基因與用藥課二

1、1/7010q24.2chromosome 10cyp2c9 genen9 exonn55kbn490 aa10q24.2c cggt ta asnpcyp2c9*1normal enzymatic activityg a g g a c c g t g t t c a agluaspargvalgln53cyp2c9*2no enzymatic activityt430ct (cys單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性 （snp）n導(dǎo)致人類遺傳易感性的重要因素導(dǎo)致人類遺傳易感性的重要因素n導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的重要因素導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的重要因素gt突變突變野生型野生型 突變型突變型2

2、/70服用服用40 mg 奧美拉唑后奧美拉唑后mean95%可信區(qū)間可信區(qū)間 奧美拉唑奧美拉唑 (mg/l)cyp2c19*2/*2cyp2c19*1/*2cyp2c19*1/*1cyp2c19 基因型基因型/表型表型基因劑量效應(yīng)基因劑量效應(yīng)auc:1.1 0.60.6 0.3mg.h/l5.32.23/70cyp2d6 基因型基因型/表型表型4/70傳統(tǒng)用藥傳統(tǒng)用藥個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥100mg500mg100mg10mg超強(qiáng)代謝者超強(qiáng)代謝者強(qiáng)代謝者強(qiáng)代謝者中等代謝者中等代謝者弱代謝者弱代謝者根據(jù)根據(jù)cyp2d6基因型選擇去甲替林劑量基因型選擇去甲替林劑量功能性：功能性：cyp2d6*1功能

3、降低：功能降低：cyp2d6*2,*9, *10,*17無(wú)功能：無(wú)功能：cyp2d6*3,*4,*6基因缺失：基因缺失：cyp2d6*5xie hg, personalized medicine (2005) 2(4), 3253375/70藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、靶點(diǎn)多態(tài)性控制藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、靶點(diǎn)多態(tài)性控制藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異藥物療效和毒性的個(gè)體差異基因組基因組基因變異基因變異 ( (單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性) )藥物靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶藥物代謝酶6/70舉例舉例: 6-巰基嘌呤代謝巰基嘌呤代謝 和和 巰基嘌呤

4、甲基轉(zhuǎn)移酶巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-mp)硫唑嘌呤硫唑嘌呤 非酶代謝非酶代謝硫尿酸硫尿酸 巰基嘌呤巰基嘌呤 次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶 硫基次黃嘌呤單磷酸鹽硫基次黃嘌呤單磷酸鹽 (6-timp)yimercaptopurine nucleotides (6-mmp)thioguanine nucleotides(6-tgn)tpmt內(nèi)消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶內(nèi)消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶 impdh與與 dna/rna整合整合骨髓毒性骨髓毒性肝毒性肝毒性黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶xo tpmt7/70tpmt基因多態(tài)性及基因多態(tài)性及6-mp毒性毒性s放射性放

5、射性腫腫瘤累瘤累計(jì)發(fā)計(jì)發(fā)生率生率放射治放射治療療后后時(shí)間時(shí)間 (年年)mcleod et al., 20000.20突變純合子突變純合子突變雜合子突變雜合子野生純合子野生純合子0 0.5 1 1.5 2 2.5amer j hum gen 63(1), 11-16, 1998500040003000200010000突變純合子突變純合子 突變雜合子突變雜合子 野生純合子野生純合子tgn (pmol/8106 rbc)10864200 5 10 15 20 25 30tpmt 活性活性 %8/70根據(jù)根據(jù)tpmt基因型調(diào)整基因型調(diào)整6-mp劑量劑量01020300500500

6、0毒性風(fēng)險(xiǎn)高毒性風(fēng)險(xiǎn)高 毒性風(fēng)險(xiǎn)低毒性風(fēng)險(xiǎn)低cellular tgn常規(guī)劑量常規(guī)劑量01020300246810*2, *3a, *3c*1tpmt activity conventional dose010203005005000cellular tgn6-10% 65%基于基于tpmt基因型的劑量基因型的劑量基因基因檢測(cè)檢測(cè)9/70o急性淋巴性白血病是小兒白血急性淋巴性白血病是小兒白血病中最常見(jiàn)的一類病中最常見(jiàn)的一類o基因檢測(cè)可確定小兒白血病的基因檢測(cè)可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時(shí)和正確亞型，從而有助于及時(shí)和正確的診斷的診斷o小兒白血病治愈率由小兒白血病治愈率由1960s的的4%提

7、高到現(xiàn)在的提高到現(xiàn)在的80%基因檢測(cè)和依據(jù)基因型的化療藥物治基因檢測(cè)和依據(jù)基因型的化療藥物治療對(duì)小兒白血病生存率的影響療對(duì)小兒白血病生存率的影響new england journal of medicine, 2006, 200l; 個(gè)體化給藥使個(gè)體化給藥使all治愈率顯著提高治愈率顯著提高基因測(cè)試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)基因測(cè)試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類和劑量。生選擇合適的藥物種類和劑量。治愈率治愈率 (%)90807060504030201001960年代年代 當(dāng)今當(dāng)今4%80%10/70伊立替康（轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌）代謝伊立替康（轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸

8、癌）代謝伊立替康伊立替康(前藥前藥-無(wú)活性無(wú)活性)酯酶酯酶sn-38(活性活性)ugt1a1(肝臟內(nèi)肝臟內(nèi)) sn-38g膽汁膽汁(ta)6taa1 2 3 4 5(ta)7taa1 2 3 4 5ugt1a1 活性活性sn-38g 濃度濃度6/6野生型野生型7/7突變型突變型11/70ugt1a1 ta 重復(fù)序列與伊立替康重復(fù)序列與伊立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7p=0.007ugt1a1 genotype 4/5級(jí)粒細(xì)胞減少級(jí)粒細(xì)胞減少(%)n=52441.933.814.30510152025303540456/66/77/7ugt

9、1a1 genotypeobjective response (%)p=0.045from mcleod et al, 200412/70ugt1a*28相關(guān)的伊立替康療效相關(guān)的伊立替康療效(45級(jí)嗜中性白血球低下級(jí)嗜中性白血球低下)結(jié)腸癌結(jié)腸癌 (n= 59)毒性毒性: 10%*28/*28毒性：毒性：50% 減少劑量或換藥減少劑量或換藥wt/*28毒性：毒性：12.5% 減少劑量或換藥減少劑量或換藥wt/wt毒性：毒性：0% 常規(guī)劑量常規(guī)劑量innocenti et al, j clin oncology 22:1-7, 200413/70egfr信號(hào)通路和惡性腫瘤靶向藥物治療信號(hào)通路和惡

10、性腫瘤靶向藥物治療n u c l e u srafmekkerksekmapkjnk/sapkc-mycc-junpi3kaktintermediatesapoptosispprho-bki-67extracellularintracellularrasyegfrtki （吉非替尼，厄洛替尼）（吉非替尼，厄洛替尼）mab (cetuximab，西妥昔單抗，愛(ài)必妥，西妥昔單抗，愛(ài)必妥 )凋亡凋亡增殖增殖 14/70增殖增殖k-rasn帶有帶有k-ras 突變的結(jié)腸突變的結(jié)腸癌患者對(duì)西妥昔單抗的癌患者對(duì)西妥昔單抗的療效降低療效降低k-ras 變異變異 和和 惡性腫瘤的抗惡性腫瘤的抗-egfr 治療

