阿爾茨海默病診療指引

1、2010年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟阿爾茨海默病診療指南一、概述 ( 一 ) 目的2008年成立工作組的目的是修改前一版歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(EFNS)的阿爾茨海默病 (AD) 診療指南。前一版指南采用了第 4版診斷和統(tǒng)計手 冊(DSMIV)及美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和腦卒中研究所一阿爾茨 海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(NINCD-ADRDA對癡呆綜合征和AI)的診斷標(biāo) 準(zhǔn)。本次修改的指南特別強調(diào)疾病生物標(biāo)記物依據(jù)，如磁共振成像 (MRI)、18F 脫氧核糖葡萄糖正電子掃描(PET)和腦脊液(CSF)檢測等 技術(shù)所獲取的進一步證據(jù)，以提高臨床診斷的可信度。此外，特別注 意了近期在疾病認知和行為方面的AD缶床試驗結(jié)

2、果。由于AD是該指南 所關(guān)注的焦點，非AD型癡呆，如血管性癡呆(VaD)、額顥葉變性(FTLD)、 帕金森病癡呆(PDD)路易體癡呆(D1 , B)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)、 進行性核上性麻痹(PSP)、皮質(zhì)一紋狀體一脊髓變性癡呆(CJD)及其 他癡呆將另述。 本指南足指導(dǎo)臨床工作的理想標(biāo)準(zhǔn)， 但并不一定適用 于所有情況， 還應(yīng)該考慮每個患者的臨床表現(xiàn)和可用資源。 該指南未 討論經(jīng)濟學(xué)效益，因為各國差異較大，不同國家會得出不同的結(jié)論。( 二 ) 背景 癡呆患者在 65歲及以上人群中占 54，患病率隨年齡增長而不斷升 高，其中以AD為主。歐洲癡呆研究協(xié)會與歐洲AI)協(xié)會合作研究發(fā)現(xiàn)， 目前在歐

3、洲有845萬人患有AD癡呆給社會造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟負擔(dān)， 整個歐洲每年為此花費約 1410億歐元，其中 56為非正式護理花費。 每年癡呆患者的花費為 21 000歐元，因病致殘約為 35010萬人，相 比之下，糖尿病為 24710萬人。隨著人類壽命的延長，預(yù)計未來 30 年癡呆患者數(shù)將成倍增長。早發(fā)型 AD（年齡65歲）值得特別關(guān)注，因 為這種情況遺傳易感性強。 具有不同的臨床和認知表現(xiàn)， 與晚發(fā)型病 例比較。其病程進展更快。 另外患者可能仍處在勞動和生育年齡。因 此對早發(fā)型AD需要特殊處理。患者在臨床AD之前常先經(jīng)過一個輕度認 知功能障礙（MCI）時期。此時一個或多個認知域出現(xiàn)主觀和客觀障礙，

4、 但仍能保持日常活動（ADL）能力。專家組決定不對MC綜合征進行詳細 總結(jié)，因為MC的疾病分類學(xué)及其與AD勺關(guān)系尚在討論中。（ 三 ） 檢索及評價策略 本指南的循證依據(jù)來自于考科藍圖書館 （Cochrane Library） 資料庫、 薈萃分析和系統(tǒng)綜述及通過聯(lián)機醫(yī)學(xué)文獻分析和檢索系統(tǒng) （Medline） 數(shù)據(jù)庫檢索到的2009年5月之前期fu中發(fā)表的原始科學(xué)論文。專家組 根據(jù)科學(xué)可靠性水平評價證據(jù)（證據(jù)分級I、H、皿和W ）,并采用EFNS 手冊中的定義依據(jù)可靠性水平劃分推薦等級（A、B或C）。對于尚無證 據(jù)的重要臨床問題， 則根據(jù)經(jīng)驗和專家工作組的共識給出最佳實踐建 議。二、臨床診斷：病史

5、、實驗室檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和軀體檢查患者和 知情人提供的病史應(yīng)該集中在受損的認知領(lǐng)域、 疾病進展過程、 日常 生活能力的損害及任何相關(guān)的非認知癥狀。既往病史、伴隨疾病、家 族史和教育史是病史的重點。神經(jīng)系統(tǒng)檢查和全身體檢對于區(qū)分 AD 與其他原發(fā)性退行性和繼發(fā)性癡呆及伴隨疾病尤為重要。 雖然目前尚 無循證證據(jù)顯示使用特定的常規(guī)血液檢查對癡呆的評價有用， 但這些 檢查有助于排除伴隨疾病。專家建議應(yīng)檢查維生素 B12、葉酸、甲狀 腺素、血鈣、血糖、全血細胞計數(shù)、腎功能和肝功能是否異常。對于 高危人群或提示有臨床癥狀的人群應(yīng)進行梅毒、 伯氏疏螺旋體和人體 免疫缺陷病毒血清學(xué)檢查。（一）認知功能評估進

