【審核版】質量風險管理制度

1、.質量風險管理制度21質量風險管理制度4質量風險管理制度47質量風險管理制度39質量風險管理制度117質量風險管理制度2一、概述為完善藥品生產(chǎn)質量管理體系，提高藥品生產(chǎn)質量管理水平，從源頭防控藥害事件的發(fā)生，促進企業(yè)的健康發(fā)展，現(xiàn)結合新版藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范，建立企業(yè)質量安全風險管理制度，最大限度的保障群眾用藥安全制定本方案。（一）目的：指導企業(yè)在保證產(chǎn)品均一穩(wěn)定的基礎上，收集整理各種藥品安全性資料，評估藥品風險，制定風險預警方案并實施，從而在保證藥品質量的同時將藥品風險最小化，最大程度地保障公眾用藥安全。（二）執(zhí)行依據(jù)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范中華人民共和國藥品管理法藥品GMP認證檢查評定標準中華

2、人民共和國藥典藥品不良反應監(jiān)測管理辦法二、人員及職責（一）質量風險管理小組：組 長：總經(jīng)理副組長：質量技術副總、生產(chǎn)副總經(jīng)理成 員：生產(chǎn)部、技術部、物資部、設備部、質量部及各部門相關人員。（二）職責：風險管理小組職責：制定并完善企業(yè)風險管理方案，監(jiān)督、檢查企業(yè)風險管理的有效實施，并進行定期評價。風險管理小組組長職責：擁有最高決策權，負責整體工作的協(xié)調。風險管理小組副組長職責：負責組織風險預警方案的制定，并督促、檢查、指導風險管理方案的實施。生產(chǎn)部職責：確保藥品生產(chǎn)質量，減少批間差異，最大限度消除生產(chǎn)環(huán)節(jié)的人為風險，監(jiān)控生產(chǎn)過程參數(shù)符合工藝規(guī)程要求，加強員工培訓，減少人為差錯產(chǎn)生的質量風險。技術

3、部職責：對藥品安全性問題，從技術層面加以深化，對工藝參數(shù)、小、中試試驗情況深入分析，實現(xiàn)藥品風險管理的前期預警，同時做好產(chǎn)品質量回顧分析。質量部職責：收集市場不良反應、質量投訴信息；對驗證實施情況、生產(chǎn)過程環(huán)境監(jiān)測情況、偏差處理、變更控制、穩(wěn)定性考察問題進行匯總分析。物資部職責：嚴把質量關，從源頭抓起，控制原料、輔料、包裝材料從經(jīng)審核批準的供應商購貨，并對物料驗收情況進行評估。設備部職責：對設備維修計劃的執(zhí)行情況進行分析，保證設備的運行狀態(tài)，減少因設備異常導致的質量風險。三、主要內容（一）定義與分類：藥品風險：藥品風險是與藥品有關的、危及人體健康和生命安全的危險。藥品風險管理：藥品風險管理包括

4、風險評估和風險控制，通過藥品風險檢出、風險確認、風險最小化和風險的信息交流等四個環(huán)節(jié)以減少用藥風險，并通過風險最小化措施的后效評估，不斷提升藥品的安全性。藥品風險管理是一個循環(huán)往復的過程，貫穿于藥品的整個生命周期。藥品風險管理計劃：藥品風險管理計劃是藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品上市后為更好地發(fā)揮藥品療效、控制用藥人群的風險并使之最小化而制定的計劃。藥品風險管理計劃是藥品生產(chǎn)企業(yè)開展藥品風險管理的重要文件。 根據(jù)影響藥品質量安全的程度，將藥品生產(chǎn)企業(yè)存在的風險點分為、三類： 類：是指嚴重影響產(chǎn)品內在質量的風險。 類：是指對產(chǎn)品質量有一定影響的風險。 類：是指對產(chǎn)品本身質量影響不大的一般風險。 對于I類風險

