抗生素的聯(lián)合應(yīng)用與配伍

1、抗生素的聯(lián)合應(yīng)用與配伍聯(lián)合應(yīng)用抗生素目的是為了提高療效降低毒性、延緩或避免抗藥性的產(chǎn)生。不同種類抗生素聯(lián)合應(yīng)用可表現(xiàn)為協(xié)同、累加、無關(guān)、拮抗四種效果。按其作用性質(zhì)可分為四類：繁殖期殺菌劑：有-內(nèi)酰胺類、先鋒霉素族；靜止期殺菌劑：如氨糖甙類、多粘菌素類；速效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類等；慢效抑菌劑，如磺胺類。不同種類的抗生素可產(chǎn)生迥然不同的效果。（一）抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用后其結(jié)果有以下幾種情況協(xié)同、累加、無關(guān)或拮抗作用。據(jù)報(bào)道兩種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)約25%發(fā)生協(xié)同作用；60%70%為無關(guān)或累加作用（大多數(shù)為無關(guān)作用）；而發(fā)生拮抗作用者僅占5%10%，繁殖殺菌期殺菌劑與靜止殺菌劑聯(lián)用后獲協(xié)同

2、作用的機(jī)會(huì)增多；快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)合可產(chǎn)生拮抗作用；快效抑菌劑之間聯(lián)合一般產(chǎn)生累加作用，快效與慢效抑菌劑聯(lián)用也產(chǎn)生累加作用；靜止期殺菌劑與快效抑菌劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同和累加作用；繁殖期殺菌劑與慢效抑菌劑聯(lián)用呈無關(guān)作用。繁殖期、靜止期殺菌劑、快速抑菌劑聯(lián)合應(yīng)用，常發(fā)生協(xié)同和累加作用。（二）聯(lián)合用藥適應(yīng)證臨床沒有明確指征不宜聯(lián)合應(yīng)用抗生素，不合理的聯(lián)用有僅不能增加療效，反而降低療效增加不良反應(yīng)和產(chǎn)生耐藥性機(jī)會(huì)。因此要嚴(yán)格控制聯(lián)合用藥。以下5種情況可作為聯(lián)合應(yīng)用抗生素的參考指征：1混合感染。2嚴(yán)重感染。3感染部位為一般抗菌藥物不易透入者。4抑制水解酶的菌種感染。5為防止耐藥菌株的發(fā)生而需要長期使

3、用抗生素類藥物者，而該類細(xì)菌極易產(chǎn)生抗藥性；如結(jié)核菌。（三）常見病原菌的聯(lián)合用藥在病原菌及敏情況不明時(shí)，可根據(jù)臨床所見判斷可能的病原菌，并憑經(jīng)驗(yàn)選用抗生素進(jìn)行治療，藥敏試驗(yàn)有結(jié)果后，再根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用抗生素。1葡萄球菌感染約90%的葡萄球菌株能產(chǎn)生青霉素，對(duì)青霉素G氨基芐青霉素及四環(huán)素高度耐藥。近年來對(duì)紅霉素、卡那霉素耐藥率也升高，而對(duì)慶大霉素、氯霉素、強(qiáng)力霉素等耐藥率低，對(duì)頭孢噻吩、頭孢吡啶、萬古霉素及利福平極少耐藥。敗血癥等嚴(yán)重感染時(shí)，聯(lián)合用藥以殺菌藥物為優(yōu)，如慶大霉素加耐青霉素的青霉素；慶大霉素加紅霉素或氯霉素；頭孢噻吩或萬古霉素加利福平。也有人主張以紅霉素或先鋒霉素為基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用其它抗

