糖尿病_醫(yī)學(xué)課件實(shí)用教案

1、第1頁/共71頁第一頁，共71頁。第2頁/共71頁第二頁，共71頁。第3頁/共71頁第三頁，共71頁。第4頁/共71頁第四頁，共71頁。 型糖尿病 型糖尿病(IDDM)為兒童及青少年最常見的內(nèi)分泌疾病，一旦發(fā)病(f bng)需終生注射胰島素其急慢性并發(fā)癥是兒童及其成年后致死和致殘的主要原因。不同國家型糖尿病的患病率有較大的不同，型糖尿病大約占總糖尿病患者的5%至10%，大多數(shù)糖尿病患者為型糖尿病。第5頁/共71頁第五頁，共71頁。第6頁/共71頁第六頁，共71頁。 病因 遺傳：型糖尿病不完全是由遺傳引起的。但有遺傳傾向。遺傳在型糖尿病發(fā)病中有可能 起 到 了 一 定 的 作 用 。 研 究 表

2、 明(biomng)，型糖尿病家族史可以使疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素升高，近十余年來，研究人員發(fā)現(xiàn)一系列基因有可能使型糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)性升高，但是卻未能發(fā)現(xiàn)單一基因可以導(dǎo)致型糖尿病發(fā)病。第7頁/共71頁第七頁，共71頁。第8頁/共71頁第八頁，共71頁。第9頁/共71頁第九頁，共71頁。第10頁/共71頁第十頁，共71頁。第11頁/共71頁第十一頁，共71頁。 胰島素抵抗 指在較高的胰島素濃度下，胰島素執(zhí)行其生物作用的能力下降。 在存在有胰島素抵抗的個(gè)體中，為了(wi le)代償胰島素生物作用的缺陷，胰島素分泌異常地升高；在發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，只有較高水平的胰島素才能恰當(dāng)?shù)卮碳て咸烟窍蚣∪饧爸窘M織中進(jìn)

3、行轉(zhuǎn)運(yùn)，并且抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。但是，在這些個(gè)體中，血漿葡萄糖水平將不可避免地升高，最終將會(huì)引起糖尿病的發(fā)生。 胰島素抵抗經(jīng)常伴隨著較多的其它異常，包括肥胖、高血壓、高血脂及高尿酸血癥，此外胰島素抵抗還多伴隨著久坐的生活方式。 分子生物學(xué)上的異常可導(dǎo)致胰島素抵抗的產(chǎn)生。如胰島素受體表達(dá)的降低；信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異常。胰島素受體基因的突變也將會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，但是發(fā)生此類情況的患者數(shù)量有限。 第12頁/共71頁第十二頁，共71頁。 危險(xiǎn)因素 遺傳：與型糖尿病一樣，型糖尿病有較為明顯的家族史 年齡：大多數(shù)型糖尿病于30歲以后發(fā)病。 在半數(shù)新診斷的型糖尿病患者中，發(fā)病時(shí)年齡為55歲以上。 種族：與白種人

4、及亞洲人比較， 型糖尿病更容易在土著美洲人、非洲美洲人及西班牙人群中發(fā)生。 超 重 、 肥 胖 及 久 坐 的 生 活 方 式 ： 隨 著 體 重(tzhng)的增加及缺乏體育運(yùn)動(dòng)，胰島素抵抗會(huì)進(jìn)行性加重，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素分泌缺陷和型糖尿病的發(fā)生。第13頁/共71頁第十三頁，共71頁。第14頁/共71頁第十四頁，共71頁。第15頁/共71頁第十五頁，共71頁。第16頁/共71頁第十六頁，共71頁。 危險(xiǎn)因素 遺傳：妊娠糖尿病發(fā)病同樣有家族性。 肥胖：肥胖可以導(dǎo)致胰島素抵抗。 種族：與白種人及亞洲人比較，美洲西班牙人(x bn y rn)、土著美洲人以及非洲-美洲人發(fā)生妊娠糖尿病的危險(xiǎn)性大大升高，

5、因?yàn)檫@些種族人群更容易發(fā)生肥胖。第17頁/共71頁第十七頁，共71頁。第18頁/共71頁第十八頁，共71頁。第19頁/共71頁第十九頁，共71頁。心臟病、中風(fēng)以及血管病變：這些統(tǒng)稱為心血管病變。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，心血管病變是引起人群死亡的首要原因。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心血管病變的危險(xiǎn)性顯著升高。腎臟病變：糖尿病腎病是引起腎衰的最為重要的原因。眼?。涸谌澜绶秶鷥?nèi)，于新發(fā)生的失明病歷中，糖尿病是主要的誘因。神經(jīng)系統(tǒng)病變：此病變將影響糖尿病患者感覺疼痛 的 能 力 ， 并 且 可 以 導(dǎo) 致 足 部 及 下 肢(xizh)的嚴(yán)重的感染。第20頁/共71頁第二十頁，共71頁。 糖尿病

