注射用艾司奧美拉唑鈉報告及中試總結(jié)

1、1 / 9注射用艾司奧美拉唑鈉中試報告注射用艾司奧美拉唑鈉中試報告目 錄1.中試研究批次和批量 . 22.中試研究地點 . 23.中試研究時間 . 24.原輔料、包裝材料情況 . 24.1 原輔料使用情況匯總 . 24.2包材使用情況匯總 . 25.中試研究產(chǎn)品工藝概述 . 26.產(chǎn)品質(zhì)量總結(jié) . 37.中間體質(zhì)量 . 58.設(shè)備使用情況匯總 . 79.工藝總結(jié) . 82 / 91. 中試研究批次和批量本次工藝放大進行了1 批次、批量分別為9.2 的樣品制備研究。2. 中試研究地點3. 中試研究時間批次批量預計時間段起始時間段19.2 萬2021.03.162021.03.174. 原輔料、包

2、裝材料情況4.1 原輔料使用情況匯總成分理論用量 /mg原輔料批號實際投料量批號： 210301艾司奧美拉唑鈉42.5mgd10031-202007013.98kg依地酸二鈉1.5mg1023202011030.138kg氫氧化鈉適量100920210128適量注射用水加至 2ml/至 184l4.2 包材使用情況匯總名稱實際消耗量批號廠家質(zhì)量標準抗生素用鋁塑組合瓶蓋約 8 萬支202011019山東富海實業(yè)股份有限公司內(nèi)控標準注射用冷凍干燥用溴化丁基膠塞約 8 萬支1910859應(yīng)城市恒天藥業(yè)包裝有限公司內(nèi)控標準中性硼硅玻璃管制注射劑瓶約 8 萬支2051008271山東力諾特種玻璃股份有限

3、公司內(nèi)控標準5. 中試研究產(chǎn)品工藝概述6.1 關(guān)鍵工藝參數(shù)匯總關(guān)鍵工藝步驟控制參數(shù)參數(shù)范圍配液溶解時間依地酸二鈉： 10min（08:3108:41 ）艾司奧美拉唑鈉：30min（08:4109:11）（原料在16min 時肉眼觀察已完全溶解）3 / 9關(guān)鍵工藝步驟控制參數(shù)參數(shù)范圍攪拌速度190rpm1mol/l 氫氧化鈉溶液加入量1500ml藥液 phph 調(diào)節(jié)前 :10.32(25.1 )ph 調(diào)節(jié)后： 11.65（25.0）藥液溫度21.023.0過濾0.45 m 濾芯及10kd 超濾柱材質(zhì)聚醚砜0.45 m 濾芯尺寸10 寸超濾柱尺寸膜表面積： 12.8m2過濾壓力0.8bar流速1.

4、8kg/min時間100min0.22 m 濾芯材質(zhì)聚醚砜尺寸10 寸過濾壓力1.9bar流速1.8kg/min時間10min無菌灌裝裝量控制2.0%灌裝速度設(shè)定速度： 400 支/min灌裝用時開始到結(jié)束125min（過第二道0.22m 濾芯及灌裝）灌裝量在線監(jiān)控裝量為2.12ml2.14ml凍干見下列凍干曲線充氮前箱壓力-0.009mpa（充氮用時約6min；壓塞用時約5min）軋蓋密封性cycle2 真空差 72pa殘氧量2.0%軋蓋用時3.5h凍干曲線4 / 9制冷控制設(shè)定溫度（ ）設(shè)定時間（ min）持續(xù)時間（ min）設(shè)定真空（ mbar）第 1 階段-4012090/捕水器制冷設(shè)

5、定溫度（ ）持續(xù)時間（ min）-5010預抽真空預抽真空（ mbar）報警真空（ mbar）持續(xù)時間（ s）0.10000.6500120一次干燥設(shè)定溫度（ ）設(shè)定時間（ min）持續(xù)時間（ min）設(shè)定真空（ mbar）第 1 階段-10603600.1500第 2 階段-5601800.1500第 3 階段0601800.1500解析干燥設(shè)定溫度（ ）設(shè)定時間（ min）持續(xù)時間（ min）設(shè)定真空（ mbar）第 1 階段560900.1000第 2 階段1540300.1000第 3 階段2540300.1000第 4 階段3540900.000壓力升0.05mbar/min6. 產(chǎn)

6、品質(zhì)量總結(jié)5 / 9項目可接受限度 /監(jiān)控項210301參比制劑1906923批量/9.2 萬/收率/86%/外觀白色或類白色的塊狀物或粉末類白色的塊狀物類白色塊狀物含量（ %）97.0%109.0%105.7102.9堿度10.011.010.5010.42溶液澄清度溶液應(yīng)澄清符合規(guī)定/有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì) d：0.05%雜質(zhì) h：0.03%rrt1.09%： 0.01%總雜： 0.08%雜質(zhì) ：0.00%；雜質(zhì) ：0.08%；雜質(zhì) ：0.00%；雜質(zhì) e：0.00%；雜質(zhì) ：0.06%；雜質(zhì)：0.13%；雜質(zhì) sm2：0.00%；ep 雜質(zhì)c：0.00%；ep 雜質(zhì) g：0.00%；雜質(zhì) sqd：

