、00.0分布廣泛分布廣泛35;141例例APS血栓患者血栓患者44%2處部位血栓處部位血栓31.9%231.9%2次血栓次血栓45例復(fù)發(fā)血栓患者例復(fù)發(fā)血栓患者腦梗死腦梗死16例例,深靜脈血深靜脈血栓栓11例例,肺栓塞肺栓塞5例例同類血管同類血管2929例例(64.4%)(64.4%)PAPS血栓復(fù)發(fā)患者比例高于血栓復(fù)發(fā)患者比例高于SAPS血栓復(fù)發(fā)PAPS 41.9%SAPS 23.8%均均P 0.05同類血管發(fā)復(fù)血栓PAPS 29.0%SAPS 14.0%易多處受累，常復(fù)發(fā)易多處受累，常復(fù)發(fā)36;中國組%27.619.827.638.96.314.15.72.7 歐洲組年齡年齡50歲的歲的AP

23、S患者腦梗死患者腦梗死發(fā)生率較發(fā)生率較3.0出血風(fēng)險增加。 華法令可以通過胎盤，妊娠期使用會導(dǎo)致胎兒華法令綜合征，使用時還需注意藥物的相互作用， 華法令過量可用維生素k治療。39;阿斯匹林 血小板被激活是APS病人高凝狀態(tài)的發(fā)生機制之一。 75-325mg/d的小劑量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低風(fēng)險的孕婦中用小劑量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能預(yù)防母親妊娠期血栓的發(fā)生。其它還可以選用潘生丁、噻氯匹定和血小板b/a受體拮抗劑等。40;肝素或低分子量肝素 肝素在體內(nèi)外均抗凝作用，對凝血的每一步幾乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即發(fā)生，血液凝固時間、凝血酶時間和凝

24、血酶原時間都被延長。低分子量肝素是一種有較好應(yīng)用前景的藥物,其療效至少與一般肝素相同,且每日一次,極少引起出血, 不需用實驗室指標(biāo)監(jiān)測,因其不能通過胎盤屏障,對胎兒影響極小。41;羥基氯喹 可能可以減少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法為0.2-0.4/d。該藥物在治療繼發(fā)性APS時，特別是在繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡樣疾病(lupus like disease )時，可以有助于控制疾病的活動。42;aPL陽性的無癥狀患者的治療 目前認為aPL陽性的無癥狀患者臨床上可以不治療或選擇用小劑量阿斯匹林進行預(yù)防性治療。 至今仍未有充分的資料表明小劑量阿斯匹林可以預(yù)防血栓的發(fā)生。但有些研究表明，給予高滴度的aPL陽性的無癥狀患者口服小劑量阿斯匹林可以降低血栓的發(fā)生率。 戒煙和不用口服避孕藥對于降低血栓的發(fā)生有重要意義。 一些前瞻性的研究認為羥基氯喹可以降低血栓的發(fā)生率，其機理可能與其可以降低疾病的活動度和aPL滴度相關(guān)。43; 血栓