Medicinal Chemistry review

1、Medicinal Chemistry ReviewXiechao Zhan交通燈系統(tǒng)評估藥物靶標：靶標確認、檢測技術、可要性、毒性、結構信息先導化合物優(yōu)化： 提高活性和選擇性: 對同源蛋白或蛋白亞型, i.e., homolog/isoform, 是否有作用？ à副反應 細胞和功能性試驗評估活性：親和力生物功能 代謝穩(wěn)定性：克隆的人細胞色素P450，試驗是否是重要的CYP亞型的底物、誘導劑或抑制劑。肝微粒體和肝細胞溫孵試驗評價代謝類型及速率 整體動物的初步藥代動力學：嚙齒動物或犬評價口服生物利用度(bioavailability)，化合物在血漿中濃度和時間關系（Cmax,Tmax,

2、AUC），消除半衰期和清除率等 溶解性和化學穩(wěn)定性：調整分子的親水-親脂性，消除化學不穩(wěn)定結構。 安全性：高于藥理有效濃度（劑量）下試驗化合物的不良反應/毒性，進行細胞毒試驗和對心肌hERG鉀離子通道抑制試驗。藥物有化學名稱、國際非專利藥名、中國藥品通用名稱、商標名口服藥物的共性： Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Rule of Five)，概括了類藥的最低標準，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的接受體不超過10個；計算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過5。上述原則只限于化合物經被動擴散機理的吸收。 化合物的柔性不宜過強。否則會存在許多種構象(RB <=

3、 5) 化合物不得含有重金屬和反應活性基團。 決定藥物能夠穿越細胞膜并在胞漿中轉運的性質是分子的化學結構，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等藥物的代謝轉化主要在肝臟中發(fā)生。將細胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三維結構作為藥效團，可用于預測未知化合物的代謝命運。通過分析化合物的三維結構與半衰期的相關性，可以來預測未知物的代謝模式基于已有化合物的毒性和結構特征，經線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預測未知物的毒性。先導化合物的發(fā)現(xiàn)： 天然活性物質、高通量篩選、基于配體或底物的分子設計、基于藥物的副作用、基于代謝作用、幸運Serendipity、基于片

4、段的藥物發(fā)現(xiàn)先導化合物的優(yōu)化：目標：改善藥效、藥代、物化性質、安全性方法：Dissection & shearing、Association、Local manipulation、Isosterism、Topliss孿藥（Twin drugs ）：兩個相同的或不同的先導物或藥物經共價鍵連接，綴合成新的分子。藥物作用的三個重要相：藥劑相、藥代動力相、藥效相生物利用度（bioavailability)：制劑中藥物被全身利用的程度，藥物進入體內吸收后，進入體循環(huán)的藥量和給藥量的比值，評價相同劑型吸收程度和療效的重要指標。與脂溶性和pKa相關藥物分布的影響因素：靶位的親脂性和藥物的親脂性；藥物

5、解離度；與血清和組織成分的結合程度，肝臟的首過作用親脂性大和解離度小的易在CNS分布；離子型化合物腸內吸收慢，腎臟較快藥物代謝：Phase I: functionalization reaction，在酶催化下，對藥物分子通過氧化、還原、水解而引入或暴露出極性基團，生成羥基、羧基、氨基、巰基等Phase II: Conjugation reaction，在酶催化下， phase I產物和體系內源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）經共價結合，形成極性大，易溶于水和易排出體外的軛合物。Phase II 共同特點：1）內源性物質活化 2）與Phase I代謝產物結合（轉移酶催化）可被結

6、合的基團：羥基、羧基、氨基、巰基藥物代謝在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用： 發(fā)現(xiàn)新藥或新的先導化合物 優(yōu)化藥物的藥動學性質：i. 調節(jié)藥物的作用時間，研究代謝過程，代謝速率 ii. 調節(jié)藥物的作用部位（轉運、分布到特定的部位） iii. 提高藥物生物利用度，提高在體內有效成分的利用 iv. 增加藥物穩(wěn)定性 Rational Drug Design 軟藥：有活性，起作用后經人為設計的可預料代謝途徑à無毒無藥理活性的代謝物硬藥：有活性，體內很難代謝和排出體外（有限，酶功能強大） 解釋藥物的作用機理前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內經酶或非酶作用，釋出活性物質而發(fā)揮藥理作用的化合

