MHC主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)

1、1會計學(xué)MHC主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)Laws of transplantation 概概 述述 HLA或 HLA分子（human leukocyte antigen）人類白細(xì)胞抗原, 即人類組織相容性抗原(由HLA復(fù)合體編碼的抗原分子)HLA復(fù)合體與HLA分子HLA編碼的抗原（產(chǎn)物）HLA-區(qū) HLA-分子（抗原）HLA-區(qū) HLAC-分子（抗原）HLA分區(qū)（3區(qū)）一、HLA基因結(jié)構(gòu)及多態(tài)性HLA復(fù)合體位于第6對染色體的短臂6p21.31上，全長3600kb，共有224個基因座位 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A

2、B1 C2 HSP TNF B C A E F G ClassII Class III Class I第六對 染色體 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F G1、經(jīng)典HLA-基因座：HLA -A， HLA -B， HLA C。編碼HLA-I類分子的鏈，具有明顯的多態(tài)性。另一條2微球蛋白編碼基因位于第15號染色體。2、非經(jīng)典HLA-基因座： HLA E、F、G、H、K、L等。編碼產(chǎn)物參與病毒的免疫逃逸和母胎耐受，多態(tài)性有限。 RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1

3、A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A 1、經(jīng)典HLA- II 基因座： HLA -DP， HLA -DQ， HLA -DR2、非經(jīng)典HLA- II 基因座： HLA-DN，HLA-DM（DO）、LAM2、LMP7、 TAP1、TAP2 等9個，每個家族包括 A 和 B 兩類基因座，分別編碼 和 鏈。LMP-2和LMP-7 編碼的多肽鏈?zhǔn)堑鞍酌阁w（proteasome）的組成部分，TAP-1和TAP-2編碼轉(zhuǎn)肽蛋白（transporter in antigen processing，TAP）。參與抗原的加工和呈遞。（一）多態(tài)性(polymorphism) 多態(tài)性 復(fù)

4、等位基因（multiple allele）：在生物群體中，等位基因的成員可以在兩個以上，甚至多到幾十個。這樣，在同一基因座上的許多不同的等位基因就構(gòu)成了一組復(fù)等位基因，其作用相似，都影響同一器官或組織的形狀和性質(zhì)基本內(nèi)容。等位基因(alleli)：位于一對同源染色體的相同位置上，控制相對性狀的一對基因。在二倍體生物的個體中，每一基因座上只有兩個等位基因。由一組位置相鄰的基因座位組成 個體水平概念 1556個基因 密度最大：每15Kb就 有一個基因一個基因座位上存在多個等位基因 群體概念 極為豐富 HLA-B位點：965種 HLA-DRB1位點：760種多基因性和多態(tài)性 共顯性表達(dá) （co-do

5、minant）兩條染色體同一基因座的每一等位基因不論是雜合子還是純合子均為顯性基因，均能同等表達(dá)，兩者的編碼產(chǎn)物都可以在細(xì)胞表面檢測到。2.有利于機體對免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控；3. MHC成為個體的終身遺傳標(biāo)志；4. 組織器官移植難以找到合適的供體。結(jié)構(gòu)和分區(qū)分布主要生理功能312 MHC-IMHC- II肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位 I和II類MHC分子均由一條鏈和一條鏈非共價結(jié)合而成。鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的鏈?zhǔn)强扇苄缘?微球蛋白（ 2m ，15號染色體編碼），II類分子的鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位、Ig樣單位和跨膜單位。分區(qū)TCRMHC抗原肽CDRMHC肽槽

6、與抗原肽結(jié)合并將抗原遞呈給肽槽與抗原肽結(jié)合并將抗原遞呈給TCR識別識別類別結(jié)構(gòu)肽結(jié)合槽 組織分布功 能H LA- (A、B、C)鏈2m 鏈1+ 2所有有核細(xì)胞表面識別和提呈內(nèi)源性抗原肽;與輔助受體CD8結(jié)合; (MHC限制)HLA-(DP、DQ 、DR)鏈 鏈1+1APC和 活化T 細(xì)胞表面識別和提呈外源性抗原肽;與輔助受體CD4結(jié)合; (MHC限制) 錨定位: HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位。 錨定殘基: 能與HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的抗原肽特定氨基酸殘基。 NH2抗原肽抗原肽凹槽凹槽鉚釘側(cè)鏈鉚釘側(cè)鏈MHC-II分子分子C00H 抗原肽的共同基序 (consens