5、，必須采取措施進行有效控制或消除；對于類風險，必須制定相應的措施，限期進行整改；對于類風險，企業(yè)可通過警戒，進行控制和消除。（二）制定風險管理方向：企業(yè)開展藥品風險管理主要從三個階段：上市前、上市后、生產(chǎn)過程中的風險控制。但我公司產(chǎn)品對上市前的研究等歷史背景已不能改變，目前企業(yè)開展風險管理工作主要從上市后和生產(chǎn)過程質量風險管理兩個階段去把握和控制。(三)風險梳理企業(yè)應將藥品生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的問題列出，包括物料供應商審計，物料采購、領入、貯存過程、生產(chǎn)操作、設備運行、工藝規(guī)程執(zhí)行、質量控制過程等環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)或存在的影響產(chǎn)品質量的風險進行系統(tǒng)的梳理。企業(yè)應總結出藥品上市后產(chǎn)品的安全性問題，主要針

6、對產(chǎn)品質量投訴與不良反應信息，包括藥品的已知重大風險和潛在重大風險，以及相應的高危人群。為保證藥品的安全使用，還需要總結在藥品不良反應、注意事項、禁忌等項目需補充哪些安全性信息。注：企業(yè)需將風險梳理后按要求進行分類。并制定風險可接受標準。(四)風險評估風險評估是在企業(yè)風險梳理的基礎上，評估每一個問題可能出現(xiàn)的后果及影響的程度，并對梳理后的風險進行匯總分析，確定最終需控制的風險項目。(五）風險控制針對評估完的風險，需要制訂措施進行處理，有針對性的制定有效降低藥品風險的方法，如培訓的實效性、物料質量穩(wěn)定性、工藝參數(shù)合理性、糾正與預防控制的可行性，偏差、變更的可控性等。針對上市后風險向社會發(fā)布藥品安

7、全性警示信息，對醫(yī)生、藥師、護士和患者等相關人員進行宣傳教育，采取限制藥品使用等措施。此外，還需要不斷對風險方案的運行和執(zhí)行質量進行持續(xù)的監(jiān)控，確保各部門的風險評估計劃有效實施。（六）風險溝通風險溝通是在企業(yè)負責人及其它有關人員之間進行風險及其管理方面信息的交換和共享。在處理風險管理的過程中由于掌握的信息和經(jīng)驗不同，可能造成對風險管理過程的認識不同，因此有關人員有必要開展風險溝通過程，建立在同樣基礎上的風險認知，更利于質量風險管理的開展。風險溝通可在任何階段進行。（七）風險評價制定的風險管理方案在實施一段時間后應進行效果評價，依評價的效果完善或變更風險管理方案，以達到藥品質量風險最小化的最終目

8、標。質量風險管理是一個持續(xù)性的質量管理程序。對風險的管理和認知，與掌握的專業(yè)知識水平有關。具備不同的知識和經(jīng)驗，對風險的認知會不同。隨著全員質量風險意識的提升，質量風險管理活動需要不斷地融入新思想、新經(jīng)驗、不斷的完善風險管理方案。四、風險管理方案結合企業(yè)現(xiàn)狀，考慮質量風險管理是一個持續(xù)性的質量管理過程，需逐步完善，現(xiàn)針對此項工作制定2011年計劃，詳細內容如下：序號 評估分類 具體內容 責任部門 備注1 工藝穩(wěn)定性 * 工藝參數(shù)的執(zhí)行評價* 工藝驗證的評估* 原輔料、包材變更情況（包括加速試驗）* 小試、中試風險評估* 工藝設計評價 技術部 2 生產(chǎn)過程風險 * 生產(chǎn)過程偏差、調查評估* 生產(chǎn)

9、設備使用、檢修評估（安裝、設計、運行、性能）* 人員培訓考核* 空調系統(tǒng)、水系統(tǒng)異常數(shù)據(jù)分析評價 生產(chǎn)部 3 設備管理 * 儀器、儀表檢驗數(shù)據(jù)分析* 設備設計* 設備檢修情況評價（設備維修計劃） 設備部 4 物料管理 * 供應商審計評價* 物料驗收、貯存、發(fā)放風險評估* 物料采購計劃執(zhí)行評價 物資部 5 質量管理 * 質量監(jiān)控數(shù)據(jù)分析，環(huán)境監(jiān)測（沉降菌、浮游菌、溫濕度、壓差、塵埃粒子）* 驗證數(shù)據(jù)分析* 偏差、變更分析* 質量事故評價* 異常情況分析 QA室 * 投訴和不良反應評價* 抽檢數(shù)據(jù)分析 質量管理部 * 檢驗數(shù)據(jù)評價分析（超標數(shù)據(jù)、過程數(shù)據(jù)）* 環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)分析（無菌室、取樣間）*