6、行AD神經(jīng)心理學(xué)測評有兩個主要原因：（1） 癡呆的診斷需要多項認知缺陷的證據(jù)； （2） 所有主要類型的癡呆初 期都有其受損解剖定位， 通過相應(yīng)的神經(jīng)心理障礙的典型模式所反映。 通過篩查性工具對認知功能進行全面檢測， 找到需要詳細檢查的患者。 再通過一整套神經(jīng)心理學(xué)測驗進一步進行評估， 包括記憶力、 執(zhí)行功 能、語言、運用和視空間能力。最常用的篩查工具是簡易智能狀態(tài)量 表（MMSE）（I級）。對于教育程度較高的個體，應(yīng)將標(biāo)準(zhǔn)界值從 24分提 高到 27分，對于母語是其他語言或教育程度較低者應(yīng)調(diào)低界值。早期AD患者主要有定向能力和記憶力損傷，而FTLD患者主要表現(xiàn)為言語早 期障礙，DLB患者則存在

7、視空間方面（五角形）的問題。表1中給出的其 他神經(jīng)心理學(xué)或臨床篩查工具（皿級）對AD診斷具有相等或更高的準(zhǔn) 確性。1記憶功能：應(yīng)對記憶力，尤其是情景記憶進行系統(tǒng)評估 （I 級），早 期AC記憶最常受累，是內(nèi)側(cè)顳葉（內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬）萎縮的結(jié)果，而記 憶提取主要依靠額葉和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，AD早期則受影響較少。CVL或 Buschke自由回憶和線索選擇性提醒回憶測驗可鑒定是否為早期 ADRAVL可以區(qū)分A環(huán)口非癡呆患者，或鑒別A環(huán)口其他類型癡呆患者，診 斷準(zhǔn)確率為83%86%。尤其是RAVL延遲自由回憶嚴(yán)重損傷（0分） 對A殄斷的特異性高達97% （I級）。受損程度較輕的個體，易存在診 斷問題，因為抑郁

8、、焦慮及注意力缺陷都會導(dǎo)致記憶編碼受損。輕度 AD患者的自由回憶和線索回憶的測驗結(jié)果不同，Vogel等發(fā)現(xiàn)線索和自由回憶的靈敏度和特異性相同，而 Ivan0iu 等發(fā)現(xiàn)線索回憶測驗是 輕度AD最好的預(yù)測因子，Salmon等發(fā)現(xiàn)邏輯記憶測驗中的延遲回憶和 5詞測驗具有較高靈敏度和特異性。 語義記憶（語義流暢性測驗、 圖片 命名任務(wù)、詞語和圖片定義）測驗顯示A存在語義記憶損傷，其中語 義性癡呆（SD）患者的語義記憶損傷尤為嚴(yán)重。2. 執(zhí)行功能：執(zhí)行功能障礙是FTL併口VaD勺典型特征，比情景記憶障 礙更為突出，早發(fā)型AD也較為多見（m級）。皮質(zhì)下或額葉病變可導(dǎo)致 言語流暢性降低、WCS的持續(xù)反應(yīng)、

9、連線測驗（trail making test）加工速度下降及Stroop測驗（stroop test）自動反應(yīng)抑制缺陷。3. 語言 （ 理解和表達、閱讀和寫作 ） 、運用和視空間能力：癡呆各類型和不同時期有不同程度損害，主要與皮質(zhì)受損有關(guān)。早期AD常在Boston命名測驗或等級命名測驗中表現(xiàn)出明顯障礙。Benton視覺保持測驗高錯誤率甚至在AC診斷的10年前即可預(yù)測疾病。AD勺失用癥研究 很少，但失用癥嚴(yán)重程度與日常生活能力減退相關(guān)性很高。人呼定量表認知部分（ADAS-cog）是一個包含11個項目的認知能力成套測驗，專 門用于檢測人嚴(yán)重程度的變化，主要用于臨床試驗，但對診斷無幫助。（-） 日常