4、生素，如紅霉素加氯霉素；紅霉素加慶大霉素或瞳那霉素；紅霉素加利福平或桿菌肽；先鋒霉素加慶大霉素或卡那霉素；先鋒霉素加萬古霉素或桿菌肽。2腸桿菌感染腸桿菌科也是較常見的致病菌，且耐菌株多。大多數(shù)大腸桿菌對(duì)鏈霉素、四環(huán)素耐藥但對(duì)氯霉素、復(fù)方新諾明及呋喃妥英、氟哌酸等耐藥率低，氨基糖甙類抗生素對(duì)革蘭氏陰性桿菌作用有其優(yōu)點(diǎn)，但因耐藥菌株多，所以常需聯(lián)合用藥，如氨基糖甙類加廣譜青霉素；慶大霉素或丁胺卡那霉素加氨芐青霉素或氧哌嗪青霉素；氨基糖甙類加頭孢菌素（頭孢唑啉、頭孢呋肟等），-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合可能出現(xiàn)抗作用要注意。3綠膿桿菌感染綠膿桿菌為較頑固的致病菌，常導(dǎo)致院內(nèi)交叉感染，且耐藥現(xiàn)象越來越重，多采

5、用聯(lián)合用藥。臨床上多采用慶大霉素或丁胺卡那霉素與多粘菌素、磺芐青霉素、呋芐青霉素或氧哌嗪青霉素聯(lián)合。4變形桿菌感染以卡那霉素或慶大霉素為基礎(chǔ)，聯(lián)合應(yīng)用氨基芐青霉素或羧芐青霉素。5傷寒桿菌感染傷寒桿菌耐藥率不斷上升，甚至出現(xiàn)耐多種藥物的菌株。臨床上可選用慶大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等藥物聯(lián)合應(yīng)用。6鏈球菌感染青霉素類對(duì)某些鏈球菌的抗菌作用可因與氨基糖甙類聯(lián)用而加強(qiáng)，如草綠色鏈球菌性心內(nèi)膜炎和腸球菌感染時(shí)用青霉素加鏈霉素（或其它氨基糖甙類抗生素）效果很好。（四）抗菌藥的配伍在某些情況下，醫(yī)師只考慮到聯(lián)合用藥的協(xié)同和累加作用而忽視了藥效學(xué)中的互斥作用。如青霉素與慶大霉素聯(lián)用時(shí)，如在體外混合，青霉素的-

6、內(nèi)酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活而降低療效。因此凡是氨基糖甙類與-內(nèi)酰胺類聯(lián)用時(shí)，都應(yīng)分別溶解分瓶輸注。青霉素類遇濕后會(huì)加速分解，在溶液中不穩(wěn)定，時(shí)間越長則分解越多，使藥效降低甚至消失，而且產(chǎn)生的加速分解。所以青霉素類應(yīng)用前溶解配制，以保證療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。頭孢菌素類與青霉素類相同，在溶液中穩(wěn)定性較低且易受pH值的影響，其在酸性或堿性溶液中會(huì)加速分解。應(yīng)嚴(yán)禁與酸性藥物（如VitC、氨基酸等）或堿性藥物（如氨茶鹼、耐火酸氫鈉等）配伍。青霉素類與頭孢菌素類最好采用注射用水或等滲氯化鈉注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主藥分解增快而導(dǎo)致療效降低。另外紅霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖

7、液中，二性霉素B不能溶在生理鹽水中。青霉素類的殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低，短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度對(duì)治療有利。若采用靜脈給藥時(shí)宜將一次劑量的藥物溶在100ml液體中，于0.51小時(shí)內(nèi)滴完。這樣不但使之在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高血藥濃度，而且可減慢藥物的分解和減少致敏物質(zhì)的產(chǎn)生。某些抗菌藥物的聯(lián)用，除協(xié)同作用外毒性也增加，如兩種以上氨基糖甙類聯(lián)合應(yīng)用常導(dǎo)致耳毒性和腎毒性增強(qiáng)，神經(jīng)肌肉阻滯。不同種類抗菌藥物聯(lián)用也可致某些霉素性增加，如氨基糖甙類與頭孢菌素聯(lián)用可致腎毒性增強(qiáng)；其與其它藥物聯(lián)用如與強(qiáng)效利尿劑聯(lián)用，可使耳毒性增強(qiáng)。此外，抗生素與輸液的配伍也可影響抗生素的療效。因此臨床醫(yī)師在聯(lián)合用藥和配伍