11、治療n 12, 13外顯子外顯子(96%) and 61 n12外顯子外顯子 35ga(甘甘天門冬）為主天門冬）為主gctgatgccgcetuximab(西妥昔西妥昔單單抗抗)無(wú)效應(yīng)無(wú)效應(yīng)egfregfrtktkg細(xì)胞膜細(xì)胞膜突變突變k-rasnk-ras的功能突變不受的功能突變不受上游信號(hào)控制上游信號(hào)控制15/70k-ras發(fā)生率及藥物療效發(fā)生率及藥物療效 licar a, intl j oncology, 2010;36:1137 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌 273例例檢測(cè)檢測(cè)k-ras基因：基因：12，13密碼子密碼子7個(gè)常見(jiàn)突變個(gè)常見(jiàn)突變n野生型：野生型： 54.5% n突變型

12、：突變型： 45.5% （gly12asp最多：最多： 38.5%）西妥昔單抗（西妥昔單抗（cetuximab）治療有效者的野生型為）治療有效者的野生型為85.7% f 有效者中也有突變型；無(wú)效者中也有野生型有效者中也有突變型；無(wú)效者中也有野生型16/70個(gè)體化用藥能夠提高結(jié)腸癌的藥物療效個(gè)體化用藥能夠提高結(jié)腸癌的藥物療效langreth, r. (2008), imclones gene test battle, f, 16may k-ras基因型基因型 檢測(cè)檢測(cè) 不用西妥昔治療不用西妥昔治療用西妥昔治療用西妥昔治療 西妥昔治療西妥昔治療 治療成功治療成功 17/70個(gè)體化用藥降低結(jié)腸直腸癌

13、治療費(fèi)用個(gè)體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費(fèi)用 - 美國(guó)美國(guó)n治療有效者平均每治療有效者平均每人節(jié)省人節(jié)省60%費(fèi)用費(fèi)用n40%療效不好的病療效不好的病人避免罕見(jiàn)副作用人避免罕見(jiàn)副作用n有效率沒(méi)有改變，有效率沒(méi)有改變，為為 25%langreth, r. (2008), imclones gene test battle, f, 16 may進(jìn)行進(jìn)行kras檢測(cè)檢測(cè)不進(jìn)行不進(jìn)行 kras檢測(cè)檢測(cè)$22.800$38.000$97.022$156.554是否進(jìn)行是否進(jìn)行kras檢測(cè)實(shí)行愛(ài)必妥個(gè)體化治療費(fèi)用檢測(cè)實(shí)行愛(ài)必妥個(gè)體化治療費(fèi)用 的比較的比較$0$50,000$100,000$150,000$20

14、0,000平均治療費(fèi)用平均治療費(fèi)用/ /人人平均治療費(fèi)用平均治療費(fèi)用/ /有效病人有效病人18/70個(gè)體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費(fèi)用個(gè)體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費(fèi)用 我我國(guó)國(guó)n西妥昔臨床用法：西妥昔臨床用法：n每周注射一次。每周注射一次。n初始量第一周初始量第一周400mg/m2400mg/m2，隨后每周，隨后每周250mg/m2250mg/m2。按。按中國(guó)人平均體表面積計(jì)算，第一次用中國(guó)人平均體表面積計(jì)算，第一次用7 7瓶（瓶（100100毫毫克克/ /瓶）瓶） ，以后每次用，以后每次用4 4瓶。瓶。n44004400元元/ /瓶。首次量：瓶。首次量：440044007=308007=308

15、00元；其后每次：元；其后每次：440044004=176004=17600元。元。n西妥昔停用指針為腫瘤進(jìn)展（藥物治療無(wú)效，病情惡西妥昔停用指針為腫瘤進(jìn)展（藥物治療無(wú)效，病情惡化）。西妥昔治療患者腫瘤無(wú)進(jìn)展中位時(shí)間為化）。西妥昔治療患者腫瘤無(wú)進(jìn)展中位時(shí)間為1616周，周，也即注射也即注射1616次，合計(jì)費(fèi)用為次，合計(jì)費(fèi)用為294800294800元。元。nk-rask-ras基因突變患者可基因突變患者可平均節(jié)約平均節(jié)約3030萬(wàn)元萬(wàn)元。19/70han et al. j clin oncology 23(11),2006mutationwilt-typemutationwilt-typele

16、gfr主要功能突變主要功能突變:n19號(hào)外顯子：號(hào)外顯子：glu746-ala750 缺失缺失n21號(hào)外顯子：號(hào)外顯子：leu858arg攜帶攜帶egfr突變的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)突變的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)吉非替尼吉非替尼(gefitinib,tki) 療效更好療效更好20/70 19-21外顯子外顯子突變純合子突變純合子19-21外顯子外顯子突變雜合子突變雜合子19-21外顯子外顯子野生純合子野生純合子用用 tki (gefitinib)治療治療用用 tki (gefitinib)治療治療不用不用 tki (gefitinib)治療治療ecfr 檢測(cè)檢測(cè)根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者e

17、gfr基因型應(yīng)用基因型應(yīng)用吉非替尼吉非替尼(gefitinib,tki)21/70n售價(jià)：售價(jià)：550550元元/ /片。每天口服藥物費(fèi)用片。每天口服藥物費(fèi)用550550元，每月費(fèi)用元，每月費(fèi)用1650016500元。元。n基因檢測(cè)基因檢測(cè)egfregfr無(wú)突變患者可節(jié)省無(wú)突變患者可節(jié)省1-61-6個(gè)月個(gè)月的藥費(fèi)：的藥費(fèi)：1650016500元至元至9900099000元。元。 個(gè)體化用藥降低個(gè)體化用藥降低非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌治療費(fèi)用治療費(fèi)用22/70高血壓病高血壓病n=422cyp2d6*1*10+arg389argcyp2d6*10*10+arg389arg/gly389argcyp2

18、d6*1*1+arg389arg/gly389argcyp2d6*1*10+gly389arg cyp2d6*10*10+gly389glycyp2d6*1*1/cyp2d6*1*10+gly389gly隨機(jī)分兩組隨機(jī)分兩組cyp2d6*1*10+arg389argcyp2d6*10*10+arg389arg/gly389argcyp2d6*1*1+arg389arg/gly389argcyp2d6*1*10+gly389arg cyp2d6*10*10+gly389glycyp2d6*1*1/cyp2d6*1*10+gly389gly25mg, bid 12w125mg, bid 12w25