10、生活能力的評估從認知功能下降到AD受損才能診斷癡呆。私人或醫(yī)院護理評價也需 要ADI量表。AD分為基本活動（如洗澡、如廁）和工具性活動（如購物、 理財）兩大類，后者更易受疾病早期認知功能下降的影響。 AD評價沒 有“金標(biāo)準(zhǔn)”。除了 12個系統(tǒng)評價量表外，癡呆功能障礙評價知情人 問卷和Bristol ADI是最常用量表。ADLT泛用于臨床癡呆嚴(yán)重程度的 評價。Blessed Roth癡呆量表和老年人認知功能減退知情問卷對于 檢測癡呆也有幫助。AD8是簡短、靈敏的知情問卷，能準(zhǔn)確區(qū)分非癡 呆和癡呆個體。在詢問記憶、問題解決能力、定向和ADL問題時，要求被訪者回答是或否、有或無改變。（三） 行為和精

11、神癥狀的評估癡呆的行為和精神癥狀（BPSD被用于描述癡呆的非認知癥狀（淡漠、 精神病、情緒和多動行為），多數(shù)癡呆患者和35%75%的MC患者在 疾病發(fā)展過程中都會出現(xiàn)BPSD（級），因此神經(jīng)精神病學(xué)癥狀檢測很 必要。BPS會導(dǎo)致認知功能和日常能力下降、生活質(zhì)量降低、住院率 升高，但應(yīng)排除軀體伴隨疾病和環(huán)境誘發(fā)的可能。 些信度和效度良 好的量表用于測查BPS及治療后改變情況。這些量表要求知情者報告。 包括神經(jīng)精神癥狀問卷和CERA癡呆行為評定量表（CERADBRSD） Cornell癡呆抑郁最表（CSDD綜合了看護者和患者訪談結(jié)果，側(cè)重評 價癡呆的激越和抑郁表現(xiàn)，15項老年抑郁量表（the 15

12、 一 item geriatric depression scale）已被驗證可用于AD抑郁癥狀評價。而CSD靈敏度和特異性更高，但與癡呆的嚴(yán)重程度無關(guān)。（ 四） 伴隨疾病的評估AD患者（尤其老年患者）常有伴隨疾病，如抑郁、心血管和肺部疾病、 感染、關(guān)節(jié)炎、其他神經(jīng)紊亂、睡眠障礙、跌倒、尿失禁及藥物相關(guān) 不良反應(yīng)。AC伴隨疾病與認知狀態(tài)有密切的相關(guān)性， 準(zhǔn)確找出相關(guān)疾 病并及時進行干預(yù)，可能會改善AD患者的認知狀態(tài)。（ 五 ） 神經(jīng)影像結(jié)構(gòu)影像學(xué)在AD勺診斷檢查中有兩個目的：排除其他、潛在的可手術(shù) 治療的疾病，發(fā)現(xiàn)AD異表現(xiàn)。目前多數(shù)指南一致認為應(yīng)對每名患者 進行一次CT和MR結(jié)構(gòu)影像檢查。但

13、MR對檢測皮質(zhì)下血管改變（例如 關(guān)鍵部位梗死 ）和提示有特殊疾病 （ 如多發(fā)性硬化、 進行性核上性麻痹、 多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底核變性癥、朊病毒病、FTLD）的改變更為敏感。 應(yīng)使用至少包括T1冠狀位和T2軸位或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列在內(nèi)的 標(biāo)準(zhǔn)M或案。需注意的是CT或MR檢測到的血管改變不能排除AD勺診 斷（尤其在老年人群中 ） ，但應(yīng)對血管危險因素進行適當(dāng)?shù)脑u價和治療。 MR可清晰顯示海馬萎縮，新型CT掃描也可觀察到，靈敏度和特異性 可在80%90%（II級）。結(jié)構(gòu)MR結(jié)果顯示早發(fā)型AD表現(xiàn)為腦后部區(qū) 域萎縮，靠近楔前葉和后扣帶回皮質(zhì)。MR有助于監(jiān)測疾病演變情況， 幫助臨床醫(yī)生跟蹤疾病進展，