8、時(shí)，應(yīng)全面考慮這些副作用和不良反應(yīng)，以作到安全、全理、有效地使用抗菌藥物（六）抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征：單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥，僅在下列情況時(shí)有指征聯(lián)合用藥。1. 原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。2. 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。3. 單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。4. 需長程治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。5. 由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少，如兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合治療隱球菌腦膜炎時(shí)，前者的劑量可適當(dāng)減少，從

9、而減少其毒性反應(yīng)。聯(lián)合用藥時(shí)宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合，如青霉素類、頭孢菌素類等其他內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合。聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個(gè)別情況，如結(jié)核病的治療。此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多。臨床抗菌藥物應(yīng)用注意1抗菌藥物的有效體液濃度和細(xì)菌藥敏間的關(guān)系：抗菌藥物能否起治療作用取決于感染灶是否被清除。各種途徑給藥后 ,藥物在血液和其他體液、組織中達(dá)到殺滅和抑制細(xì)菌生長的濃度時(shí)，即認(rèn)為已達(dá)到有效濃度。組織、體液 (除血液外 )中的藥物濃度又與血藥濃度呈平行關(guān)系。因此，在制訂抗菌藥物給藥方案時(shí)通常以抗菌藥物對(duì)致病菌

10、的最低抑菌濃度 ()和血藥濃度的關(guān)系作為主要依據(jù)。一般而言，抗菌藥物的組織體液濃度低于血藥濃度，前者常僅為后者的 1/ 21/ 10，因此若要使感染灶內(nèi)藥物濃度達(dá)到有效殺菌或抑菌水平，血藥濃度應(yīng)為的 2 10倍，至少 2倍?？股睾笮?yīng) ()也是在制訂給藥方案時(shí)需綜合考慮的重要指標(biāo)之一。某些抗菌藥物作用于細(xì)菌一定時(shí)間，當(dāng)去除抗菌藥物后，其對(duì)細(xì)菌的生長抑制作用仍然可保持一段時(shí)間，此即稱為。新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟喹諾酮類抗菌藥，氨基糖苷類等均有較長的，因此可根據(jù)的時(shí)間延長給藥間期。2抗菌藥物應(yīng)用的基本原則2. 1根據(jù)感染病原菌特點(diǎn)及細(xì)菌藥敏結(jié)果選用藥物：不同種類病原菌所致感染 ,抗菌藥物選用不同，

11、如考慮為社區(qū)獲得性感染宜選用一代頭孢菌素、青霉素等。如考慮為醫(yī)院獲得性感染，則宜選用二、三代頭孢；如考慮為(產(chǎn)超廣譜 內(nèi)酰胺酶 )菌感染，則首選碳青霉烯類，如認(rèn)為是產(chǎn)酶的細(xì)菌感染，則首選四代頭孢菌素。當(dāng)然，也可選用碳青霉烯類抗生素。又由于同種病原菌的不同菌株對(duì)藥物的敏感或耐藥情況也可有不同，因此一旦細(xì)菌感染的臨床診斷確立，需在用抗菌藥物前，盡可能早的留取血、尿、痰、膿液等標(biāo)本送細(xì)菌學(xué)檢查，以明確病原。當(dāng)臨床經(jīng)驗(yàn)性治療無效時(shí)，應(yīng)根據(jù)細(xì)菌藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物的使用。2 .2按照患者的病理、生理特點(diǎn)用藥：新生兒、老年人、孕婦、乳婦各具有不同的生理特點(diǎn)；有肝功能減退、腎功能不全、心力衰竭等原發(fā)病的感染