19、mg, bid 12w50mg, bid 12wn=14n=100n=104n=n=14n=91n=104常規(guī)治療常規(guī)治療個(gè)體化治療個(gè)體化治療美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥a1a2a3b1b2b323/70前瞻性美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥研究前瞻性美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥研究根據(jù)根據(jù)cyp2d6和和 1受體基因型分組受體基因型分組傳統(tǒng)治療組傳統(tǒng)治療組個(gè)體化治療組個(gè)體化治療組組別組別劑量劑量組別組別劑量劑量代謝中代謝中+反應(yīng)強(qiáng)反應(yīng)強(qiáng)代謝低代謝低+反應(yīng)強(qiáng)反應(yīng)強(qiáng)/中中a1(n-14)25mgbidb1(n=14)12.5mgbid代謝強(qiáng)代謝強(qiáng)+反應(yīng)強(qiáng)反應(yīng)強(qiáng)/中

20、中代謝中代謝中+反應(yīng)中反應(yīng)中代謝弱代謝弱+反應(yīng)弱反應(yīng)弱a2(n=100)b2(n=91)25mgbid代謝強(qiáng)代謝強(qiáng)/中中+反應(yīng)弱反應(yīng)弱a3(n=104)b3(n=99)50mgbid24/70a, 常規(guī)治療常規(guī)治療b, 個(gè)體化治療個(gè)體化治療02468101214161820 sbp dbpblood pressure decrease (mm hg)p= 0.118p = 0.009a1+a3b1+b3024681012141618sbpdbpblood pressure decrease (mm hg) p = 0.027p = 0.001liu j and zhou hh, 2008美托洛

21、爾治療高血壓的個(gè)體化用藥美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥l根據(jù)根據(jù)cyp26和和 1受體基因型調(diào)整劑量的個(gè)體化治療比均使用相同劑量的受體基因型調(diào)整劑量的個(gè)體化治療比均使用相同劑量的常規(guī)治療有更顯著的降壓療效；常規(guī)治療有更顯著的降壓療效；l兩組中相同的基因型（兩組中相同的基因型（a1與與b1; a3與與b3）,使用了相同的不同的劑量，使用了相同的不同的劑量，在根據(jù)基因性選擇藥物的個(gè)體化治療組有比常規(guī)治療組有更顯著的降壓在根據(jù)基因性選擇藥物的個(gè)體化治療組有比常規(guī)治療組有更顯著的降壓療效療效25/70 *sbp p=0.014 vs a2; dbp p=0.014 vs a2; dbp p=0.034

22、 vs a2; l常規(guī)治療常規(guī)治療a組中，不同基因型使用同一劑量有不同的組中，不同基因型使用同一劑量有不同的降壓療效降壓療效20 16 12 8 4 0 blood pressure decrease (mm hg) a1 a2 a3sbpdbp*25 mg, bid美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥26/70la、b兩組相同基因型（兩組相同基因型（a3和和b3），分別應(yīng)用），分別應(yīng)用25和和50mg，有，有不同的降壓療效不同的降壓療效 * p0.05 p0.01bp reduction (mm hg)20 15 10 5 0 * b3 50mg, bid a3 25

23、mg, bidsbpdbp美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥l基因?qū)蛐椭委熃M基因?qū)蛐椭委熃M(12.5mg bid)舒張壓降低顯著高于常規(guī)治療組舒張壓降低顯著高于常規(guī)治療組(25mg bid) *20 15 10 5 0 b1 12.5mg, bid a1 25mg, bidbp reduction (mm hg)sbpdbp27/70風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)分析篩選篩選/診斷診斷個(gè)體化醫(yī)學(xué)個(gè)體化醫(yī)學(xué)預(yù)測(cè)預(yù)測(cè)監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)發(fā)病易感遺發(fā)病易感遺傳缺陷傳缺陷預(yù)后預(yù)后早期查出早期查出預(yù)測(cè)可能的發(fā)預(yù)測(cè)可能的發(fā)病過(guò)程病過(guò)程預(yù)測(cè)對(duì)藥物的預(yù)測(cè)對(duì)藥物的可能反應(yīng)可能反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物反應(yīng)和監(jiān)測(cè)藥物反應(yīng)和發(fā)病

24、反復(fù)發(fā)病反復(fù)健康狀態(tài)健康狀態(tài)無(wú)癥狀疾病狀態(tài)無(wú)癥狀疾病狀態(tài)慢性疾病慢性疾病/接受接受治療狀態(tài)治療狀態(tài)合理治療的適應(yīng)合理治療的適應(yīng)病人分層病人分層 / 治療選擇治療選擇有癥狀疾病狀態(tài)有癥狀疾病狀態(tài)28/70個(gè)體化醫(yī)學(xué)個(gè)體化醫(yī)學(xué)-基因組學(xué)醫(yī)學(xué)基因組學(xué)醫(yī)學(xué)-21世紀(jì)醫(yī)學(xué)世紀(jì)醫(yī)學(xué)針對(duì)每個(gè)個(gè)體的基因譜，進(jìn)行個(gè)體化的終身疾病檢測(cè)、針對(duì)每個(gè)個(gè)體的基因譜，進(jìn)行個(gè)體化的終身疾病檢測(cè)、預(yù)防和治療預(yù)防和治療o(wú)預(yù)警預(yù)警(predictive) n疾病概率史疾病概率史-dna序列序列n定期體檢和血液帶白參數(shù)檢測(cè)定期體檢和血液帶白參數(shù)檢測(cè)o預(yù)防預(yù)防(preventive) n生活方式的改變和避免危險(xiǎn)因素生活方式的改變和避免

25、危險(xiǎn)因素n疫苗疫苗n重點(diǎn)在療養(yǎng)重點(diǎn)在療養(yǎng)o個(gè)體化治療個(gè)體化治療(personalized therapy) n根據(jù)個(gè)體的獨(dú)特遺傳變異根據(jù)個(gè)體的獨(dú)特遺傳變異, 選擇合適藥物和治療方案選擇合適藥物和治療方案n開(kāi)發(fā)針對(duì)獨(dú)特遺傳變異人群的藥物開(kāi)發(fā)針對(duì)獨(dú)特遺傳變異人群的藥物o參與參與(participatory) n病人了解疾病并參與用藥選擇病人了解疾病并參與用藥選擇29/70個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥新的醫(yī)學(xué)模式新的醫(yī)學(xué)模式:個(gè)體化治療個(gè)體化治療 （personalized therapy），根據(jù)），根據(jù)分子診斷提出治療方案分子診斷提出治療方案診斷診斷分子診斷分子診斷- -預(yù)測(cè)反應(yīng)預(yù)測(cè)反應(yīng) 治療治療理想反應(yīng)

26、理想反應(yīng)打破試誤醫(yī)學(xué)的循環(huán)打破試誤醫(yī)學(xué)的循環(huán)30/70個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥-個(gè)體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域個(gè)體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥健康體系健康體系循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥l療效不同療效不同-浪費(fèi)資源和時(shí)間浪費(fèi)資源和時(shí)間l常見(jiàn)和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)常見(jiàn)和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)l量體裁衣治療量體裁衣治療l提高療效，減少不良反應(yīng)提高療效，減少不良反應(yīng)31/70把把“試誤醫(yī)學(xué)試誤醫(yī)學(xué)”當(dāng)做標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療模當(dāng)做標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療模式是不完善的式是不完善的舊的醫(yī)學(xué)模式舊的醫(yī)學(xué)模式: 反復(fù)嘗試，不斷摸索反復(fù)嘗試，不斷摸索-“試誤醫(yī)學(xué)試誤醫(yī)學(xué)” （trial and error medic