7、0.00%； ep雜質(zhì) f： 0.00%；單雜： 0.00%；總雜： 0.27%水分（ %）不得過 5.0%3.02.9滲透壓應(yīng)符合規(guī)定符合要求/可見異物應(yīng)符合規(guī)定符合要求/不溶性微粒每個樣品中10m 的微粒不得過 6000粒，含25m的微粒不得過600 粒。每個樣品中10m的微粒 854.3 粒，含 25m 的微粒52.3 粒。/殘氧量（ %）2.0%0.991.29復溶時間（s）/9s16s密封性cycle2 真空差 72pa符合規(guī)定/備注：自制制劑及參比制劑有關(guān)物質(zhì)測定方法不一致。7. 中間體質(zhì)量6 / 97.1 工藝過程取樣樣品質(zhì)量配液取樣樣品質(zhì)量工序原料溶解后ph 調(diào)節(jié)后過濾前0.4

8、5 m 濾柱后超濾柱后最后一道0.22 m 濾柱前性狀微黃色澄明溶液微黃色澄明溶液微黃色澄明溶液微黃色澄明溶液微黃色澄明溶液微黃色澄明溶液酸堿度10.32（ 25.1）11.6311.6111.2011.54 11.52含量/ 24.34mg/ml19.96 mg/ml13.12mg/ml19.81 mg/ml19.69mg/ml 密度/ 1.0046g/ml1.0039g/ml0.9992g/ml1.0030g/ml 1.0013g/ml 有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì) a/ / 0.010.010.01 0.01 雜質(zhì) d/ / 0.120.090.12 0.12 rrt0.07/ / 0.110.070.

9、10 0.10 rrt1.16/ / 0.080.070.08 0.08 總雜/ / 0.380.250.34 0.33 藥液重量/ /184.7kg/177.0kg 175.5kg 壓塞板層項目1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1 性狀白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物水分（ %）殘氧量（ %）1.061.280.901.140.873 性狀白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物水分（ %）殘氧量（ %）0.860.901.010.950.937 性狀白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物水分（ %）殘氧量（ %）0.950.920.961.01

10、0.9212 性狀白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物水分（ %）殘氧量（ %）0.951.051.401.111.1414 性狀白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物水分（ %）7 / 9殘氧量（ %）0.961.030.921.031.07參比制劑批號18079051805919190690319069911906923殘氧量（ %）2.392.611.351.241.29軋蓋前中后密封性前中后密封性良好，均符合規(guī)定。中間體質(zhì)量項目 *可接受限度 /監(jiān)控項批號210301批量/9.2 萬收率/94.9%外觀微黃色至黃色的澄明液體微黃色澄明液體含量含艾司奧美拉唑鈉按

11、艾司奧美拉唑（c17h19n3o3s）計算，應(yīng)為19.4mg/ml21.8mg/ml 。19.69堿度ph11.4011.8011.528. 設(shè)備使用情況匯總工藝步驟設(shè)備名稱型號關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)生產(chǎn)廠家膠塞清洗滅菌全自動膠塞清洗滅菌機sw-800s-a20 萬長沙楚天科技股份有限公司西林瓶清洗滅菌洗瓶機ftl-60/27ur0500 支/分上海東富龍科技股份有限公司熱風循環(huán)隧道滅菌烘箱ftl-60/85nr010000 支/箱上海東富龍科技股份有限公司鋁蓋清洗滅菌全自動鋁蓋清洗機cw-800s-a20 萬長沙楚天科技股份有限公司藥液配制濃配罐1000l1000l上海東富龍科技股份有限公司稀配罐10

12、00l1000l上海東富龍科技股份有限公司灌裝抗生素瓶灌裝加塞機ffp-60/16nr& ffp-60/16nrl500 支/分上海東富龍科技股份有限公司緩沖罐1000l1000l上海東富龍科技8 / 9股份有限公司凍干機移動式自動進出料系統(tǒng)agv-al-1000-15/1818500-33000上海東富龍科技股份有限公司凍干真空冷凍干燥機lyo-4089100 支/箱上海東富龍科技股份有限公司軋蓋抗生素軋蓋機fcp-60/180r0400 支/分上海東富龍科技股份有限公司9. 工藝總結(jié)中試生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)的問題如下：1.藥液經(jīng)超濾柱過濾時，藥液損失較多，約7.5kg，導致收率較低。2.個別

13、樣品有輕微萎縮現(xiàn)象，且凍干耗時較長。3.樣品水分在 3.0%，建議控制水分在2.0%以下。4.樣品殘氧量較高，建議控制在0.5%左右；解決方式如下：1.下一批藥液不再進行超濾柱過濾，送檢細菌內(nèi)毒素， 觀察兩批樣品細菌內(nèi)毒素差異， 若無差異，將直接對原料進行內(nèi)毒素控制，藥液不進行超濾。2.對一次干燥時間進行優(yōu)化，縮短-10保溫時間，延長 -5及 0保溫時間。制冷控制設(shè)定溫度（ ）設(shè)定時間（ min）持續(xù)時間（ min）設(shè)定真空（ mbar）第 1 階段-4012090/捕水器制冷設(shè)定溫度（ ）持續(xù)時間（ min）-5010預抽真空預抽真空（ mbar）報警真空（ mbar）持續(xù)時間（ s）0.10000.6500120一次干燥設(shè)定溫度（ ）設(shè)定時間（ min）持續(xù)時間（ min）設(shè)定真空（ mbar）第 1 階段-10601200.1500第 2 階段-5603000.1500第 3 階段0602400.1500解析干燥設(shè)定溫度（ ）設(shè)定時間（ min）持續(xù)時間（ min）設(shè)定真