6、引起的并發(fā)癥是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。 所有的糖尿病并發(fā)癥可以通過嚴(yán)格血糖控制，從最大程度上進(jìn)行預(yù)防。如果糖尿病患者能將自己的血糖水平控制在接近正常的血糖范圍內(nèi)，則糖尿病并發(fā)癥就不會(huì)出現(xiàn)，或者出現(xiàn)得比較晚并且程度也較輕。嚴(yán)格血糖控制”并不是一件輕而易舉的事情，但是只要糖尿病患者能夠充分了解疾病所帶來的危害，認(rèn)真掌握“嚴(yán)格血糖控制”的要領(lǐng)，花費(fèi)一些(yxi)時(shí)間和精力，這一切都是可以做到的 。 目前還沒有完全認(rèn)識(shí)到糖尿病的病因，但遺傳及環(huán)境因素聯(lián)合在一起有可能是引發(fā)糖尿病的原因，如病毒感染、不良飲食習(xí)慣以及久坐的生活方式等。 第21頁/共71頁第二十一頁，共71頁。二、糖尿病的藥物治療 糖尿病是

7、慢性病，應(yīng)采用綜合治療原則，飲食控制、藥物治療和體育鍛煉是治療糖尿病的主要手段。治療的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近正常范圍，糾正代謝紊亂，防止或減少(jinsho)并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。 I型糖尿病患者發(fā)病突然，年齡多在30歲以下，常發(fā)生酮癥，依賴胰島素治療； 型糖尿病患者發(fā)病緩慢，年齡多在30歲以上，臨床癥狀不明顯，少見酮癥發(fā)生，約有2030病人需要胰島素治療，并同時(shí)控制飲食、體育鍛煉和應(yīng)用口服降血糖藥物。 第22頁/共71頁第二十二頁，共71頁。、胰島素 胰島素(insulin)由細(xì)胞分泌 分子量 56000，酸性蛋白質(zhì) 51個(gè)氨基酸，由A、B二條多肽組成，其間通過兩個(gè)二硫鍵以

8、共價(jià)相聯(lián)。 藥用胰島素由豬、牛胰腺提取，1965年我國科學(xué)家首先合成了結(jié)晶牛胰島素，目前(mqin)可通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成人的胰島素。 第23頁/共71頁第二十三頁，共71頁。藥理作用 對(duì)代謝的影響(1)糖代謝：降低血糖 促進(jìn)葡萄糖對(duì)細(xì)胞膜的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 加速葡萄糖的氧化和酵解 促進(jìn)葡萄糖的利用 促進(jìn)糖原合成 抑制糖原分解和異生(2)脂肪代謝：抑制脂肪分解 增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn) 促進(jìn)脂肪的合成并抑制其分解 減少(jinsho)游離脂肪酸和酮體的生成(3)蛋白質(zhì)代謝：增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。 促細(xì)胞生長作用 與胰島素樣生長因子(insulin like growt

9、h factor，IGF) IGF-l受體結(jié)合IGF-l和IGF-2，促細(xì)胞生長。第24頁/共71頁第二十四頁，共71頁。作用機(jī)理 胰島素與胰島素受體結(jié)合而發(fā)揮作用，已知胰島素受體為細(xì)胞表面的糖蛋白，是由2個(gè)亞單位(125000)和2個(gè)亞單位(90000)所組成，當(dāng)胰島素與其受體亞單位結(jié)合后，亞基自身磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶(Tpk)，迅速引起胞內(nèi)其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。從而啟動(dòng)了磷酸化連鎖反應(yīng)。胰島素受體激酶被激活后通過(tnggu)第二信使如磷脂肌醇系統(tǒng)等產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)。第25頁/共71頁第二十五頁，共71頁。 藥動(dòng)學(xué) 口服無效 被消化酶破壞(phui) 皮下注射，吸收快、代謝快，t1