27、ine）個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥循證醫(yī)學(xué)：以群體數(shù)據(jù)為依據(jù)，循證醫(yī)學(xué)：以群體數(shù)據(jù)為依據(jù)，對(duì)個(gè)體來(lái)說(shuō)，仍為反復(fù)嘗試，不對(duì)個(gè)體來(lái)說(shuō)，仍為反復(fù)嘗試，不斷摸索，達(dá)到理想治療的過(guò)程斷摸索，達(dá)到理想治療的過(guò)程32/70生物標(biāo)記生物標(biāo)記檢測(cè)檢測(cè)藥物或代表藥藥物或代表藥1cc趨化因子受體趨化因子受體5(ccr-5) 1馬拉維若馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥) 2egfr 表達(dá)等表達(dá)等1panitumab （egfr單抗）、單抗）、吉非替尼（大腸癌）吉非替尼（大腸癌）3her2/neu 過(guò)表達(dá)過(guò)表達(dá)1西妥昔單抗西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽(yáng)性反應(yīng)等費(fèi)城染色體陽(yáng)性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼達(dá)沙替尼 b fda批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中

28、的遺傳變異批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳變異1. 要求檢測(cè)要求檢測(cè)2. 推薦檢測(cè)推薦檢測(cè)3. 有報(bào)告有報(bào)告33/70生物標(biāo)記生物標(biāo)記檢測(cè)檢測(cè)藥物或代表藥藥物或代表藥5c蛋白缺損蛋白缺損 (遺傳性或獲得性）遺傳性或獲得性）2華法林華法林6tpmt 變異變異2硫唑嘌呤硫唑嘌呤 7ugt1a1 變異變異2伊立替康伊立替康8hla-b*1502 等位基因等位基因2*卡馬西平卡馬西平 9尿素循環(huán)障礙尿素循環(huán)障礙(ucd) 2丙戊酸丙戊酸 10cyp2c9 突變等突變等2華法林華法林11vit k 環(huán)氧化還原酶環(huán)氧化還原酶 (vkorc1) 變異變異 2華法林華法林12家族性高脂蛋白血癥家族性高脂蛋白血癥 ldl

29、受體缺損或突變受體缺損或突變2阿托伐他汀阿托伐他汀13g6pd 缺損缺損2拉布立酶拉布立酶14hla-b*5701 等位基因等位基因2阿巴卡韋阿巴卡韋fda批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳變異批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳變異2*. 在危險(xiǎn)人群中檢測(cè)在危險(xiǎn)人群中檢測(cè)34/70生物標(biāo)記生物標(biāo)記檢測(cè)檢測(cè)藥物或代表藥藥物或代表藥15c-kit 表達(dá)表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸伊馬替尼甲磺酸 16pml/rar( )表達(dá)表達(dá)(維甲酸受體反應(yīng)維甲酸受體反應(yīng)/無(wú)反應(yīng)無(wú)反應(yīng))3維甲酸維甲酸17ugt1a1 變異等變異等3尼羅替尼尼羅替尼 18cyp2c19 突變突變3伏立康唑伏立康唑19cyp2c9 突變突變3塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布20c

30、yp2d6 變異變異3托莫西汀托莫西汀 21cyp2d6 和其他變異和其他變異3 鹽酸氟西汀鹽酸氟西汀 22第五對(duì)染色體長(zhǎng)臂間隙基因缺損第五對(duì)染色體長(zhǎng)臂間隙基因缺損 3來(lái)那度胺來(lái)那度胺 23dpd 缺損缺損3卡培他濱卡培他濱 24egfr 表達(dá)表達(dá)3埃羅替尼埃羅替尼25egfr 表達(dá)等表達(dá)等3吉非替尼吉非替尼 （頭頸癌）（頭頸癌）26g6pd 缺損等缺損等3伯氨喹伯氨喹27nat 變異變異3異煙肼，馬利蘭異煙肼，馬利蘭28費(fèi)城染色體陽(yáng)性反應(yīng)者費(fèi)城染色體陽(yáng)性反應(yīng)者3馬利蘭馬利蘭fda批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳變異批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳變異35/70藥品說(shuō)明書(shū)藥品說(shuō)明書(shū)fda確認(rèn)的與基因多態(tài)性確認(rèn)的與

31、基因多態(tài)性基因基因cyp2c19cyp2c9cyp2d6dpydg6pdnattpmtugt1a1(*28)vkorc1藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）伏立康唑、奧美拉唑伏立康唑、奧美拉唑, 泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋塞來(lái)考昔、華法林塞來(lái)考昔、華法林阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑

32、、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因利達(dá)嗪、普羅替林、可待因 卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹利福平、異煙肼、吡嗪酰胺利福平、異煙肼、吡嗪酰胺硫唑嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、硫唑嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、6-巰基嘌呤巰基嘌呤依立替康依立替康(irinotecan)華法林華法林36/70檢測(cè)方法的發(fā)現(xiàn)、確證和臨床應(yīng)用檢測(cè)方法的發(fā)現(xiàn)、確證和臨床應(yīng)用提出生物靶標(biāo)假說(shuō)提出生物靶標(biāo)假說(shuō)建立原型分子的分析方法建立原型分子的分析方法確證候選生物靶標(biāo)確證

33、候選生物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 應(yīng)用分析方法在臨床確證獲選靶標(biāo)應(yīng)用分析方法在臨床確證獲選靶標(biāo)方法的精確性與開(kāi)展體外診斷試驗(yàn)方法的精確性與開(kāi)展體外診斷試驗(yàn)試驗(yàn)方法獲得批準(zhǔn)取證試驗(yàn)方法獲得批準(zhǔn)取證確證確證向?qū)嶒?yàn)室推廣向?qū)嶒?yàn)室推廣審核結(jié)果的一致性審核結(jié)果的一致性市場(chǎng)市場(chǎng)臨床臨床/實(shí)驗(yàn)室培訓(xùn)實(shí)驗(yàn)室培訓(xùn)37/70p臨床常用臨床常用p治療窗較窄治療窗較窄p超過(guò)治療窗用藥風(fēng)險(xiǎn)增大超過(guò)治療窗用藥風(fēng)險(xiǎn)增大p藥物反應(yīng)個(gè)體差異大藥物反應(yīng)個(gè)體差異大p沒(méi)有替代藥物可選沒(méi)有替代藥物可選需要需要pgx干預(yù)施行個(gè)體化治療的藥物干預(yù)施行個(gè)體化治療的藥物38/70n男，男，56 歲，高血壓，職員歲，高血壓，職員n美托洛爾美托洛爾 20mg

