磺胺類藥物的作用機理及應用

1、常見磺胺類藥物簡介及合理應用指導胡樹羅浩力碩摘要：磺胺藥（Sulfonamides）為比較常用的一類藥物，具有抗菌譜廣、可以口服、吸收較關(guān)鍵字： 磺胺藥應用指導迅速等優(yōu)點。有的磺胺藥（如磺胺嘧啶，SD）能通過血腦屏障滲入腦脊液、作用穩(wěn)定、且藥效不易消失。但如果使用磺胺藥缺乏科學的指導往往會帶來一系列嚴重的不良反應，如何合理的使用磺胺類藥物是本文介紹的重點。引言磺胺類藥是人工合成的應用最早的化學藥品。由于抗菌譜廣、價格低、化學性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便既可注射用又可內(nèi)服。特別是高效、長效、廣譜的磺胺藥和增效劑使磺胺類藥品在臨床上的應用僅次于抗生素。但磺胺類藥品同時也存在用量大、不良反應較多、細菌易產(chǎn)生耐

2、藥性等缺點。如使用不當會出現(xiàn)很多問題。正文1.常見的磺胺藥1.1磺胺藥的合成及結(jié)構(gòu)1.1.1磺胺藥的基本結(jié)構(gòu)一類具有抑菌 活性的化學合成藥，為對氨基苯磺酰胺（簡稱磺胺）的衍生物?NHRSulfbnilamide(a sulfa drug) 對氨基苯磺酰胺Sulfapyridine 磺胺毗喘(SP)Sulfadiazine磺胺嚅喘(SD)Sulfamethoxazole 磺胺甲基異噁Sultathiazole 磺胺 nll(ST)I?Sulfa acetamide-CCH3對乙酰氨基苯磺酰胺（SA）1.1.2磺胺藥基本的合成方法乙酰苯胺o=s=o1o=s=o10=8=01ClNH2對乙酰氨基磺酰

3、氟對乙酰氨基磺酰胺磺醐安0HNC-CH3HOSO3C1oII（磺胺藥）H NH2N磺胺藥的生產(chǎn) 一般都以乙酰苯胺（退熱冰） 酰氨基苯磺酰氯。對乙酰氨基苯磺酰氯經(jīng)氨水 （SN）。磺胺與硝酸胍、純堿熔融，處理后得磺 種，現(xiàn)在它們和對乙酰氨基苯磺酰氯都只 甲基異異塞唑 氯化磷和乙烯 即得磺胺嘧啶 丙酮在甲醇鈉化得對乙得磺胺的生產(chǎn)方法不同。磺胺嘧啶： 基乙醚進行加成反應，所得加成 鈉鹽，再經(jīng)酸析和精制便得成品。 作用下縮合成為乙酰丙酮酸乙酯, 。經(jīng)氨水胺解和次氯酸鈉霍塞唑-3-甲酸乙酯 后者與對乙酰氨基苯磺酰氯在縛酸劑作用下縮 酸析和精制便得成品。為起始原料，經(jīng)磺酸氯磺胺化、堿液水解和鹽酸中和便胺脒。

4、磺胺和磺胺脒曾是磺胺藥常用品作為磺胺藥生產(chǎn)的中間體。磺胺嘧啶和磺胺在N,N -二甲基甲 酰胺中，依次加入三 物與磺胺脒在甲醇鈉中進行環(huán)合反應，磺胺甲基異異塞唑：草酸二乙酯與與鹽酸羥胺 進行環(huán)合,便得5-甲基異異夫曼降解，便得3-氨基-5-甲基異異塞唑。合，便得乙酰化物，最后經(jīng)堿液水解、1.2短效及中效磺胺1.2.1磺胺噻唑（ST）國內(nèi)作為消炎片單獨使用，也和SD、SM2!聯(lián)合作為三磺合劑。本品療效雖然較好，但毒性強、副作用多，有被其他磺胺藥取代的趨勢1.2.2磺胺嘧啶（SD）仍然是國內(nèi)外公認的優(yōu)良藥物，其抗菌作用和療效均較好，口服后有較多藥物（40%-80% ）進入腦脊液中。由于腦膜炎雙球菌菌

5、株對本品耐藥者日益增多，故本品在某些地區(qū)已不是治療流腦的首選藥物。缺點為乙?；瘦^高，應用后有出現(xiàn)結(jié)晶尿和血尿的可能。鑒于其半衰期為17h,宜稱之為中效磺胺，而常用的劑量和服藥間期 （每4-6h 1次, 每次1g）顯然是過大和過短。1.2.3磺胺甲基嘧啶（SM1）抗菌作用和療效與 SD大致相同，其最大缺點為出現(xiàn)血尿和結(jié) 晶尿的機會較多。其半衰期為 24h.，已和一些長效磺胺如 SMP、SMD等的半衰期相接近， 因此以往的服藥方法，每日 2-3h次，每次1-2g可能不妥當，也可能是結(jié)晶尿之所以較多的 重要原因之一。1.2.4磺胺二甲基嘧啶（SM2 ）抗菌作用較弱，臨床療效也較SD和SM1為差，其