10、/2為9min，但作用可以維持?jǐn)?shù)小時(shí)。 肝和腎代謝，組織中的胰島素經(jīng)胰島素酶和谷胱甘肽胰島素脫氨酶滅活。第26頁/共71頁第二十六頁，共71頁。臨床應(yīng)用 (1) 胰島素依賴型糖尿病(型) (2) 非胰島素依賴型(型)糖尿病 經(jīng)飲食控制和久服口服降血糖藥無效，或各種急性或嚴(yán)重的并發(fā)癥，如酮癥酸中毒，非酮性高血糖高滲性昏迷(hnm)，嚴(yán)重的心、肝、腎、腦及眼的并發(fā)癥。 (3) 繼發(fā)性糖尿病，如垂體性糖尿病 胰島素的制劑很多，其溶解度主要取決于它的物理狀態(tài)，鋅含量和緩沖液的性質(zhì)，根據(jù)其作用的時(shí)間分為短效、中效和長效類。第27頁/共71頁第二十七頁，共71頁。不良反應(yīng) 1.低血糖反應(yīng) 常見，為胰島素過

11、量所致 癥狀：饑餓感、頭暈、出汗、心跳、煩躁、驚煩甚至昏迷。 為了防止低血糖癥的嚴(yán)重(ynzhng)后果，應(yīng)隨時(shí)準(zhǔn)備糖食，嚴(yán)重(ynzhng)者可靜脈注射葡萄糖。 2過敏反應(yīng) 發(fā)生率低，一般反應(yīng)輕微而短暫。 蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫、紫癜，偶可引起休克， 使用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素以及脫敏療法 ， 嚴(yán) 重(ynzhng)反應(yīng)者應(yīng)中斷胰島素治療。 雜質(zhì)所致，近幾年來應(yīng)用高純度制劑或人用胰島素，很少發(fā)生上述反應(yīng)。第28頁/共71頁第二十八頁，共71頁。 3胰島素耐受性(insulin resistance) 糖尿病患者應(yīng)用超過常用量的胰島素后沒有出現(xiàn)明顯的低血糖反應(yīng)，即發(fā)生胰島素耐受，通?；颊呙咳找葝u

12、素用量超過200 IU的情況稱為胰島素耐受現(xiàn)象。 急性耐受性常因感染、創(chuàng)傷(chungshng)、手術(shù)或酮癥酸中毒等并發(fā)癥而引起。 慢性耐受性與胰島素抗體的產(chǎn)生有關(guān)，該抗體與胰島素結(jié)合形成復(fù)合物影響胰島素的生物活性，減弱了胰島素的降血糖作用；生長激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺和胰高血糖素分泌過多時(shí)，可引起組織對(duì)胰島素反應(yīng)不敏感，也與慢性耐受性有關(guān)。第29頁/共71頁第二十九頁，共71頁。 4. 其他 局部皮下脂肪萎縮：注射部位出現(xiàn)凹陷或硬結(jié)，這可能與胰島素制劑中有雜質(zhì)有關(guān)，當(dāng)停止該部位的注射后緩慢自然恢復(fù)(huf)。處理措施包括勤更換注射部位，更換高純度胰島素，也可以局部理療。 浮腫：初用胰島素者

13、出現(xiàn)浮腫，這是由于水鈉潴留所致。輕癥者在數(shù)日內(nèi)可自行消退，浮腫較重者可用利尿藥治療。第30頁/共71頁第三十頁，共71頁。 藥物劑量和用法 糖尿病患者表現(xiàn)的癥狀差異大，對(duì)胰島素制劑的反應(yīng)亦有很大差異，因此，個(gè)體化用藥是十分重要的。胰島素依賴型糖尿病患者， 在一般情況下，胰島素的需要量為0.6-0.7u(kgd)。一般2-4g糖給與注射1 IU胰島素，輕型病例，每日給胰島素20IU以下，重型病例40 IU以上,中型病例，在20 IU-40 IU之間，對(duì)糖尿病昏迷，可將100 IU胰島素與葡萄糖50-100g一同靜脈注射(jn mi zh sh)。患者的胰島素用量受病情輕重，病人的運(yùn)動(dòng)量，飲食的熱