34、 bid; 高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)控制差高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)控制差n基因檢測(cè)：基因檢測(cè)： 1- gly389glyn用藥指導(dǎo)：增大用藥指導(dǎo)：增大180%美托洛爾的劑量美托洛爾的劑量n40mg bid; 高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)得到很好控制高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)得到很好控制個(gè)案舉例個(gè)案舉例39/70個(gè)體化藥物治療臨床服務(wù)個(gè)體化藥物治療臨床服務(wù)廣東廣東福建福建安徽安徽北京北京江西江西陜西陜西重慶重慶40/70目標(biāo)目標(biāo) 把藥物基因組學(xué)的知識(shí)的普及和應(yīng)用納入公眾健康決把藥物基因組學(xué)的知識(shí)的普及和應(yīng)用納入公眾健康決策過(guò)程策過(guò)程 擴(kuò)展發(fā)展中國(guó)家的遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)擴(kuò)展發(fā)展中國(guó)家的遺傳藥理學(xué)和藥物

35、基因組學(xué)知識(shí) 運(yùn)用遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)為人們提供醫(yī)療服務(wù)運(yùn)用遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)為人們提供醫(yī)療服務(wù) 為遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)研究提供地區(qū)性基礎(chǔ)設(shè)為遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)研究提供地區(qū)性基礎(chǔ)設(shè)施和平臺(tái)施和平臺(tái)n涉及涉及104 個(gè)國(guó)家個(gè)國(guó)家, n覆蓋覆蓋78% 世界人口世界人口41/70104 pgeni countries; 78% of world population42/70pgeni international centers43/70結(jié)論結(jié)論l個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個(gè)體對(duì)特定疾病的易感性的基因變異而施行的個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個(gè)體對(duì)特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期預(yù)警、預(yù)防和一旦發(fā)

36、病后根據(jù)藥物相關(guān)基因的變異實(shí)行個(gè)體早期預(yù)警、預(yù)防和一旦發(fā)病后根據(jù)藥物相關(guān)基因的變異實(shí)行個(gè)體化藥物治療。化藥物治療。l個(gè)體化治療是根據(jù)每個(gè)病人的遺傳結(jié)構(gòu)實(shí)行分子診斷，選擇合適個(gè)體化治療是根據(jù)每個(gè)病人的遺傳結(jié)構(gòu)實(shí)行分子診斷，選擇合適的藥物和劑量，優(yōu)化治療方案，是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域；的藥物和劑量，優(yōu)化治療方案，是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域；l藥物安全性是病人從個(gè)體化用藥首先受益的領(lǐng)域；惡性腫瘤是目藥物安全性是病人從個(gè)體化用藥首先受益的領(lǐng)域；惡性腫瘤是目前呼喚和最需要個(gè)體化藥物治療的一類疾?。话┌Y靶向藥物治療前呼喚和最需要個(gè)體化藥物治療的一類疾?。话┌Y靶向藥物治療的個(gè)體化用藥就是一個(gè)典型的成功例子；的個(gè)體

37、化用藥就是一個(gè)典型的成功例子；l當(dāng)前，雖然不是所有的藥物都能實(shí)行基因?qū)虻膫€(gè)體化治療，對(duì)當(dāng)前，雖然不是所有的藥物都能實(shí)行基因?qū)虻膫€(gè)體化治療，對(duì)于前藥、安全藥物濃度范圍窄、以及作用靶點(diǎn)是重要分子或途徑于前藥、安全藥物濃度范圍窄、以及作用靶點(diǎn)是重要分子或途徑的藥物個(gè)體化治療已經(jīng)有顯著臨床應(yīng)用意義；的藥物個(gè)體化治療已經(jīng)有顯著臨床應(yīng)用意義；l個(gè)體化用藥還是處于初始階段，為了推進(jìn)個(gè)體藥物治療，在技術(shù)個(gè)體化用藥還是處于初始階段，為了推進(jìn)個(gè)體藥物治療，在技術(shù)層面上需要更多大樣本、多中心、多因素、多基因的臨床試驗(yàn)；層面上需要更多大樣本、多中心、多因素、多基因的臨床試驗(yàn)；同時(shí)也需要更精確、方便、低廉、快速的分

38、子診斷技術(shù)和檢測(cè)方同時(shí)也需要更精確、方便、低廉、快速的分子診斷技術(shù)和檢測(cè)方法。法。 44/70科技部藥物基因組學(xué)創(chuàng)新技術(shù)服務(wù)平臺(tái)科技部藥物基因組學(xué)創(chuàng)新技術(shù)服務(wù)平臺(tái)臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)技術(shù)平臺(tái)臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)技術(shù)平臺(tái) 天然藥物篩選與安全性評(píng)價(jià)相關(guān)藥天然藥物篩選與安全性評(píng)價(jià)相關(guān)藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺(tái) 新藥臨床研究與遺傳變異相關(guān)藥物新藥臨床研究與遺傳變異相關(guān)藥物安全性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)安全性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái) 個(gè)體化藥物治療基因檢測(cè)試劑盒研個(gè)體化藥物治療基因檢測(cè)試劑盒研發(fā)與臨床應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)發(fā)與臨床應(yīng)用技術(shù)平臺(tái) 重大疾病關(guān)聯(lián)分析與藥物基因組學(xué)重大疾病關(guān)聯(lián)分析與藥物基因組學(xué)研究技術(shù)平

39、臺(tái)研究技術(shù)平臺(tái) 藥物基因組應(yīng)藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)用技術(shù)平臺(tái)45/70藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)確證藥物靶點(diǎn)確證先導(dǎo)化合物篩選先導(dǎo)化合物篩選化合物庫(kù)篩選化合物庫(kù)篩選上市上市先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床前研究臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)i/ii/iii期期藥藥 物物 基基 因因 組組 學(xué)學(xué)遺遺 傳傳 藥藥 理理 學(xué)學(xué)基因組學(xué)研究基因組學(xué)研究 發(fā)現(xiàn)、克隆發(fā)現(xiàn)、克隆 表型分析（轉(zhuǎn)基因、基因敲除）表型分析（轉(zhuǎn)基因、基因敲除） 確定靶點(diǎn)（疾病確定靶點(diǎn)（疾病模型）模型）確定先導(dǎo)化合物確定先導(dǎo)化合物 評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)admet 優(yōu)化設(shè)計(jì)優(yōu)化設(shè)計(jì) 臨床前研究臨床前研究 臨床研究臨床研究選擇更多、更好、針對(duì)性的

40、靶點(diǎn)選擇更多、更好、針對(duì)性的靶點(diǎn)n提高臨床試驗(yàn)精確性提高臨床試驗(yàn)精確性n預(yù)測(cè)效應(yīng)和預(yù)測(cè)效應(yīng)和adradrn針對(duì)特殊治療人群針對(duì)特殊治療人群藥物基因組學(xué)已全面介入新藥研發(fā)的全過(guò)程藥物基因組學(xué)已全面介入新藥研發(fā)的全過(guò)程46/70鑒定靶標(biāo)鑒定靶標(biāo) 克隆編碼靶標(biāo)的基因克隆編碼靶標(biāo)的基因新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和新藥開(kāi)發(fā)新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和新藥開(kāi)發(fā)以重組方式表達(dá)靶標(biāo)以重組方式表達(dá)靶標(biāo)合成優(yōu)化的先導(dǎo)化合物合成優(yōu)化的先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物應(yīng)用抑制劑篩選重組靶標(biāo)應(yīng)用抑制劑篩選重組靶標(biāo)靶標(biāo)晶體結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)靶標(biāo)晶體結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)/抑制劑復(fù)合物抑制劑復(fù)合物 臨床前試驗(yàn)臨床前試驗(yàn)毒性和毒性和pk研究研究47/70l病人或動(dòng)物模型功能