12、患者也具有不同的病理基礎(chǔ)。上述特點(diǎn)均直接影響抗菌藥物的體內(nèi)過程，即：吸收、分布、排泄和代謝。如老年病人，由于其有效腎單位明顯減少，應(yīng)用主要經(jīng)腎排泄的藥物如青霉素、頭孢菌素類時(shí)需減量，過高劑量的應(yīng)用有可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。腎功能不全患者應(yīng)盡量避免使用腎毒性抗菌藥，如氨基糖苷類 ,糖肽類 (萬古霉素、兩性霉素等 )。如病情的確需要使用這些類抗菌藥物，則一定要按內(nèi)生肌苷清除率調(diào)整給藥劑量和監(jiān)測(cè)血藥濃度。2 .3抗菌藥物在以下情況要嚴(yán)格控制或盡量避免應(yīng)用：抗菌藥物的預(yù)防性用藥 :抗菌藥物用于防止1、2種特定細(xì)菌引起的感染常有效，但如期望用于防止多種細(xì)菌或任何細(xì)菌的感染，其結(jié)果則可能適得其反，即

13、感染發(fā)生率未降低，高度耐藥細(xì)菌感染常會(huì)發(fā)生并難以治愈，因此預(yù)防用藥要有指征，不能隨便濫用?？咕幬锏木植繎?yīng)用應(yīng)盡可能避免；因其易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性及過敏反應(yīng)的發(fā)生。病毒性感染及不明原因的發(fā)熱，除并發(fā)細(xì)菌感染外，不宜選用抗菌藥物。一般并不需聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥，聯(lián)合用藥要有指征。3抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用3. 1聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的適應(yīng)癥:病原菌尚未明確的危重細(xì)菌性感染。如中性粒細(xì)胞缺乏癥患者發(fā)熱提示為細(xì)菌感染時(shí)。單一抗菌藥物不能控制的感染。如腸穿孔后所致腹膜炎常為需氧菌與厭氧菌的混合感染。單一抗菌藥不能控制的嚴(yán)重感染。如感染性心內(nèi)膜炎或銅綠假單胞菌敗血癥等。需要長療程治療病原菌易對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥者。如抗結(jié)核及抗真

14、菌治療時(shí)的聯(lián)合用藥。減少抗菌藥物的毒性反應(yīng)。如兩性霉素與氟胞嘧啶聯(lián)合,其劑量均可減少,從而降低了毒性反應(yīng)。聯(lián)合用藥時(shí)需選用具有協(xié)同作用或相加作用的藥物,一般二聯(lián)即可,多聯(lián)不必要,除非二聯(lián)的藥物不能覆蓋感染的細(xì)菌譜,尚可加用三聯(lián)用藥。對(duì)細(xì)菌感染而言,青霉素類或頭孢菌素類之一與氨基糖苷類的聯(lián)合應(yīng)用最為常見。這種聯(lián)合具有明顯的協(xié)同抗菌作用,可提高療效。3 .2聯(lián)合用藥時(shí),一定要搞清楚所聯(lián)合的藥物的性質(zhì),是殺菌劑還是抑菌劑,這樣才能充分展示聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)。通常把抗菌藥物分為：類繁殖期殺菌劑,也稱快速殺菌劑(如青霉素類、 內(nèi)酰胺類 )；類靜止期殺菌劑(如氨基糖苷類 )；類快速抑菌劑,也稱繁殖期抑菌劑(如

15、大環(huán)內(nèi)脂類 ,氯霉素 ,四環(huán)素類 )；類慢效抑菌劑,也稱靜止期抑菌劑(如磺胺類 )。常見的聯(lián)合用藥的組合有以下幾種。3. 2. 1繁殖期殺菌劑 靜止期殺菌劑,這類組合是最佳組合,可起到抗菌藥物間的協(xié)同作用,其治療效果可收到 1 1 2的效果。3 .2 .2繁殖期殺菌劑繁殖期抑菌劑,這種組合應(yīng)作一定的分析。一般情況下不這樣使用,因?yàn)榇硕愃幬锫?lián)合,可能產(chǎn)生拮抗,然而在某些特定的情況下是可以的。如流行性腦膜炎單用青霉素療效不佳時(shí),加用氯霉素則可收到理想的治療效果。再如,當(dāng)院內(nèi)感染是由于醫(yī)用裝置(如呼吸機(jī)的應(yīng)用、靜脈導(dǎo)管或氣管插管等 )所引起細(xì)菌的生物被膜病,則可先用 14圓環(huán)或15圓環(huán)的紅霉素、克