14、量和成分等因素的影響，其劑量應(yīng)按每日尿糖總量或血糖超過正常標(biāo)準(zhǔn)的總量，來調(diào)整胰島素的用量，第31頁/共71頁第三十一頁，共71頁。 胰島素給藥方法的改進(jìn) 1. 將胰島素經(jīng)鼻腔植入小片給藥，緩慢釋放胰島素，可維持幾天或幾周藥效。 2. 關(guān)閉環(huán)系統(tǒng)(closed-loop systems) 小型胰島素釋放裝置，可以根據(jù)(gnj)體內(nèi)血糖水平調(diào)節(jié)給藥的劑量和速度。 包括 葡萄糖傳感器 微型計(jì)算機(jī) 泵 胰島素貯存庫， 優(yōu)點(diǎn) 理想地完全摹擬人體內(nèi)胰島B細(xì)胞的工作程序，迅速控制高血糖使之恢復(fù)到正?；蚪咏?，而且穩(wěn)定性較好，血糖很少波動(dòng)，這是一般的皮下注射治療所不能實(shí)硯的。此外，使用這一裝置還可迅速糾正血

15、脂代謝索亂，這也是一般皮下注射療法所不能達(dá)到的。 3.開放環(huán)系統(tǒng)(open-loop systems) 此系統(tǒng)是根據(jù)(gnj)血糖的監(jiān)測來調(diào)節(jié)傳統(tǒng)劑量，采用皮下注射給藥方法，能很好地控制血糖水平。 4.口服胰島素 傳統(tǒng)方法又創(chuàng)傷、不能模仿生理性胰島素分泌?？诜奖銦o痛苦。 問題：失活；吸收。 解決方法：保護(hù)層或保護(hù)性酶抑制劑；吸收促進(jìn)劑或粘膜表面活化劑 劑型：膠囊、膠丸、微囊。也又凝膠、片劑、乳液等。 缺點(diǎn)：劑量、消化道粘膜的毒副作用。第32頁/共71頁第三十二頁，共71頁。3. 其他 Exubera，已完成III期臨床試驗(yàn)。對(duì)299例DM患者應(yīng)用的結(jié)果顯示，達(dá)到并超過了注射胰島素的最佳水平(

16、血糖濃度與注射胰島素組相比，平均下降了7)，目前正等待FDA審查通過。 口服胰島素 胰島素口服易被胃腸道酶破壞而失效，近年來美國研究人員(rnyun)對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)作了修飾，使之能抗降解破壞并能被腸道吸收進(jìn)入血液，應(yīng)用大劑量時(shí)，可達(dá)到與注射胰島素相當(dāng)?shù)慕堤亲饔谩?第33頁/共71頁第三十三頁，共71頁。、口服降血糖藥 胰島素是廣泛用于治療糖尿病的良藥，但必須注射給藥，這對(duì)于需要長期(chngq)(chngq)用藥患者來說，非常不便，人工合成口服降血糖藥口服有效，使用方便。第34頁/共71頁第三十四頁，共71頁。 1. 1. 磺酰脲類 磺酰脲類藥物作用于胰島細(xì)胞膜上磺酰脲受體而促進(jìn)胰島素釋放. .

17、 第一代 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 ，醋磺己脲，妥拉磺酰脲 其作用弱，維持時(shí)間(shjin)(shjin)短。 第二代 格列本脲( (優(yōu)降糖) )，格列吡嗪( (美吡達(dá)) )，格列齊特( (達(dá)美康. .其作用較第一代強(qiáng)，降糖作用維持時(shí)間(shjin)(shjin)達(dá)24h24h。但這種長時(shí)間(shjin)(shjin)的降糖作用極有可能導(dǎo)致低血糖。 第35頁/共71頁第三十五頁，共71頁。第三代 格列美脲、格列喹酮 克服了前兩代的缺點(diǎn)，其作用強(qiáng)，起效快，作用維持時(shí)間較第二代藥物短(810h)(810h)，導(dǎo)致低血糖(xutng)(xutng)的可能性減小。 格列美脲（19951995年在瑞典首先上

18、市）的降糖作用比甲苯磺丁脲強(qiáng)400400倍，較格列本脲強(qiáng)2 2倍，且無抗利尿作用，每日服用1 1次即可控制2424小時(shí)血糖(xutng)(xutng)，與此同時(shí)可降低空腹胰島素水平，且低血糖(xutng)(xutng)的發(fā)生率很低。 格列美脲還有胰外作用，通過脂肪和骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖運(yùn)載體4 4的轉(zhuǎn)位作用，提高外周組織對(duì)胰島轟的敏感性。 格列美脲的最大特點(diǎn)在于其特異性地作用于胰島細(xì)胞K+-K+-ATPATP通道而幾乎不與心血管系統(tǒng)的K+-ATPK+-ATP通道作用。 第36頁/共71頁第三十六頁，共71頁。 藥理作用 降低(jingd)(jingd)正常人血糖和糖尿病患者的血糖 胰腺至少保留3