6、優(yōu)點為不易出現(xiàn)血尿或結(jié)晶尿。本品及其乙酰化衍生物均比較易于溶解，毒性較低，也是三磺合劑中主要成分之一。1.2.5磺胺二甲異嘧啶抗菌作用較SD差，但較SM1為強。本品的主要優(yōu)點為乙酰化率低， 自尿中排出時呈游離狀態(tài)，因而可用于尿路感染。1.2.6磺胺異口噁唑（SIZ）本品的乙?；实停咕饔幂^ SD強，臨床療效較好。其特點 在尿中不易出現(xiàn)結(jié)晶， 即在酸性時也然。 本品的蛋白結(jié)合率雖然較高， 但仍有一定濃度的藥 物滲入腦脊液中。1.2.7磺胺甲基異口惡唑（ SMZ） 本品的抗菌作用和 SIZ 基本相同，因半衰期和抗菌增效劑（ TMP ）接近，故兩者常合用；合用后抗菌作用可增加數(shù)倍至數(shù)十倍，抗菌范

7、圍和臨床應 用范圍也大見增廣。其主要缺點為乙?；瘦^高（48%） ，應用后出現(xiàn)結(jié)晶尿和血尿的機會遠比 SIZ 為多，因此在較大量和較長時間應用時宜和碳酸氫鈉合用。1.2.8磺胺苯吡唑（SPP）抗菌作用和SM2相似，乙?；室驳停部蓱糜谀蚵犯腥?，但 其療效不及SIZ或SMZ。1.3 長效磺胺1.3.1 磺胺甲氧嗪 （ SMP） 是國內(nèi)最常用的長效磺胺， 抗菌作用和臨床療效較好， 其半衰期 為37h，可每日服藥1次。其主要缺點為毒性和過敏性反應較多， 某些且相當嚴重， 兒童尤易 發(fā)生，故有被新長效制劑 SMD和DS-36取代的趨向。1.3.2 磺胺 - 2- 二甲氧嘧啶（ SDM ） 抗菌作用

8、和臨床療效與 SMP 相仿，其乙?；瘦^低，但尿中排出的）80%為無抗菌作用的葡萄糖醛結(jié)合物。本品的毒性較SMP為小，但嚴重的過敏性反應仍偶有所見。1.3.3 磺胺-4， 2- 二甲氧嘧啶（ SDM） 即周效磺胺，其抗菌作用雖較弱，但本品的半衰期 為磺胺藥中最長者（150h），因此可每周或每數(shù)日服藥 1次。除用以治療一般感染外，也可 用以治療瘧疾、結(jié)核和麻風，其毒性反應及其他副作用較少。1.3.4 磺胺甲氧吡嗪（SMPZ）本品的半衰期為65h,毒性也較低，和TMP合用對間日瘧 和 惡生瘧（包括對氯喹耐藥的瘧疾）有效，對麻風也有一定療效。1.3.5磺胺5-甲氧嘧啶（SDM） 本品的抗菌作用雖較

9、SDM和SMP略差，但和TMP合用 時其抗菌效能有顯著（ 10-40倍）增長，國內(nèi)用于尿路感染取得了良好效果。本品的乙?；?率較低，毒性和其他副作用也較小，偶可發(fā)生嚴重過敏性反應。1.3.6 磺胺-2 -甲氧嘧啶（SMM或DS-36）本品的半衰期為36-48，其抗菌作用和對動物感 染的保護效能較其他磺胺藥為強，臨床應用也取得較好療效。本品的乙?；瘦^低（5%-10% ），因此尿中有較多的游離型，而出現(xiàn)結(jié)晶尿或血尿的機會較少。毒性較低，是 一個較好的長效磺胺。1.4 不吸收的磺胺或腸道磺胺1.4.1 磺胺脒 （SG） 是國內(nèi)最常用的控制腸炎、 菌痢等的磺胺藥， 但其毒性及用量均較 PST 為大。