7、us motif) 即抗原肽共同的氨基酸序列-HLA分子識別抗原肽的分子基礎(chǔ)。 MHC-分子的肽槽 MHC-分子的肽槽組成 1、2結(jié)構(gòu)域 1、1結(jié)構(gòu)域形狀 兩端呈封閉狀 兩端呈敞開狀接納氨基酸殘基數(shù) 較少（810個） 較多（1317個）錨著位數(shù) 2個(P2,P9) 4個(p1,P4,P6,P9) 錨定程度 較深 較淺三、HLA分子的生物學(xué)功能（一）呈遞抗原、參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答1、呈遞抗原肽供TCR識別（1）外源性抗原遞呈途徑（2）內(nèi)源性抗原遞呈途徑 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體（伴隨蛋白）（伴隨蛋白）鈣聯(lián)素鈣聯(lián)素 T細(xì)胞識別抗原時必須同時識別MHC分子，且再次反應(yīng)時所識別的MHC分子必

8、須與初次識別時相同，T細(xì)胞的這一特性稱為MHC約束性（或限制性）。（2）TC-靶細(xì)胞相互作用受MHC-類分子約束： TC細(xì)胞只能殺傷具有相同MHC 類分子的靶細(xì)胞參與T細(xì)胞分化 HLA參與T細(xì)胞分化過程的陽性選擇和陰性選擇,參與T細(xì)胞分化及自身耐受的建立。中樞性自身耐受的建立HLA分化免疫細(xì)胞帶自身抗原的細(xì)胞TT誘導(dǎo)同種移植免疫應(yīng)答HLA在同種移植免疫反應(yīng)中既是免疫原， 又是靶抗原1、免疫應(yīng)答基因（ Ir基因）、免疫抑制基因（ Is基因）控制免疫應(yīng)答的強弱。 機制：與HLA分子的抗原呈遞功能密切相關(guān)。2、具有不同MHC-類等位基因的個體，對特定抗原的免疫應(yīng)答能力不同。第四節(jié) HLA與醫(yī)學(xué)實踐一

9、、HLA與器官移植二、HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病三、HLA和疾病關(guān)聯(lián)四、HLA與以親子鑒定及法醫(yī)學(xué)一、HLA與器官移植 進(jìn)行組織器官移植時，往往因供受者之間的HLA型別不同而發(fā)生移植排斥反應(yīng)，其排斥反應(yīng)的強弱依次為：無親緣關(guān)系者親屬同胞同卵孿生兒10090807060504030201001年 同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻(xiàn)者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%2年二、HLA異常表達(dá)與臨床疾病 腫瘤細(xì)胞因缺乏HLA-I類抗原，所以細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）對腫瘤細(xì)胞不能識別和殺傷； 某些自身免疫性疾病誘導(dǎo)表達(dá)HLA-II類抗原，促進(jìn)免疫細(xì)胞的過度活化。腫瘤細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞CD8CTL三、HLA與疾病的關(guān)聯(lián) 一些疾病與某些HLA抗原的表達(dá)關(guān)聯(lián)。如：90%以上的強直性脊柱炎患者帶有HLA-B27抗原。做個HLA親子鑒定吧？四、HLA與以親子鑒定及罪犯鑒定Laws of transplantation 概概 述述TCRMHC抗原肽CDRMHC肽槽與抗原肽結(jié)合并將抗原遞呈給肽槽與抗原肽結(jié)合并將抗原遞呈給TCR識別識別三、HLA分子的生物學(xué)功能（一）呈遞抗原、參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答1、呈遞抗原肽供TCR識別（1）外源性抗原遞呈途徑 T細(xì)胞識別抗原時必須同時識別MHC分子，且再次反