19、030正常功能 嚴(yán)重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿病人，或胰島素分泌能力嚴(yán)重衰竭的糖尿病人無效，第37頁/共71頁第三十七頁，共71頁。 作用機(jī)制 直接刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素 機(jī) 制 ： 與 胰 島 細(xì) 胞 膜 上 特 異 性 受 體 結(jié) 合（140KD140KD亞單位結(jié)構(gòu)格列美脲與65KD65KD亞單位結(jié)合），抑制ATPATP敏感的K+K+通道(tngdo)(tngdo)，開放電壓依賴性Ca2+Ca2+通道(tngdo)(tngdo)，胞內(nèi)Ca2+Ca2+濃度增加，胰島素釋放。 長期應(yīng)用 增加胰島素受體的數(shù)量/ /受體的結(jié)合力。從而增加了周圍組織對(duì)胰島素的敏感性和胰島素的作用。 降低血清高

20、血糖素的水平 第38頁/共71頁第三十八頁，共71頁。 藥動(dòng)學(xué) 口服吸收快速(kui s)(kui s)、完全，生物利用度100100 藥后約l l小時(shí)起效，Tmax 23hTmax 23h代謝 肝臟代謝排泄 原型及代謝產(chǎn)物約6060經(jīng)腎臟排泄， 40 40經(jīng)肝臟排泄，腎功能損害時(shí)經(jīng)肝排泄增多。 t1/2 t1/2 單劑:5h:5h左右，多劑量9h9h， 2436 2436小時(shí)在體內(nèi)完全清除， 第39頁/共71頁第三十九頁，共71頁。 臨床應(yīng)用 非胰島素依賴型糖尿病，單用飲食控制無效的輕、中度(zhn d)(zhn d)型病例，對(duì)胰島素耐受的病例，可以和胰島素合用，減少胰島素的用量，一般應(yīng)在餐

21、前0.5h0.5h服藥。 不宜用于I I型糖尿病患者。第40頁/共71頁第四十頁，共71頁。 不良反應(yīng) 毒性較低，較為安全， 胃腸反應(yīng)：有胃腸不適、惡心、食欲不振，腹痛和腹瀉(fxi)(fxi)，大劑量應(yīng)用l l2 2月內(nèi)可出現(xiàn)肝損害和膽汁郁積性黃； 過敏反應(yīng)：皮疹，藥熱，皮膚紅斑等； 低血糖反應(yīng)：常因藥物過量所致，尤以氯磺丙脲和格列本脲為多見，老人和肝腎功能不良者較易發(fā)生； 其他：中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。 血液系統(tǒng)，粒細(xì)胞減少等。第41頁/共71頁第四十一頁，共71頁。 藥物相互作用 磺酰脲類藥物有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此與保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等會(huì)發(fā)生

22、血漿蛋白競爭結(jié)合，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外(cwi)(cwi)，糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥和氯丙嗪可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。第42頁/共71頁第四十二頁，共71頁。2. 2. 雙胍類 甲福明( (甲雙胍) )、苯乙雙胍( (苯乙福明) )。 藥理作用及機(jī)制 對(duì)糖尿病病人有降糖作用，正常人無降糖作用。 機(jī)制：增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取 抑制肝糖原異生 抑制胃腸道吸收葡萄糖 增加胰島素與受體的結(jié)合(jih)(jih)能力 降低血漿高血糖素水平第43頁/共71頁第四十三頁，共71頁。 臨床應(yīng)用 適用于肥胖和單用飲食控制無效者，可以(ky)(ky)與胰島素合用，治療I

23、I型糖尿病患者； 對(duì)胰島素耐受的病人，如不宜用磺酰脲類，可用雙胍類，也可和第二代磺酰脲類合用治療對(duì)胰島素耐受的患者。 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 厭食、惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉，金屬味。 乳酸血癥，苯乙雙胍發(fā)生率多。 嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重心臟血管疾病及重度感染的病者，不宜用雙胍類藥物。第44頁/共71頁第四十四頁，共71頁。、糖尿病的其他用藥 1.- 1.-葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖( (拜糖平) ) 放線菌培養(yǎng)液分離而得的復(fù)雜低聚糖。 藥理作用 降低空腹血糖和減輕尿糖 降低甘油三酯和減輕體重 使全天血糖平穩(wěn)、緩慢的維持在一定水平 改 善 糖 化 血 紅 蛋 白 濃 度 ， 使 其 不 升 高(shn