10、1.4.2酞磺胺噻唑（PST）本品在腸內(nèi)很少吸收，其抗菌作用系由于ST的釋出而發(fā)生；用量 較小、療效較好和副作用較少為本品的特點。1.4.3 琥珀磺胺噻唑（SST）本品腸內(nèi)也很少吸收，其療效和 ，PST相同，但用量較大。1.4.4 羥喹酞磺胺噻唑（OQPST是PST勺8-羥喹啉衍生物，對阿米巴腸病和菌痢均有一定 療效。1.4.5酞磺胺醋酰（PSA在腸內(nèi)有少量吸收，其抗菌作用和療效較PST差,國內(nèi)較少采用。1.4.6 水楊酸偶氮磺胺吡啶 本品口服后在腸內(nèi)分解為氨基水楊酸和磺胺吡啶而起治療作 用，對潰瘍性結(jié)腸炎有事實上療效。 副作用有惡心、 嘔吐等。 也可有由磺胺吡啶所引起的毒 性反應。 此外尚有

11、水楊酸偶氮磺胺二甲嘧啶， 乃較新的治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物， 副作用較小，在國內(nèi)均尚未生產(chǎn)。1.5局部應用的磺胺藥1.5.1甲磺滅膿（磺胺米?。┍酒酚休^廣的抗菌譜，對綠膿桿菌創(chuàng)面感染尤有良好作用，用藥后4-6h即能將創(chuàng)面的細菌殺滅且能滲入創(chuàng)面及焦痂中，而不為對氨苯甲酸、 膿液、組織分解物、壞死組織等所破壞。其缺點為用藥量大，外敷時有灼痛感，鹽酸制劑大量應用后有 產(chǎn)生酸中毒的可能。國內(nèi)曾以注射法給藥治療綠膿桿菌感染而取得一定效果（一般認為本品在血中很快失去性）。1.5.2磺胺嘧啶銀鹽（SD=Ag 本品和甲磺滅膿一樣，主要用于綠膿桿菌、大腸桿菌等創(chuàng)面 感染，有良好療效，用量?。?%-2%局部灼痛感輕

12、、具有收斂作用等為其優(yōu)點。1.5.3磺胺醋酰鈉（SA）本品為眼科常用藥物，毒性低，對結(jié)膜炎、沙眼等有良好療效。2.磺胺藥的作用2.1磺胺藥的作用機理細菌不能直接利用其生長環(huán)境中的葉酸，而是利用環(huán)境中的對氨苯甲酸（PABA）和二氫喋啶、谷氨酸在菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶催化下合成二氫葉酸。二氫葉酸在二氫葉酸還原酶的作用下形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與核酸前體物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是細菌生長繁殖所必須的成分。磺胺藥的化學結(jié)構(gòu)與PABA類似，能SO2_3 A葉酸NHR：2.4 A與PABA競爭二氫葉酸合成酶，影響了二氫葉酸的合成，因而使細菌生長和繁殖受到抑制?；前匪?.2磺

13、胺藥的臨床價值自從1908年發(fā)現(xiàn)苯磺胺后的10年里經(jīng)合成并研究過的同類物質(zhì)超過5400種，但有治療價值的不足20種?；前奉愃幬锸侨祟惏l(fā)現(xiàn)的作為全身應用以預防和治療細菌性感染的第一類 有效的抗菌藥物。德國科學家首例用于治療感染葡萄球菌的嬰兒并獲得奇效?；前奉愃幘哂锌咕V廣、療效確切、生產(chǎn)時不消耗糧食的特點，對醫(yī)療和公共衛(wèi)生所起的重要作用很快地 就反映出來。磺胺藥與磺胺增效藥甲氧芐啶（TMP ）的聯(lián)合應用更擴大了磺胺類藥用于治療特殊微生物感染的途徑。 雖然抗生素的出現(xiàn)減少了磺胺類藥的應用，但磺胺類在治療中仍占有重要位置， 且有數(shù)個品種為歷版 中華人民共和國藥典 收載， 如用于全身感染性治療 的磺胺

14、甲唑（SMZ ）、磺胺嘧啶（SD）等，口服易吸收。 SMZ與磺胺增效藥TMP聯(lián)合應用， 抗菌作用更強， 對呼吸道感染、 尿路感染、 皮膚化膿性感染、 扁桃體炎、 中耳炎等療效顯著； SD 易透過血腦屏障，在腦脊液中的濃度可達血清濃度的70%，故至今仍為治療流行性腦膜炎的首選藥物；磺胺脒（SG）、酞磺醋胺（PSA）等口服吸收甚少，對腸道菌叢局部作用強， 應用于腸炎、細菌性痢疾的治療及預防腸手術(shù)感染；甲磺滅膿（SML ）、磺胺嘧啶銀（SDAg）等對銅綠假單胞菌及多種致病菌有很強作用， 且不受膿液、 壞死組織的影響， 能迅速滲入創(chuàng) 面和焦痂，局部應用于燒傷感染及化膿創(chuàng)面， SD-Ag 還保留了硝酸銀