41、基因組學(xué)病人或動(dòng)物模型功能基因組學(xué)l全長(zhǎng)全長(zhǎng)cdna文庫(kù)、基因表達(dá)譜文庫(kù)、基因表達(dá)譜l蛋白質(zhì)組及序列、蛋白質(zhì)間相互作用蛋白質(zhì)組及序列、蛋白質(zhì)間相互作用應(yīng)用應(yīng)用pgx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開(kāi)發(fā)新藥之六步發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開(kāi)發(fā)新藥之六步l敲除敲除/轉(zhuǎn)基因小鼠功能基因組學(xué)、基因表達(dá)譜轉(zhuǎn)基因小鼠功能基因組學(xué)、基因表達(dá)譜l蛋白質(zhì)組學(xué)、表達(dá)譜蛋白質(zhì)組學(xué)、表達(dá)譜 與蛋白質(zhì)序列與蛋白質(zhì)序列l(wèi)抗體、抗體、rnai 等抑制劑等抑制劑l建立化合物建立化合物/天然物文庫(kù)供高通量分析天然物文庫(kù)供高通量分析l組合化學(xué)組合化學(xué)l重組蛋白之細(xì)胞表現(xiàn)系統(tǒng)。重組蛋白之細(xì)胞表現(xiàn)系統(tǒng)。l藥物設(shè)計(jì)、制劑藥物設(shè)計(jì)、制劑 lpk/pd, dna芯片動(dòng)物細(xì)

42、胞水平藥理學(xué)評(píng)價(jià)芯片動(dòng)物細(xì)胞水平藥理學(xué)評(píng)價(jià)l生物信息學(xué)：藥物模擬、虛擬篩選生物信息學(xué)：藥物模擬、虛擬篩選l藥效、藥理、藥代、安全性評(píng)價(jià)藥效、藥理、藥代、安全性評(píng)價(jià)l表達(dá)譜分析、蛋白質(zhì)相互作用表達(dá)譜分析、蛋白質(zhì)相互作用l患者基因檢查與分層患者基因檢查與分層l有效有效/無(wú)效者無(wú)效者snp譜譜l表達(dá)譜分析比較表達(dá)譜分析比較發(fā)現(xiàn)疾發(fā)現(xiàn)疾病基因病基因及靶點(diǎn)及靶點(diǎn)鑒定疾鑒定疾病基因病基因及靶點(diǎn)及靶點(diǎn)化合物化合物高通量高通量篩選篩選先導(dǎo)化先導(dǎo)化合物優(yōu)合物優(yōu)化化臨床前臨床前試驗(yàn)試驗(yàn)臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)48/701st step：探討疾病基因及其靶分子：探討疾病基因及其靶分子：(a) 所用材料：所用材料：(1) 患

43、病者及疾病模型動(dòng)物；患病者及疾病模型動(dòng)物；(2) 功能基因組學(xué)；功能基因組學(xué)；(3) 全全長(zhǎng)長(zhǎng)cdna文庫(kù)；文庫(kù)；(4) 基因表達(dá)譜；基因表達(dá)譜；(5) 蛋白質(zhì)組分析。蛋白質(zhì)組分析。(b) 生物信息學(xué)：生物信息學(xué)：(1) 表達(dá)譜表達(dá)譜 (如芯片如芯片)分析；分析；(2) 蛋白質(zhì)序列分析；蛋白質(zhì)序列分析；(3) 蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用之預(yù)測(cè)。蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用之預(yù)測(cè)。2nd step：鑒定疾病基因：鑒定疾病基因(a) 蛋白質(zhì)組學(xué)：蛋白質(zhì)組學(xué)：(1) 敲除小鼠；敲除小鼠；(2) 蛋白過(guò)度表達(dá)；蛋白過(guò)度表達(dá)；(3) 功能基因組學(xué)功能基因組學(xué)；(4) 轉(zhuǎn)基因小鼠分析；轉(zhuǎn)基因小鼠分析；(5) 抗體、

44、抗體、rnai 等抑制劑；等抑制劑；(6) 基因表達(dá)譜；基因表達(dá)譜；(7) 蛋白質(zhì)組之分析。蛋白質(zhì)組之分析。(b)生物信息學(xué)：生物信息學(xué)：(1) 表達(dá)譜表達(dá)譜 (如芯片如芯片)分析；分析；(2) 蛋白質(zhì)序列分析；蛋白質(zhì)序列分析； 。3rd step：高通量篩選：高通量篩選(a) (1) 建立化合物文庫(kù)供高通量分析；建立化合物文庫(kù)供高通量分析；(2) 組合化學(xué)；組合化學(xué)；(3) 建立天然物建立天然物文庫(kù)供高通量篩選分析；文庫(kù)供高通量篩選分析；(4) 制造重組蛋白之細(xì)胞表現(xiàn)系統(tǒng)。制造重組蛋白之細(xì)胞表現(xiàn)系統(tǒng)。(b) 生物信息學(xué)及化合信息學(xué)包括：化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，高通量數(shù)據(jù)庫(kù)及組生物信息學(xué)及化合信息學(xué)包括

45、：化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，高通量數(shù)據(jù)庫(kù)及組合化學(xué)等等。合化學(xué)等等。應(yīng)用應(yīng)用pgx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開(kāi)發(fā)新藥之六步發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開(kāi)發(fā)新藥之六步49/704th step：先導(dǎo)化合物優(yōu)化：先導(dǎo)化合物優(yōu)化(a) (1) 藥物設(shè)計(jì)；藥物設(shè)計(jì)；(2) 藥理藥效；藥理藥效；(3) 藥代；藥代；(4) dna芯片由動(dòng)物細(xì)胞水芯片由動(dòng)物細(xì)胞水平進(jìn)行藥理學(xué)評(píng)價(jià)；平進(jìn)行藥理學(xué)評(píng)價(jià)；(5) 代謝研究及制劑加工。代謝研究及制劑加工。(b) 生物信息學(xué)：生物信息學(xué)：(1) 藥物模擬（藥物模擬（drug simulation）；）；(2) 虛擬篩選（虛擬篩選（virtual screening）：例如癌細(xì)胞靶點(diǎn)有）：例如癌細(xì)胞靶點(diǎn)有16種

46、蛋白質(zhì)，由種蛋白質(zhì)，由35 億分子於億分子於56 個(gè)月，找到幾種化合物可抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。個(gè)月，找到幾種化合物可抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。5th step：臨床前試驗(yàn)：臨床前試驗(yàn)(a) 藥效藥理：藥效藥理：(1) 藥物狀態(tài)，藥物狀態(tài)，(2) 毒性等安全試驗(yàn)。毒性等安全試驗(yàn)。(b) 生物信息學(xué)：生物信息學(xué)：(1) 預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)相互作用；預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)相互作用；(2) 表達(dá)譜分析。表達(dá)譜分析。6th step：臨床試驗(yàn)：臨床試驗(yàn)(a) (1) 患者之基因患者之基因 檢查；檢查；(2) 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)；臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)；(3) 藥效評(píng)價(jià)藥效評(píng)價(jià)(有效者及無(wú)有效者及無(wú)效者，根據(jù)效者，根據(jù)snp分層分析分層分析