14、對患者進行解釋 （最佳實踐建議 ）。功能 性神經(jīng)影像如PET和單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT在癡呆評價 中可提高診斷可信度。一項臨床病理學(xué)研究結(jié)果顯示，SPEC灌注陽性AD率為84%, SPEC陰性AD率為52%，當(dāng)I臨床診斷為“疑似” AD 時SPEC更為有用。SPEC多巴胺能影像有助于區(qū)分AD與DLB靈敏度 和特異性約為 85% （I 級）。應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化的影像采集和分析方法，否 則DATSca的結(jié)果和解釋可能發(fā)生改變。FDG-PE已成為一種實用性 較強的工具。FDG-PE顯示顳頂和上顳/后顳區(qū)、后扣帶回皮質(zhì)和楔 前葉葡萄糖代謝降低，揭示AD勺特異性異常改變。AD晚期可見額葉代 謝減低

15、。18 FDG- PET寸AD病理學(xué)診斷的靈敏度為93%，特異性為63% （U級）。FDG-PE尤其適用于AD與其他癡呆的鑒別診斷，對早發(fā)型AD 病例的特異性超過95%。依據(jù)Foster等研究，應(yīng)用FDG-PE鑒別AD 和FTD美國醫(yī)保可報銷。淀粉樣蛋白PET成像是一項非常有前景的技 術(shù)，但目前尚未得到常規(guī)應(yīng)用。（ 六） 腦電圖 （EEG）AD勺EEGI現(xiàn)為a波減少、0波增高、平均頻率降低的特征。但14%的 患者在疾病早期EEGE常。建議將EEGI作AD勺鑒別診斷，EEGJ提供 CJD勺早期證據(jù)，或提示可能存在中毒一代謝異常、暫時性癲癇性失 憶或其他癲癇疾病。（ 七 ） 腦脊液檢測AD患者腦脊

16、液（CSF）中G淀粉樣蛋白（A阻2）水平下降，總tau蛋白或磷 酸化tau蛋白升高。13項研究中600例AD患者和450例對照比較結(jié)果顯 示，AJ342診斷的靈敏度和特異性分別為86%和90%。36項研究的2500 例AD患者和1400例對照比較的結(jié)果顯示，總tau蛋白診斷的靈敏度和 特異性分別為81%和90%。II項研究的800例AD患者和370例對照比較 結(jié)果顯示，磷酸化tau蛋白診斷的靈敏度和特異性分別為80%和92%, Ai42和總tau蛋白聯(lián)合診斷AD與對照比較的靈敏度可達85%94%, 特異性為83%lOO% （I級）。這些標(biāo)記物支持人殄斷，但鑒別AD與其 他癡呆診斷時特異性低（3

17、9 %90%）,這可能與合并AD病理改變有關(guān) （皿級）。目前尚缺乏統(tǒng)一的檢測和樣本處理方法。 常規(guī)CSF田胞計數(shù)、 蛋白質(zhì)、葡萄糖和蛋白電泳分析對血管炎、 感染或脫髓鞘疾病疑似者 須進行檢測?？倀au蛋白的14-3 3蛋白升高或高至極高水平支持CJD 診斷（II級），14 3-3蛋白升高反映急性神經(jīng)元脫失。（ 八 ） 基因檢測癡呆的基因?qū)W復(fù)雜， 而且基因檢測涉及很多倫理學(xué)問題。 淀粉樣蛋白前體蛋白基因（APP）、早老素1、2基因（PSl、PS2）突變在家族性早發(fā) 型AD中占50%。載脂蛋白（Apo）E £ 4等位基因是唯一能夠提示晚發(fā)型 AD勺遺傳因子，但它在疾病的發(fā)展中既非必要也非

18、充分條件。因此， 無證據(jù)支持ApoE僉測對診斷有幫助。對家族性癡呆患者和未發(fā)病的高 危親屬進行檢測的同時應(yīng)進行神經(jīng)遺傳學(xué)咨詢， 只有充分知情同意后 才能由專業(yè)中心進行檢測。對于攜帶突變基因的家族高危成員可以 進行發(fā)病前檢測。（ 九 ） 其他檢查一些非神經(jīng)組織樣本 （ 主要指皮膚成纖維田胞、血小板、嗅上皮和血 管內(nèi)皮）的DNA損傷和修復(fù)、自噬、蛋白組學(xué)分析、氧化過程、離子通 道和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、AP水平和細胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)等已用于 AD研究。然而這些 實驗雖可能為疾病提供一定信息， 但目前尚未用于臨床。 皮膚和黏膜 活檢用于常染色體顯性遺傳性腦動脈硬化伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì) 腦病的診斷。三、對診斷的建議 應(yīng)由知