24、 o)(shn o)甚至降低， 減少低血糖反應(yīng)的發(fā)生率 預(yù)防DMDM合并癥的發(fā)生和發(fā)展 第45頁/共71頁第四十五頁，共71頁。 作用機(jī)制：可逆性地抑制小腸粘膜的-葡萄糖苷酶活性，降低消化復(fù)雜多糖和蔗糖速度(sd)(sd)，延緩葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高； 應(yīng)用 可單用或與其他降血糖藥合用治療糖尿?。ㄐ蛦斡脽o效） 尤適用于肥胖型糖尿病患者 尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇 不良反應(yīng) 體內(nèi)幾乎不吸收耐受性好、安全性高 胃腸脹氣，偶有腹痛、腹瀉，低血糖發(fā)生率低。第46頁/共71頁第四十六頁，共71頁。 2醛糖還原酶抑制藥 托瑞司他(to1restate) 糖尿病發(fā)病中，葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶催化轉(zhuǎn)

25、變?yōu)樯嚼娲歼^程加速，使紅細(xì)胞、晶體、外周神經(jīng)和腎等組織中山梨醇含量增加，是糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的主要環(huán)節(jié)，本藥主要用于治療(zhlio)糖尿病并發(fā)的外周神經(jīng)性疾病、不良反應(yīng)較輕，常見有頭暈、關(guān)節(jié)痛、腹痛、腹瀉等，肝腎功能不全、孕婦、授乳期婦女及休克者不用。第47頁/共71頁第四十七頁，共71頁。 3 3胰島素增敏劑： 噻唑烷二酮(thiazalidinedione)(thiazalidinedione)類：如曲格列酮(96(96年FDAFDA批準(zhǔn)在美上市，20002000年停止使用) )，羅格列酮，比格列酮。 藥理作用 增加脂肪及肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取和氧化； 增加糖原和脂質(zhì)合成； 減少肝糖原

26、輸出及糖原分解； 增強(qiáng)對(duì)肝組織、脂肪組織和肌肉組織對(duì)胰島素的敏感性； 保護(hù)細(xì)胞及改善胰島素應(yīng)答的作用，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)； 糾正(jizhng)(jizhng)糖、脂代謝紊亂 降低糖化血紅蛋白(HbAIc)(HbAIc)水平第48頁/共71頁第四十八頁，共71頁。 不刺激胰島素分泌，但作用依賴于胰島素，若胰島素嚴(yán)重缺乏則不能奏效。最突出的特點(diǎn)是能改善細(xì)胞功能和胰島素抵抗。降低血糖但不引起低血糖?？墒共秃笠葝u素、C肽和胰島素原下降。 機(jī)制：直接(zhji)與過氧化物酶增殖體受體(peroxisome proliferator activated receptor-,PPAR)結(jié)合并激活而產(chǎn)生作用

27、。PPAR存在于肝臟、脂肪組織和骨骼肌中，該藥能增加末梢組織對(duì)糖的攝取和處理作用，并抑制肝糖異生從而降低血糖。第49頁/共71頁第四十九頁，共71頁。應(yīng)用 主要應(yīng)用于對(duì)胰島素抵抗的型糖尿病患者。可單用或與胰島素、雙胍類或優(yōu)降糖協(xié)同使用。單用效果也很理想。 吡格列酮還可改善血脂代謝，使甘油三酪(TG)(TG)明顯降低和高密度脂蛋白(HDL)(HDL)明顯升高，延緩(ynhun)DM(ynhun)DM合并癥的進(jìn)程。第50頁/共71頁第五十頁，共71頁。 4. 4. 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 問題： 磺脲類無論病人血糖濃度如何，持續(xù)刺激細(xì)胞的作用(zuyng)(zuyng)，導(dǎo)致低血糖，低血糖癥是磺脲類降糖藥

28、最常見的副作用(zuyng)(zuyng)。按時(shí)進(jìn)餐和加餐可以減少，但依從性差。 二甲雙胍 耐受性 胃腸道副作用(zuyng)(zuyng)，202030%30%， 腎損害病人禁用。 曲格列酮 需要適當(dāng)?shù)囊葝u素水平作為藥物起效的先決條件，除非通過補(bǔ)充或同時(shí)使用刺激胰島素分泌的藥物以獲得足夠的胰島素，否則曲格列酮可能在252555%55%的病人中無效，曲格列酮還有肝損害作用(zuyng)(zuyng)，因此在治療前和治療的頭六個(gè)月應(yīng)該監(jiān)測血清肝酶。 第51頁/共71頁第五十一頁，共71頁。 瑞格列奈（諾和龍）為氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，是一種全新的治療型糖尿病的餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，起效快、作用時(shí)間(