7、物。前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學基團、片段或分子（或稱暫時轉運基團）經共價鍵連接，生成的新化學實體。前藥的特征： 原藥與載體一般以共價鍵連接 前藥可在體內斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物 前藥應無活性或活性低于原藥 前藥與載體分子應無毒性 前藥在體內產生原藥的速率應是快速動力學過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應盡量減低前藥的直接代謝。前藥的作用及目的：1. 改善藥物吸收、生物利用度（增加脂溶性以改善吸收和分布；增加水溶性）2. 延長作用時間3. 消除不適宜的制劑性質4. 提高化學穩(wěn)定性5. 降低毒副作用6. 提高作用部位特異性抗體導向酶催化前藥將單克隆抗體

8、與酶經鍵合制成偶 聯(lián)物,注射到有對應抗原的動物體內.由于單抗的導向使偶聯(lián)物集聚在有表面抗原的細胞周圍.經一段時間后,體內給前藥,在導向細胞附近被酶轉化為活性形式.生物前體：本身沒有活性，在體內經代謝活化而呈現(xiàn)藥效。由活性代謝成分逆推而設計，在體內經I相代謝的氧化、還原、裂解、轉位、水合-脫水等單個或級聯(lián)反應。受體：對生物活性物質具有識別能力并可與之選擇性結合的生物大分子生物活性物質包括：內源性物質神經遞質、激素、抗原、抗體外源性物質藥物、毒物藥物是受體的配體，分：Ø 激動劑（Agonist)，對受體有親和力，有內在活性，與受體結合產生效應Ø 拮抗劑（antagonist)，

9、對受體有親和力，無內在活性，與受體結合不激活受體藥物與靶標分子相互作用類型：電性作用，疏水作用，立體作用藥效團：產生特定藥理作用所必需的物理化學特征及其空間分布Feature: 氫鍵給體，氫鍵接受體，正電荷中心，負電荷中心，疏水中心，芳環(huán)質心藥效團設定標準：1. # features, >=3 and <=62. >=1 rings3. <=2 COOH4. Normal features：-NH2,-CONH2,-OH, -C=O, -SO2-, -SO2NH2, -COOH, HCONH2-, -COO-毒性集團：1. 親電性基團：具有化學反應性，如b-鹵代乙胺，磺

10、酰脂，環(huán)氧乙烷，乙烯亞胺，a,b-不飽和酮/酯，可用作化療，不可用于藥效藥物，可與人體正常的酶/核酸/蛋白發(fā)生共價結合，例如親核取代，邁克爾加成等。2. 代謝誘導生成毒性基團：可引起染色體突變（誘導細胞分化的藥物可能致畸，維甲類）、肝毒性、心臟毒性（抑制hERGà心律失常，心臟猝死)Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR)研究化合物的活性與其結構特征的關系，用數(shù)理統(tǒng)計方法研究活性與結構的量變規(guī)律抗癌藥物分類：1. 作用于DNA的藥物（氮芥，1940s) 烷化劑 （肼、氮芥、氮丙啶、甲磺酸酯、亞硝基脲）鉑配合物DNA序列選

11、擇性藥物 DNA拓撲異構酶抑制劑2. 抗代謝藥（甲氨蝶呤，1950s)3. 抗微管蛋白劑（紫杉醇、長春堿，1990s)4. 分子靶向藥物（Gleevec,2000s)烷化劑: 用化學性質活潑的化合物親電中心與DNA親核中心共價鍵結合烷化劑以烷基取代集團中的氫原子，使DNA斷裂或使復制時堿基配對錯碼，DNA結構功能損壞à細胞死亡Rosenberg在含E-coli的發(fā)電細胞中鉑金電場中有順鉑化合物，能阻止細胞分裂。細胞毒性，對腫瘤有抑制作用?；顫婋x子與DNA分子兩個嘌呤堿基絡合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA斷鍵，順式與DNA作用，反式無效抗代謝藥設計原理：將正常代謝物結構作細微的改變

12、（生物電子等排體），得到代謝拮抗物，代替正常代謝物摻入生物大分子，形成非功能的偽生物大分子，導致細胞死亡，lethal synthesis心血管藥物：1. 強心藥 Cardiotonic agents2. 抗心絞痛藥 Antianginal drugs3. 抗心率失常藥 Antiarrhythmic drugs4. 抗高血壓藥 Antihypertensive drugs5. 抗高脂蛋白血癥 Antihyperlipoproteinemic drugsØ 強心藥ü 抑制膜結合Na+，K+-ATP酶活性的強心苷ü b-受體激動劑ü PDE抑制劑ü