19、情者補充臨床病史 （A） ?，F(xiàn)已有幾種知情者問卷，如有可能應(yīng) 使用（最佳實踐建議 ） 。因認知功能下降導(dǎo)致的生活功能獨立性受損在 癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)中是一項關(guān)鍵內(nèi)容，需在診斷評價中進行測試 （A） ， 對所有癡呆患者都應(yīng)進行神經(jīng)系統(tǒng)和軀體檢查 （最佳實踐建議 ） 。對所 有患者都應(yīng)進行認知功能評估（A）。對疑似或極早期的AD患者應(yīng)進行 定量神經(jīng)心理學(xué)測試 （B） 。認知功能評估應(yīng)包括主要認知域 （ 尤其是延 遲回憶）及一般認知評估 （A） 。對于中度記憶障礙者， 線索回憶比自由 回憶更為合適（B）。所有患者都應(yīng)進行BPS評估（A）。應(yīng)使用適當(dāng)?shù)脑u 分量表從知情者處獲取信息（最佳實踐建議）。對AD患

20、者伴隨疾病的評 估，無論是在診斷時還是在整個病程中都很重要 （ 最佳實踐建議 ） ，應(yīng) 時刻考慮這可能是導(dǎo)致BPS的原因（C）。在診斷時應(yīng)進行血葉酸、維 生素B12、甲狀腺素、血鈣、血糖、全血細胞計數(shù)、肝腎功能檢測， 如果有不典型表現(xiàn)或臨床特征提示梅毒、伯氏疏螺旋體病和人體免 疫缺陷病毒時，還應(yīng)進行血清學(xué)檢查（最佳實踐建議）。CT和MR可用 于排除癡呆的可治病因。薄層CT和冠狀位MR可以用于識別海馬萎縮、 支持AD勺臨床診斷（B）。當(dāng)對診斷存有疑慮時，F(xiàn)GD-PE和灌注SPECT 是有用的輔助手段（B）。多巴胺能SPEC可以幫助鑒別A併口 DI。B（A）。 通過系列MR進行隨訪可以用于記錄疾病

21、進程（最佳實踐建議）。在進 行A嚇典型臨床表現(xiàn)的鑒別診斷（最佳實踐建議）及有疑似CJD或暫時 性癲癇性失憶癥狀時（B）,推薦采用EE驗查。在AD典型臨床表現(xiàn)的 鑒別診斷中建議采用常規(guī)CSF僉查（最佳實踐推薦）。對于急性進行性 癡呆患者建議測定CSF勺143-3蛋白或總tau蛋白以診斷CJD（B級）CS總tau蛋白、磷酸化tau蛋白和A842改變支持AD斷（B級）。對有常 染色體顯性癡呆家族史的患者可對已知致病突變基因進行篩查。 不建 議進行常規(guī)ApoE基因型檢查。四、AD勺管理AD管理第一步即是準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)并診斷疾病，然后米取適當(dāng)?shù)姆绞郊皶r向 患者及其他人溝通診斷結(jié)果。 公布診斷可降低患者及其看護

22、者勺抑郁 和焦慮情緒（U級）。多數(shù)輕度癡呆患者都希望完全知悉，75%的看護 者希望他們的親屬獲知情況。 不同種族、 文化和宗教上的差異可能影 響如何告知及告知內(nèi)容。 應(yīng)當(dāng)給患者提供必要信息以供其決策和提前 做計劃，讓患者有機會參加期望的活動， 最大限度給予自主權(quán)和選擇 權(quán)。包括決定是否在知情同意書上簽字參加研究項目和尸檢等。 在診 斷時有幾個問題需要說明。 包括向患者和看護者說明關(guān)于疾病及發(fā)展 過程的詳細、可理解的信息，仔細評價有無伴隨疾病，考慮提供患者 可能會需要的其他服務(wù)。包括社會服務(wù)、智力刺激、職業(yè)治療、物理 治療、對話和語言治療 （IV 級） 。職業(yè)治療有利于促進患者的日?；顒?功能并