29、shjin)(shjin)短，限制餐后血糖升高，可以靈活、方便地餐時(shí)服用。 第52頁/共71頁第五十二頁，共71頁。 藥理作用 類似磺酰脲類，通過關(guān)閉ATP-ATP-鉀通道促進(jìn)胰腺細(xì)胞分泌內(nèi)源性胰島素。 與磺酰脲類的不同： 它在細(xì)胞膜上兩個(gè)受體結(jié)合位點(diǎn)的親和力和磺酰脲相比明顯不同。 不直接刺激細(xì)胞的胰島素胞吐作用。只在3 310mmol/L10mmol/L的葡萄糖濃度(nngd)(nngd)時(shí)才顯著增加胰島素的釋放。而磺脲類則不同。 保護(hù)小鼠胰島素的生物合成 可以恢復(fù)DNPDNP造成的小鼠胰島素釋放損傷。而磺脲類不同。第53頁/共71頁第五十三頁，共71頁。 臨床應(yīng)用 適用于通過飲食、運(yùn)動(dòng)及其

30、它藥物控制不佳的型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及腎功能不良(bling)(bling)者。 應(yīng)用原則是“進(jìn)餐服用，不進(jìn)餐不服藥” 納格列奈作用快持續(xù)時(shí)間短。第54頁/共71頁第五十四頁，共71頁。 不良反應(yīng) 耐受良好，少數(shù)有頭昏、頭痛，上感，乏力、震顫。食欲增加等。 血脂代謝無不良影響。 低血糖：和磺脲類相比發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性減少超過50%50%，尤其是當(dāng)病人自由地采取靈活/ /正常的飲食模式時(shí)，這個(gè)優(yōu)勢更加突出。 為了減少低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性，服用磺脲類的病人必須定時(shí)進(jìn)餐(jn cn)(jn cn)，并需在兩餐之間加餐，這樣做必然限制了病人的生活習(xí)慣和生活質(zhì)量的追求，而且在限制熱量、要求病人

31、減肥的同時(shí)，又勸其在餐間加餐似乎也不合邏輯。 第55頁/共71頁第五十五頁，共71頁。 4. 4. 其他： . . 胰島素降解抑制劑：氯喹、羥基氯喹。 抑制胰島素酶活性及抑制胰島素細(xì)胞外途徑降解，改善胰島素抵抗，降低高血糖及高胰島素血癥。報(bào)道15000U/d15000U/d，經(jīng)氯喹治療后降低為700U/d700U/d。 . . 釩：19851985年發(fā)現(xiàn)降糖作用。 主要有釩酸鹽、釩氧化物及有機(jī)釩 體內(nèi)、外有胰島素樣作用 降血糖和血脂。 降血壓 口服硫酸氧釩50mg,bid,34w,50mg,bid,34w,可改善胰島素耐藥性 對(duì)、型糖尿病均適用。已經(jīng)(y jing)(y jing)進(jìn)入期臨床。

32、第56頁/共71頁第五十六頁，共71頁。（3）鉻 人體必需的微量元素，三價(jià)鉻對(duì)人體有益，六價(jià)鉻是有毒的。人體對(duì)無機(jī)鉻的吸收利用率不到1，有機(jī)鉻可達(dá)10一25。 鉻對(duì)調(diào)節(jié)體內(nèi)(t ni)糖代謝、維持體內(nèi)(t ni)正常的葡萄糖耐量起重要作用，通過以鉻為主要成分的“葡萄糖耐量因子(GTF)“改善外周組織對(duì)胰島素的利用。補(bǔ)充足夠的鉻可減緩糖尿病病程，有利于型糖尿病思者的血糖控制。 鉻每日推薦攝入量為50200微克， 鉻還未正式作為降糖藥物進(jìn)入臨床。第57頁/共71頁第五十七頁，共71頁。(5) 抗氧化劑 煙酞胺(NA)、N-乙酞-L-半胱氨酸(NAC)、維生素C和維生素E。 氧自由基(FR)和一氧化