13、 加強肌纖維絲對Ca2+敏感性的鈣敏化藥 強心苷類藥物結構特征：由糖苷基與配糖基兩部分組成糖苷基部分：以1,4-糖苷鍵連接；糖基本身并無活性,糖越少，強心作用越強；苷元水溶性小，正性肌力作用減弱，脂溶性增加，易進CNS，中樞毒副作用Ø 抗心絞痛藥ü NO供體藥物ü 鈣拮抗劑Calcium antagonistsü b-受體阻斷劑 b-Blockers（見抗腎上腺素藥物）改善心肌的血氧供需矛盾與消除冠狀動脈痙攣是目前治療心絞痛的藥理基礎二氫吡啶類的構效關系：1. 1,4-二氫吡啶環(huán)是必須結構。氧化為吡啶，作用消失；還原雙鍵，作用減弱。2. 二氫吡啶環(huán)上的N

14、H不被取代可保持最佳活性。3. 2,6位取代基應為烷烴。4. 3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團，且兩個酯基不同者優(yōu)于相同者?？扇菁{較大基團。主要影響血管選擇性和作用時間。5. 4位主要影響作用強度，以取代苯基為宜，且苯環(huán)的鄰、間位（吸電子基）取代增強活性；對位取代則活性降低或消失。取代基可穩(wěn)定活性構象。6. S構型體活性較強。7. 苯環(huán)平面垂直于二氫吡啶環(huán)平面，活性較強 Ø 抗心率失常藥I類：鈉通道阻滯劑：IA 降低去極化最大速率，延長動作電位時程IB 降低去極化最大通量，縮短動作電位時程IC 降低去極化最大速率，對APD無影響III類：鉀通道阻斷劑：抑制鉀離子外流，延長心肌動脈APD&

15、#216; 抗高血壓藥物ü 影響RAS系統(tǒng)的藥物1. 血管緊張素轉化酶抑制劑 2. 血管緊張素II受體拮抗劑ü 作用于離子通道的藥物1. 鈣拮抗劑（見前） 2. 鉀通道開放劑ü 其他藥物1. 利尿藥 2. 影響腎上腺素能神經遞質的藥物3. 中樞2受體激動劑 4. 作用于毛細小動脈的藥物AII受體拮抗劑SAR鉀通道開放劑： 舒張血管平滑?。せ預TP敏感鉀通道，-à增加血管平滑肌細胞超級化，細胞K+外流，延長鉀通道開放à動脈比靜脈更大的松弛作用* 抗高血壓* 抗心絞痛* 對心肌缺血的保護作用* 治療外周血管阻塞性疾病 抗哮喘 對抗平滑肌過敏反應和

16、治療肌疲勞 尿頻、尿急 苯氧乙酸類降血酯藥：親脂性，并能與蛋白質鏈某些部分互補，促甲狀腺素釋放à分解代謝膽固醇增加苯基數(shù)目，活性增強Ø 作用神經系統(tǒng)的藥物 鎮(zhèn)定催眠藥 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benzodiazepine GABAA agonist 抗精神病藥antipsychotic drugs經典 classical antipsychotic drugs非經典 atypical antipsychotic drugs 抗抑郁藥antidepressant drugs 抗

17、焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/ antimanic drugs 抗帕金森病藥 anti-Parkinsons Disease Drugs 抗阿爾茨海默病藥 Anti-Alzheimers Disease Drugs苯二氮卓類藥物的作用機理及SAR：苯二氮卓受體與GABAA受體的a亞基復合；當苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，促進GABA與其受體的結合，使Cl-通道開放的頻率增加，產生中樞抑制的藥理作用?？咕癫∷帲?經典： 吩噻嗪類 Phenothiazines、噻噸類 Thioxanthenes、丁酰苯類 Butyrophenones 二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines 苯酰胺類 Benzamides 二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 氫化吲哚酮類 Hydroindolones 非經典（降低毒副作用）： 氯氮平 clozapine， 奧氮平 Olanzapine， 奎硫平 Quetiapine 利培酮 Rispe