23、減少對非正式看護的需求（U級）。需要指出一些醫(yī)學(xué)法律問題， 駕駛行為通常需要立即引起注意， 并根據(jù)所在國家的法律框架米取措 施。對看護者的支持包括為其提供A相關(guān)知識的教育、參加I 口 r能對 其有所幫助的同伴互助小組。 看護者緊張和抑郁情緒比較常見， 這時 應(yīng)加強對看護者的支持和咨詢， 或者叮能需要對其抑郁癥狀進行專門 治療。在隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)， 為看護者提供標(biāo)準(zhǔn)教育或支持資料能 夠減少看護者的精神癥狀，延緩患者的住院治療時間 （I級）。AD理 應(yīng)包括對隨訪做出明確安排、 定期監(jiān)測藥物反應(yīng)和藥物不良反應(yīng)， 及 癡呆嚴(yán)蕈程度的改變（使用諸如MMS等量表）。對伴隨疾?。ò醋o 者應(yīng)激）發(fā)展的再

24、評價應(yīng)成為AD管理中必不可少的一環(huán)。（一 ）AD的一級預(yù)防AC一級預(yù)防指預(yù)防認知功能正常的個體未來出現(xiàn)癡呆， 這也是AD管理 的終極目標(biāo)?，F(xiàn)已確認 AI） 的一些危險因素。雖然有蝗兇素是無法改 變的（如年齡、性別和基因型 ） 。通過一些流行病學(xué)研究結(jié)果已經(jīng)證實 了可以改變的危險因素，包括血管性危險因素 （高血壓、吸煙、糖尿 病、心房顫動和肥胖 ） 和頭部外傷，而保護因素包括使用降壓藥、非 甾體類抗炎藥、他汀類藥物、激素替代治療、高等教育、節(jié)食、鍛煉 及參與社會益智活動。 但是，改變這些因素是否確實會降低癡呆風(fēng)險 尚未可知。 一項薈萃分析結(jié)果顯示， 無充足的證據(jù)表明推薦使用他汀 類藥物降低AD風(fēng)

25、險，但是大樣本、前瞻、安慰劑對照的女性健康倡導(dǎo) 記憶研究結(jié)果顯示， 絕經(jīng)后婦女使用雌激素加孕激素與癡呆風(fēng)險顯著 提高有關(guān) （I 級）。迄今為止，研究最為明確的危險因素即治療高血壓 以預(yù)防包括AD在內(nèi)的各種癡呆，但多數(shù)隨機對照研究岡出現(xiàn)心血管事 件而提前停止， 這些試驗對于檢測癡呆發(fā)生率差異的把握性不足。 一 項高齡老年人治療高血壓的試驗得出了類似的結(jié)論， 并且相關(guān)研究的 薈萃分析結(jié)果也支持治療高血壓能顯著降低癡呆危險 （I 級） 。但是抗 高血壓治療需要一睦持的時間尚不清楚。 也不確定對AD患者進行包括 高血壓在內(nèi)的血管危險因素治療能否改變疾病進程。 目前，對于癡呆 預(yù)防還不能給出明確建議。（

26、二）AD的二級預(yù)防AD勺二級預(yù)防指預(yù)防已經(jīng)表現(xiàn)出一些認知損傷的非癡呆個體發(fā)展為AD在這方面研究最多的就是MC患者。有幾項膽堿酯酶抑制劑（ChEls） 的RC試驗對MC群體進行r研究，但多數(shù)都以轉(zhuǎn)化為癡呆告終。其中 一項薈萃分析總結(jié)了 8項試驗，涉及全部3種ChEls，治療時間從16周 到3年不等，治療組與安慰劑組問在AD?；噬蠜]有差異（1級）。阿司 匹林、抗炎藥和維生素E對MC的預(yù)防試驗為陰性結(jié)果（I級）。大樣本 試驗結(jié)果顯示銀杏對預(yù)防AD無效（I級）。因此，至今尚未證實有能有 效預(yù)防或延緩MC個體發(fā)展為AD勺治療手段，反而有證據(jù)表明ChEls、 維生素E、銀杏和抗炎藥對其沒有明顯幫助。五、

27、已被證實有效的AD勺治療方法（一）膽堿酯酶抑制劑一些安慰劑對照、大樣本隨機對照試驗對3種ChEls即多奈哌齊、卡巴 拉汀和加蘭他敏進行了研究，結(jié)果顯示藥物對輕到中度AD患者（MMSE在1626分）認知功能、總體轉(zhuǎn)歸和 ADI，均有效（I級）。在ADAS-cog 量表評分上，服藥組比安慰劑組平均高34分，這個改善水平大致相 當(dāng)于6個月內(nèi)的自然降幅。 多數(shù)試驗時間相對較短 （6個月），但采用多 奈哌齊進行1年和3年的試驗結(jié)果證實了應(yīng)用ChEIs進行長期治療的益 處（I級）?；仡櫺苑治龊烷L期開放試驗結(jié)果提示，ChEIs可能會對改變 疾病進程有作用，但在這一結(jié)論還需要更多數(shù)據(jù)支持。ChEIs治療嚴(yán)重A