33、氮(NO)通過干擾線粒體呼吸鏈功能和損壞DNA而使胰島細(xì)胞(xbo)抗體出現(xiàn)在體循環(huán)中，這些抗體可在明顯的IDDM之前8年被控測到。 NA 降低FR和NO而干擾免疫介導(dǎo)的細(xì)胞(xbo)損害； 增加細(xì)胞(xbo)內(nèi)NAD的儲(chǔ)備 因此可增加細(xì)胞(xbo)內(nèi)的能量供應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)，NA可預(yù)防和延遲糖尿病的發(fā)生。第58頁/共71頁第五十八頁，共71頁。NAC和維生素C、維生素E NAC能夠保護(hù)高血糖激發(fā)的胰島素分泌功能、中度降低血糖水平。 維生素C和維生素E單獨(dú)用時(shí)無此作用，與NAC合用時(shí)有療效。 組織學(xué)分析(fnx)顯示，抗氧化劑治療組患者的胰腺細(xì)胞體積明顯大于未治療組。 機(jī)制 抗氧化劑抑制

34、了高血糖狀態(tài)下由氧化物質(zhì)造成的細(xì)胞凋亡、而沒有改變細(xì)胞的增殖。 因此認(rèn)為抗氧化劑在IDDM的治療中有重要作用。第59頁/共71頁第五十九頁，共71頁。三、其他治療措施 1. 1. 藥物控制體重： 食欲抑制劑 可影響CACA類及5HT5HT等遞質(zhì)在下丘腦的合成、釋放和攝取，抑制食欲，減少食物的攝人量，從而減輕體重。 影響中樞5HT5HT類的藥物，如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀等。 芬氟拉明 促進(jìn)5HT5HT的釋放，并抑制其再攝取，通過下丘腦飽食中樞的作用，使食欲減退；且能促進(jìn)肌肉等組織攝取及利用葡萄糖，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性；還能抑制腸道內(nèi)脂肪的吸收，并能降低血清中總膽固醇及甘油三酯的含量

35、，影響脂質(zhì)代謝。 右芬氟拉明 是芬氟拉明的活性右旋體。作用比芬氟拉明更強(qiáng)。該藥可改善患者的胰島素敏感性及糖耐量異常，降低血脂。 氟西汀 通過阻滯5HT5HT的再攝取，提高55HTHT的功能(gngnng)(gngnng)，其降低體重的程度與芬氟拉明相似。 第60頁/共71頁第六十頁，共71頁。 影響中樞兒茶酚胺類的藥物：通過促進(jìn)中樞去甲腎上腺素和多巴破的釋放，阻斷NE的再攝取，增加交感神經(jīng)的活性，產(chǎn)生飽感，攝食減少，降低體重。如苯丁胺、溴隱亭等。 苯丁胺 為苯乙胺的衍生物，具有增加中樞CA類遞質(zhì)發(fā)揮抑制(yzh)食欲的作用，增加胰島素的敏感性。 DA受體激動(dòng)劑 作用于 DA受體產(chǎn)生飽感，抑制(

36、yzh)食欲。 第61頁/共71頁第六十一頁，共71頁。 同時(shí)影響兒茶酚胺及5-HT的藥物 同時(shí)抑制NE及5HT的再攝?。?誘發(fā)飽感，影響食物的攝入； 還可以間接興奮(xngfn) 3受體，增加代謝率；并可降低甘油三酯、膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇。西布曲明為1997年 FDA批準(zhǔn)治療肥胖癥的新藥。 第62頁/共71頁第六十二頁，共71頁。 抑制腸道脂肪消化吸收的藥物 奧利司他(orlistat)為胃及胰腺脂肪酶的抑制劑，減少脂肪的吸收，且降低(jingd)小腸對(duì)脂肪的吸收，降低(jingd)總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，改善高密度脂蛋白及低密度膽蛋白的比例。當(dāng)采取較為平衡低熱卡的飲食方式時(shí)，能抑制大約3O%攝入脂肪的吸收。 第63頁/共71頁第六十三頁，共71頁。 西米替丁 為 H2受體阻滯劑，可通過減少胃酸的分泌，減輕饑餓感，限制飲食的攝人，從而降低體重。 西米替丁懸液因?yàn)橛衅涮厥獾奈兜栏軠p輕患者的食欲。 據(jù)報(bào)道用西米替丁400mg每日3次治療43例超重的BMI在27.248.2的型糖尿病患者，12周以后體重下降5.O土2.2kg，體脂由原來的29.9土6.6%下降至25.3士7.4% ?？崭寡?xutng)、血胰島震、空腹胰島素空腹血糖(xutng)、甘油三酯均顯著下降，高密度酯蛋白膽固醇升高。說明西米替丁可以降低食