15、的抗菌作用，故效果 更佳；磺胺醋酰鈉（SA）易溶于水，刺激性小，對葡萄球菌及沙眼衣原體療效較佳，制成 滴眼劑用于結(jié)膜炎、沙眼、角膜炎等治療。3磺胺藥的合理運用3.1磺胺藥的主要不良反應 磺胺藥的應用因各種高效、低毒抗菌藥的出現(xiàn)而使其應用范圍受到限制。在當前藥品分 類管理尚不嚴格的情況下， 特別是一些經(jīng)濟條件尚不富裕的患者更認為這類藥使用方便，價格低廉，常自買自用，以致出現(xiàn)一些不良后果。如較為常見的過敏反應，主要表現(xiàn)為藥疹， 嚴重者可發(fā)生滲出性多形紅斑、 剝奪性皮炎及大皰表皮松懈萎縮性皮炎， 也有表現(xiàn)為對光敏 感性增強、 藥物熱、 關(guān)節(jié)及肌肉疼痛等反應； 血液系統(tǒng)可出現(xiàn)粒細胞減少癥、 血小板減少

16、癥、 再生障礙性貧血、 溶血性貧血、 血紅蛋白尿、 高膽紅素血癥及新生兒黃疸等； 還可能引起肝、 腎損害，嚴重者可發(fā)生急性肝壞死、血尿、結(jié)晶尿、管型尿等。3.2 磺胺藥的正確使用方法3.2.1 應用磺胺藥要嚴格掌握適應癥。 磺胺藥用于預防的主要適應癥為流腦和風濕熱， 用于 治療的主要適應癥為流腦、菌痢、腸炎、鼠疫等及敏感細菌（如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金葡菌、大腸桿菌、變形桿菌等、所致的各種感染。和抗菌增效劑（TMP、合用時尚可應用于傷寒、副傷寒、布氏桿菌病、結(jié)核、麻風、金葡菌、骨髓炎等。3.2.2 病毒性疾病或疑為病毒性疾病則不宜用磺胺藥?；前匪帉Ω鞣N病毒性感染并無療效。咽峽炎、 咽痛和上呼

17、吸道感染中大部分為病毒所引起， 因此很少有采用磺胺藥的指征。 中草 藥如板藍根、大青葉、銀花、連翹等對病毒性感染，特別是流感有較好療效，故其煎劑、沖 劑或針劑宜首先采用。3.2.3 發(fā)熱原因不明者不宜用磺胺。因其應用后常使正確診斷難以建立而延誤了恰當?shù)闹?療。中草藥如柴胡、穿山龍、銀黃等具有良好退熱作用，而對骨髓、肝、腎等并無影響，值 得在原因不明的發(fā)熱患者中優(yōu)先應用。3.2.4 應盡量避免皮膚、粘膜等局部應用磺胺藥。局部應用后易發(fā)生過敏反應，有礙于日后全身性應用， 同時也易于導致耐藥菌侏的產(chǎn)生。因此， 除主要供局部應用的磺胺藥如甲磺滅膿、 SD 銀鹽、磺胺醋酰鈉等外，其他磺胺藥的局部應用要盡

18、量避免。有條件時應及早分 離出致病菌， 并測定其藥敏， 以供選用或調(diào)整藥物參考。 應結(jié)合診斷、 感染輕重患者的一般 情況、 藥物副作用、 細菌產(chǎn)生耐藥酶可能性、 藥物供應狀況等選用適當?shù)幕前匪帯?為有利于 戰(zhàn)備和節(jié)約化工原料，應優(yōu)先采用中草藥。3.2.5 用量應適當，療程應充足，以免細菌產(chǎn)生耐藥性或引起復發(fā)劑量過大過小均不適宜， 過小起不了治療作用， 反可促使細菌產(chǎn)生耐藥性。 過大劑量不但浪費藥物， 而且引起更多的 副作用。 首次劑量可以加倍， 使血中濃度迅速達到有效水平。 急性感染在癥狀完全消退后 2-4 天可以考慮停藥。326磺胺藥通常以口服為主， 必要時也可靜脈內(nèi)推注、靜脈滴注和肌肉注射。 靜脈內(nèi)推注時速度宜慢，肌肉注射要深，并時常更換注射部位。 病人需多喝水，每日入水量宜在1500ml 左右以利排出。使尿液呈堿性以防止結(jié)晶析出，這對于應用溶解度較低的磺胺藥如SD、ST、SMZ等尤為重要。應用以上磺