28、D（MMSE分）的隨機對照試驗結(jié)果也顯示了陽性結(jié)果，一項Cochrane綜述支持了輕、中、重度AD患者從ChEIs獲益的觀點。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，將ChEls限制在只給符合某MMS界值內(nèi)的患者使用似乎并 不合理，雖然當(dāng)重度AE達到某一點后ChEls不太可能繼續(xù)發(fā)揮作用， 但目前尚不清楚在病程的哪一點上應(yīng)該停用 ChEls。ChEls一般耐受良 好，但常見胃腸道不良反應(yīng)如惡心、腹瀉和嘔吐，有時可能會導(dǎo)致部 分患者停藥。在不同ChEls間進行直接對比很少，以往都是小樣本試 驗，不能得出一種藥物有效性優(yōu)于另一種藥物的一致性證據(jù)（11級） 。一些開放試驗的證據(jù)表明，對某種 ChEls不能耐受或似乎未能從中獲

29、 益的患者可能會對另一種ChEls耐受或從中獲益（皿級）?？ò屠‖F(xiàn) 已有透皮貼劑， 與口服制劑比較可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率而有效性 相同（l級）。ChEls對疾病的改善作用已經(jīng)得到一些基礎(chǔ)科學(xué)的支持， 但無論是臨床終點試驗或是采用生物標(biāo)記物試驗都沒有令人信服的 臨床證據(jù)能夠支持上述說法（W級）。ChEls對非認知BPS也有作用， 但和認知一樣，效應(yīng)并不明顯 （l 級）。尚未確定哪種非認知癥狀可能 反應(yīng)最好，但藥物對精神癥狀和淡漠具有作用報告較為一致（H級）。對于激越的作用不甚明確，一項大樣本安慰劑對照治療中到重度 AD 的RC未能顯示多奈哌齊對臨床激越的患者有效（l級）。（ 二 ） 美金剛美

30、金剛是一種非競爭性N一甲基一肛天冬氨酸受體拮抗劑，也有一些 針對A患者的隨機對照試驗對此進行了研究。與輕到中度AD比較，中到重度At試驗得到了比較一致的陽性結(jié)果。既往的文獻綜述認為美金 剛雖然對各種嚴(yán)重程度的認知障礙都有顯著作用， 但對中重度患者整 體轉(zhuǎn)歸情況、AD和行為有明顯作用（l級）。每日給藥1次與最初推薦的每日給藥2次有效性相等（I級）。對MMSEv分入組患者的6項試驗總結(jié)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)藥物對精神行為有作用，其中妄想、激越或攻擊性和易激惹是改善最明顯的癥狀（H級）,但尚未有主要關(guān)注具有這些行為表 現(xiàn)患者的研究。美金剛與ChEls合用的效果尚不明確，有一項在多奈 哌齊基礎(chǔ)上加用美金剛的早期試

31、驗結(jié)果呈陽性，但最近一項超過 400 例的試驗在上述任一 ChEls穩(wěn)定用藥的基礎(chǔ)上增加美金剛或安慰劑都 未發(fā)現(xiàn)認知癥狀或非認知癥狀有所改善的證據(jù) （I級）。關(guān)于ChEls加用 美金剛是否有更好臨床療效還需進一步研究。（ 三 ） 其他藥物和干預(yù)還有幾種其他治療藥物可能對AD有益，包括非甾體類抗炎藥、雌激素 和他汀類藥物。一項采用維生素E（1000 U，每天2次，連續(xù)超過2年） 治療中度AD勺大樣本、安慰劑臨床隨機對照研究結(jié)果顯示， 主要終點 事件時間延后，但對MC的研究顯示陰性結(jié)果，一項Cochrane綜述得 出結(jié)論是尚無充分證據(jù)表明維生素E治療AD或MCI有效（王級）。甾體、 非甾體和環(huán)氧酶