16、拉霉素去穿透細(xì)菌生物被膜,再聯(lián)用新氟喹諾酮類藥物或 -內(nèi)酰胺類則可達(dá)到好的殺菌效力。3 .2 .3靜止期殺菌劑繁殖期抑菌劑。該種聯(lián)合則應(yīng)先用繁殖期抑菌劑,再用靜止期殺菌劑,方可收到二藥相加或協(xié)同的療效,否則只能起單一靜止期殺菌劑作用。3 .2 .4繁殖期抑菌劑 靜止期抑菌劑 ,其作用也可起到累加的效果。3 .2 .5繁殖期殺菌劑靜止期抑菌劑聯(lián)合用藥的效果則要看給藥的順序。如先給繁殖期殺菌劑,再給靜止期抑菌劑,則二者聯(lián)合用藥為無關(guān)。但順序反之,則可明顯降低繁殖期殺菌劑的療效。這里要注意,臨床上常看到基層一些醫(yī)師喜歡用一代頭孢菌素加三代頭孢菌素的用藥方式。這種情況的聯(lián)合用藥效果則要看它們作用于細(xì)菌

17、的青霉素結(jié)合蛋白 ()是否相同,如靶點(diǎn)相同,則產(chǎn)生競爭性抑制,顯示出拮抗的效果；反之,則可能為協(xié)同或相加的作用。4注意抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué) ()和藥效學(xué) ()間的關(guān)系抗菌藥物的藥效學(xué)是指研究抗菌藥物對(duì)病原菌作用的量效關(guān)系,其指標(biāo)為最低抑菌濃度 ()、最低殺菌濃度 ()、抗菌素后效應(yīng) ()以及5 0與5 0 /5 0 (療效指數(shù))?？咕幬锏捏w內(nèi)療效與藥物到達(dá)感染部位的量是有直接關(guān)系的。一般情況下,藥物在感染部位的濃度與血藥濃度呈正相關(guān)。由此可見,/是判斷抗菌藥物療效的基礎(chǔ)。各種體內(nèi)、體外研究試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)證明只有游離的抗菌藥物才能在體內(nèi)發(fā)揮殺菌或抑菌作用。其殺菌作用有兩種模式,即時(shí)間依賴性與濃度

18、依賴性。時(shí)間依賴性抗菌藥物包括 內(nèi)酰胺類、克林霉素、大環(huán)內(nèi)脂、萬古霉素、四環(huán)素等 ,其血藥濃度達(dá)到有效臨界濃度后,再提高濃度其殺菌作用并不增加。本類抗菌藥物一般多無或很短 ,因而需要持續(xù)長時(shí)間保持血清藥物濃度高于濃度,才能殺滅細(xì)菌,這類抗生素的/模型為 >()。其殺菌效果主要依賴與細(xì)菌接觸的時(shí)間。所以這類藥物一日量的給予,需要平均分配,如6或8的給藥,以維持血藥濃度,達(dá)到良好的治療效果。濃度依賴性抗菌藥物主要有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素等。它們的特點(diǎn)是具有持久的藥效及抗菌素治療后效應(yīng)( )。它們的/的關(guān)系是/及2 4 /。也就是說,這些類別的抗菌藥物在血液中的峰濃度越高,其殺菌效果就會(huì)越好。因此,也就非常強(qiáng)調(diào)單位時(shí)間的游離藥物的血峰濃度了。這也就告訴我們,具有濃度依賴性的抗菌藥物給藥方式：靜脈推注的效果優(yōu)于靜脈滴注的效果；快速靜脈滴注的效果,優(yōu)于慢速靜脈滴注的效果；同時(shí),一天的藥量可一次性給予。這樣即減少了給藥次數(shù),也減少了這類藥物的不良反應(yīng)。