47、)；(4) 表達(dá)譜及藥物間之差異；表達(dá)譜及藥物間之差異；(5) 選擇患者選擇患者；(6) 安全性評(píng)價(jià)。安全性評(píng)價(jià)。(b) 生物信息學(xué)：表達(dá)譜之分析。生物信息學(xué)：表達(dá)譜之分析。新藥上市新藥上市應(yīng)用應(yīng)用pgx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開(kāi)發(fā)新藥之六步發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開(kāi)發(fā)新藥之六步50/701. 以基因蛋白質(zhì)之結(jié)構(gòu)尋找靶標(biāo)藥物以基因蛋白質(zhì)之結(jié)構(gòu)尋找靶標(biāo)藥物2. 以以dna芯片分析基因表達(dá)的變化，研究靶標(biāo)藥物芯片分析基因表達(dá)的變化，研究靶標(biāo)藥物3. 以蛋白質(zhì)生物芯片以蛋白質(zhì)生物芯片protein biochip分析與蛋白質(zhì)結(jié)分析與蛋白質(zhì)結(jié)合分子之靶標(biāo)藥物合分子之靶標(biāo)藥物4. 個(gè)體化藥物（個(gè)體化藥物（order/tailo

48、red-made藥物：因個(gè)人藥物：因個(gè)人snp差異引起的藥物反應(yīng)差異而開(kāi)發(fā)的適合個(gè)人的藥物差異引起的藥物反應(yīng)差異而開(kāi)發(fā)的適合個(gè)人的藥物應(yīng)用應(yīng)用pgx開(kāi)發(fā)新藥的主要策略開(kāi)發(fā)新藥的主要策略51/70應(yīng)用應(yīng)用pgx開(kāi)發(fā)新藥的策略開(kāi)發(fā)新藥的策略1. 根據(jù)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)篩選與其結(jié)合的候選藥物：靶標(biāo)如為細(xì)胞因子或生長(zhǎng)根據(jù)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)篩選與其結(jié)合的候選藥物：靶標(biāo)如為細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的受體時(shí)，與其結(jié)合?？梢种萍?xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)因子的受體時(shí)，與其結(jié)合?？梢种萍?xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)；與細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合的藥物，可調(diào)控代謝。目前特別對(duì)功能末期；與細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合的藥物，可調(diào)控代謝。目前特別對(duì)功能末期的孤兒受體

49、（的孤兒受體（orphan receptor，其配體結(jié)構(gòu)不明）的配體最受關(guān)，其配體結(jié)構(gòu)不明）的配體最受關(guān)注。注。 2. 以以dna芯片分析表達(dá)譜開(kāi)發(fā)新藥：芯片分析表達(dá)譜開(kāi)發(fā)新藥： 由芯片法分析正常人與病人的基由芯片法分析正常人與病人的基因表達(dá)差異，探討討病人所具有的之有特異性的基因轉(zhuǎn)錄組因表達(dá)差異，探討討病人所具有的之有特異性的基因轉(zhuǎn)錄組(transcriptome)的抑制或活化作用，如化合物能抑制基因的轉(zhuǎn)錄，的抑制或活化作用，如化合物能抑制基因的轉(zhuǎn)錄，對(duì)基因有調(diào)控作用時(shí)，即可能成為治療疾病的藥物。對(duì)基因有調(diào)控作用時(shí)，即可能成為治療疾病的藥物。3. 用蛋白芯片對(duì)靶分子的高通量分析：用各種化合物

50、點(diǎn)在芯片上，其用蛋白芯片對(duì)靶分子的高通量分析：用各種化合物點(diǎn)在芯片上，其上再加擬探討之酶。於芯片之化合物上，如有蛋白質(zhì)量合即該化合上再加擬探討之酶。於芯片之化合物上，如有蛋白質(zhì)量合即該化合物有可能為可抑制該酶之藥物。物有可能為可抑制該酶之藥物。4. 根據(jù)根據(jù)snps開(kāi)發(fā)個(gè)體化治療藥物（開(kāi)發(fā)個(gè)體化治療藥物（tailor-mede medicines).52/7052核賽汀核賽汀(herceptin)-人源化單抗人源化單抗-個(gè)體化藥物個(gè)體化藥物乳腺癌乳腺癌細(xì)胞細(xì)胞 核賽汀核賽汀治療效應(yīng)：癌細(xì)胞死亡治療效應(yīng)：癌細(xì)胞死亡25%her2+乳腺癌病人乳腺癌病人her2+：核賽：核賽汀作用靶標(biāo)汀作用靶標(biāo)53

51、/7053核賽汀核賽汀(herceptin)-源化單抗源化單抗-個(gè)體化藥物個(gè)體化藥物乳腺癌乳腺癌細(xì)胞細(xì)胞 核賽汀核賽汀治療效應(yīng)：治療效應(yīng)：noher2-：核賽汀無(wú)作用靶標(biāo)：核賽汀無(wú)作用靶標(biāo)25%her2+乳腺癌病人乳腺癌病人54/70(1)曲妥株單抗與曲妥株單抗與her2陽(yáng)性的癌細(xì)陽(yáng)性的癌細(xì)胞結(jié)合，刺激機(jī)體胞結(jié)合，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，使循環(huán)免疫系統(tǒng)，使循環(huán)中的自然殺傷細(xì)胞中的自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤和巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別能力增強(qiáng)的識(shí)別能力增強(qiáng) 機(jī)體免疫系統(tǒng)的自然機(jī)體免疫系統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(2)曲妥株單抗還可曲妥株單抗還可拮抗生長(zhǎng)因子對(duì)腫拮抗生長(zhǎng)因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)控

52、，終瘤細(xì)胞的調(diào)控，終止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化和分化不用曲妥株單抗，不用曲妥株單抗，癌細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)和癌細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)和分化分化her2陽(yáng)性癌細(xì)胞陽(yáng)性癌細(xì)胞核賽汀核賽汀(herceptin)-人源化單抗人源化單抗-個(gè)體化藥物個(gè)體化藥物55/70fda與藥物基因組學(xué)與藥物基因組學(xué)o2002: 提出提出pgx是資料提交的是資料提交的安全港安全港概念概念 o2003: 發(fā)布藥企提交資料指導(dǎo)原則草稿發(fā)布藥企提交資料指導(dǎo)原則草稿 o2004: npgx 被確認(rèn)為被確認(rèn)為fda通向未來(lái)的通向未來(lái)的“重要途徑重要途徑”中的中的關(guān)鍵機(jī)會(huì)關(guān)鍵機(jī)會(huì)n多專業(yè)多專業(yè)pgx評(píng)估小組組成評(píng)估小組組成. nfda受