32、2抑制劑治療AD和MCI的試驗結(jié)果呈陰性，而且可能存 在嚴(yán)重不良反應(yīng)（I級）。循證數(shù)據(jù)顯示了銀杏提取物（特指EGb 761） 的試驗，但關(guān)于 EGb 761的作用尚有歧義，因為試驗入組的被試不同 質(zhì)，而且結(jié)果不具有一致性。 薈萃分析的結(jié)果是銀杏對癡呆或認知障 礙人群具有臨床療效的證據(jù)不一致且不可靠 （I 級）。但是有 2項顯示陽 性結(jié)果的 1類試驗因試驗間存在顯著的異質(zhì)性而被剔除。還需要進一 步證據(jù)驗證銀杏的有效性。 很多其他化合物， 如吡拉西坦、尼麥角林、 司來吉蘭、 長春西丁、 己酮可可堿和施普善 （腦蛋白水解物 ） 在某些國 家被用于治療AD例如，最近一 Cochrane關(guān)于吡拉西坦（是

33、目前研究 最為廣泛的藥物之一 ） 的綜述認為相關(guān)試驗設(shè)計差、可能存在偏倚， 而且試驗的總體證據(jù)不能支持吡拉西坦用于癡呆或認知障礙人群有 效。一篇 6項施普善試驗的綜述發(fā)現(xiàn)藥物對總體結(jié)果有效但對其他量 表的作用不一致。 在推薦該藥物用于臨床治療前尚需進一步證據(jù)。 同 樣，關(guān)于司來吉蘭的Cochrane綜述也沒有發(fā)現(xiàn)對AD有效性的證據(jù)。因 此目前沒有令人信服的證據(jù)支持這些藥物對 AD勺有效性。還有很多正 在進行中的臨床試驗旨在研究改善基礎(chǔ)疾病病程， 包括淀粉樣蛋白被 動和主動免疫及藥物Dimebor的國際試驗。但是有關(guān)這些藥物及其他 藥物用途的推薦還必須等待嚴(yán)格的 IIl 期試驗的最終結(jié)果。（ 四

34、）對行為和精神癥狀的治療對BPS的管理首先應(yīng)仔細查找誘因和（或）加重岡素，包括環(huán)境線索、 生理問題（感染、便秘）、藥物及抑郁和（或）精神病。BPS的試驗表明 安慰劑效應(yīng)高。因此如有可能應(yīng)首先嘗試使用安全的非藥物管理 （教 育、鍛煉、芳香治療、感覺刺激、個性化音樂 ） ，因為癥狀可能會在 短時間內(nèi)自然消失。ChEls和美金剛對于輕度BPS的療效如前所述， 最近一項臨床隨機對照研究結(jié)果顯示多奈哌齊治療中到重度 AI） 的激 越癥狀無效。無論是傳統(tǒng)的還是非典型抗精神病藥物都能減少BPSD，尤其是利培酮對激越攻擊性精神癥狀已證實有效。 但抗精神病藥物都 有可能較嚴(yán)重的不良反應(yīng)， 多數(shù)都會提高腦卒中危險

35、、 增加病死率和 患帕金森病及認知障礙的概率， 用藥需謹慎， 只有對中到重度癥狀而 痛苦的患者才能進行低劑量、 短期用藥， 并應(yīng)仔細評價風(fēng)險收益關(guān)系并與看護者、 如有可能與患者討論后才能用藥。 沒有證據(jù)表明傳統(tǒng)抗 精神病藥在腦卒中或死亡危險上比非典型抗精神病藥更加 安全，且這些藥物缺乏確定的證據(jù)而不良反應(yīng)更大。 低劑量抗精神病 藥應(yīng)在密切監(jiān)視下使用，并盡量縮短用藥時間。BPS緩解后。多數(shù)情況下停用抗精神病藥不會再次出現(xiàn)BPSD除非行為的于擾因素依然存 在。其他藥物的證據(jù)有限， 卡馬西平可能對緩解攻擊性行為有幫助 （1I 級） ，但多數(shù)丙戊酸試驗結(jié)果呈陰性 （11級） ?？挂钟羲帲绕涫沁x擇 性5一羥色胺再攝取抑制劑 （SSRIs） 可能對治療癡呆患者的抑郁癥狀 有效，同時也沒有傳統(tǒng)三環(huán)類抗抑郁藥的抗膽堿能不良反應(yīng) （1I 級） 。六、對AD管理的推薦AD診斷應(yīng)向患者（及合適的看護者）公開（B級）。公開診斷應(yīng)根據(jù)個人 情況而定。應(yīng)同