53、理受理“自主基因組學(xué)數(shù)據(jù)的提交自主基因組學(xué)數(shù)據(jù)的提交 (voluntary genomic data submission, vgds)”o2005 n設(shè)立基因組網(wǎng)站設(shè)立基因組網(wǎng)站: /cder/genomicsn藥企指導(dǎo)原則最終規(guī)定發(fā)布藥企指導(dǎo)原則最終規(guī)定發(fā)布56/70被撤出市場(chǎng)的藥物被撤出市場(chǎng)的藥物適用癥適用癥毒性毒性相關(guān)基因突變相關(guān)基因突變阿洛司瓊（阿洛司瓊（alosetron）腸道綜合癥腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎缺血性結(jié)腸炎slc6a4 (羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)阿司咪唑（阿司咪唑（astemizole）變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)qt 延長(zhǎng)延長(zhǎng)cyp2j2, 西立伐他?。ㄎ髁?/p>

54、伐他?。╟erivastin）高脂血癥高脂血癥橫紋肌溶解橫紋肌溶解cyp2c8, slco1b1 (陰離陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體子轉(zhuǎn)運(yùn)體1b1)西沙必利（西沙必利（cisapride）胃十二指腸胃十二指腸返流返流qt 延長(zhǎng)延長(zhǎng)scn5a (鈉離子通道鈉離子通道 亞單亞單位基因位基因), kcnq1右芬氟拉明（右芬氟拉明（dexfenfluramine）肥胖肥胖肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓cyp2d6, bmpr2 (骨形態(tài)骨形態(tài)發(fā)生蛋白發(fā)生蛋白 ii型受體型受體)羅非考昔羅非考昔 (rofecoxib, vioxx)疼痛疼痛心臟猝死心臟猝死udp-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶: ugt2b7, ugt2b15

55、特非那定（特非那定（terfenadine）變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)qt, 扭轉(zhuǎn)型室速扭轉(zhuǎn)型室速kcnq1(鉀離子通道基因鉀離子通道基因)地來(lái)洛爾（地來(lái)洛爾（dilevalol）高血壓高血壓肝毒性肝毒性u(píng)gt (2001, uk)舍吲哚舍吲哚 (sertindole)精神分裂癥精神分裂癥qt, 扭轉(zhuǎn)型室速扭轉(zhuǎn)型室速kcn (1998, uk)特羅地林（特羅地林（terodiline）尿失禁尿失禁 扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速cyp2c19 (1991, uk)1990-基因變異致嚴(yán)重毒性而從市場(chǎng)撤出的藥物基因變異致嚴(yán)重毒性而從市場(chǎng)撤出的藥物pgx可避免新藥的臨床毒性和市場(chǎng)召回可避免新藥的臨床毒

56、性和市場(chǎng)召回57/70開(kāi)發(fā)費(fèi)用開(kāi)發(fā)費(fèi)用 (m=百萬(wàn)美元百萬(wàn)美元)no pgx: $324m with pgx: $245m54413816031pre-clinphase 1phase 2 phase 3phase 4from oxagen2730489445pgx可降低新藥研發(fā)費(fèi)用和開(kāi)發(fā)周期可降低新藥研發(fā)費(fèi)用和開(kāi)發(fā)周期58/70data from cmr international institute for regulatory science 2003各期臨床試驗(yàn)中遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用各期臨床試驗(yàn)中遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用確定新靶點(diǎn)確定新靶點(diǎn)（9）靶點(diǎn)多態(tài)性靶點(diǎn)多態(tài)性（13）adr 分層研究分層研究

57、（7）pk/pd 分層研究分層研究（12）藥物有效性藥物有效性 分層研究分層研究（9）藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制（13） i 期期ii 期期iii 期期 iv 期期012345678959/70pgx 在新藥研發(fā)中的作用在新藥研發(fā)中的作用o根據(jù)病人的遺傳變異（基因型）分層，研究不同遺傳變根據(jù)病人的遺傳變異（基因型）分層，研究不同遺傳變異的病人的異的病人的pk、治療效應(yīng)和安全性、治療效應(yīng)和安全性o評(píng)估藥物代謝酶不同基因型評(píng)估藥物代謝酶不同基因型/表型的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，表型的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以便預(yù)估劑量以便預(yù)估劑量o尋找尋找pk極端值、毒性、有效和無(wú)效受試者的遺傳差異，極端值、毒性、有效和無(wú)

58、效受試者的遺傳差異，發(fā)現(xiàn)有意義的基因變異的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)現(xiàn)有意義的基因變異的結(jié)構(gòu)和功能o對(duì)嚴(yán)重的和不能解釋的不良反應(yīng)尋求遺傳方面的解釋對(duì)嚴(yán)重的和不能解釋的不良反應(yīng)尋求遺傳方面的解釋o臨床試驗(yàn)受試者均應(yīng)留臨床試驗(yàn)受試者均應(yīng)留dna標(biāo)本以備必須的標(biāo)本以備必須的pgx研究研究o建立已知建立已知dmes基因型的受試者庫(kù)，以備具多態(tài)性特征的基因型的受試者庫(kù)，以備具多態(tài)性特征的dme特異性底物（試驗(yàn)藥物）時(shí)用特異性底物（試驗(yàn)藥物）時(shí)用60/70t1/2, hr地昔帕明地昔帕明 pk 參數(shù)參數(shù)基因型鑒定可提高臨床試驗(yàn)準(zhǔn)確性和解釋逸出值基因型鑒定可提高臨床試驗(yàn)準(zhǔn)確性和解釋逸出值l 不含不含cyp2d6 pm (

59、2 無(wú)無(wú)效等位基因效等位基因)；l 發(fā)現(xiàn)一個(gè)逸出值者，屬發(fā)現(xiàn)一個(gè)逸出值者，屬pm；l 具具 *6 無(wú)效等位基因和酶無(wú)效等位基因和酶活性降低的活性降低的*9等位基因；等位基因； l 預(yù)期預(yù)期*9 基因型發(fā)生率為基因型發(fā)生率為0.4%61/70empm3533801400中心中心 1 中心中心 2中心中心 3受試者例數(shù)受試者例數(shù)100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 l任一中心對(duì)任一中心對(duì)cyp2d6底物的耐受性可能作出錯(cuò)誤結(jié)論底物的耐受性可能作出錯(cuò)誤結(jié)論l任一中心獲得的任一中心獲得的pk參數(shù)或三中心合并的參數(shù)均不符合白參數(shù)或三中心合并的參數(shù)均不符合白人和中國(guó)人總體人群人和

60、中國(guó)人總體人群cyp2d6代謝底物代謝底物(propafenone)多中心多中心i期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)62/70中心中心t1/2(小時(shí)小時(shí))平均血漿濃度平均血漿濃度 (ng/ml/mg日日劑量劑量)口服清除率口服清除率 (ml/min)中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良系統(tǒng)不良反應(yīng)反應(yīng) (%)14.5 2.10.9 0.41048 131212%26.9 3.21.4 0.41426 89616%313.2 4 8.02.2 0.5764 4847%cyp2d6代謝底物代謝底物(propafenone)多中心多中心i期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)63/70cyp2d6代謝底物代謝底物(propafenone)多中