10、檢驗儀器、設備校正使用、維護評估* 穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)分析* 實驗動物使用情況分析* 熱原靈敏度評價* 培養(yǎng)基無菌度（靈敏度）復核* 試劑、試藥使用情況對比分析* 成品檢驗數(shù)據(jù)的分析 QC室 注：2011年主要以三七總皂苷原料生產(chǎn)的產(chǎn)品為主。方案要求：1、各部門應對本部門的風險內容進行分解，制定評估計劃，并落實實施計劃，進行統(tǒng)計分析。2、數(shù)據(jù)按月統(tǒng)計、半年匯總一次，并進行年度統(tǒng)計分析，以分析評做成結果作為下年的風險評估計劃。3、依據(jù)風險評估結果逐步完善修訂公司文件系統(tǒng)，提升整體質量管理體系。4、此計劃需各部門共同討論，集思廣益，完善計劃，達到減低風險的目的。質量風險管理制度1目的 建立質量風險管理

11、制度，規(guī)范藥品生命周期中質量風險的評估、控制與審核操作行為，降低產(chǎn)品的質量風險。2適用范圍 適用于公司所生產(chǎn)藥品其質量風險的評估、控制與審核的管理3術語或定義 質量風險：是一個系統(tǒng)化的過程,是對產(chǎn)品在整個生命周期過程中,對風險的識別、衡量、控制以及評價的過程。質量風險管理：是對藥品整個生命周期進行質量風險的識別、評估、控制、溝通、回顧的系統(tǒng)過程，運用時可采用前瞻或回顧的方式。4職責質量部：負責組織進行質量風險評估、控制與審核協(xié)調、管理等相關事宜。職能部門：對本規(guī)程的實施負責。5安全注意事項 不適用于本文6規(guī)程6.1風險管理的內容6.1.1風險管理包括的內容有風險評估、風險控制、風險溝通和審核等

12、程序，持續(xù)地貫穿于整個產(chǎn)品生命周期。6.1.2風險評估是風險管理過程的第一步，它包括風險識別，風險分析和風險評價三個部分即解決三個基本問題：(1)將會出現(xiàn)的問題是什么? (2)可能性有多大? (3)問題發(fā)生的后果是什么?6.1.3風險控制的目的就是將風險降低到可接受的水平。重點歸納為：(1)風險是否在可以被接受的水平上?(2)可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風險?(3)在控制已經(jīng)識別的風險時是否會產(chǎn)生新的風險?6.1.4風險溝通：通過風險溝通，能夠促進風險管理的實施，使各方掌握更全面的信息從而調整或改進措施及其效果。6.1.5風險審核：在風險管理流程的最后階段，應該對風險管理程序的結果進

13、行審核，尤其是對那些可能會影響到原先質量管理決策的事件進行審核。6.2風險管理程序6.2.1風險管理的啟動6.2.1.1確定問題和/或有關風險的疑問，包括確認風險可能性的相關假設；6.2.1.2 風險管理小組負責召集與風險相關的部門或專家，收集與所評估的風險相關的可能性危險、危害或對人體健康的影響的有關背景資料和數(shù)據(jù)。6.2.1.3 根據(jù)存在的主要風險的性質確定風險管理的組長和必要的資源。6.2.1.4 確定如何使用這些信息，評估和結論；6.2.1.5 根據(jù)具體的問題，由風險管理的組長負責組織建立風險管理流程，包括詳細的時間計劃。6.2.2風險評估：首先系統(tǒng)地利用各種信息和經(jīng)驗來確認工藝、設備

14、、系統(tǒng)、操作等過程中存在的風險，指出將會出現(xiàn)的問題在哪里。包括識別可能的后果，為進一步質量風險管理進程的其它步驟提供基礎；其次對已經(jīng)被識別的風險及其問題進行分析，這需要相當有經(jīng)驗的技術人員以及QA相關人員共同完成，通過分析確認將會出現(xiàn)問題的可能性有多大，出現(xiàn)的問題是否能夠被及時地發(fā)現(xiàn)以及造成的后果等，然后并參照預先確定的風險標準對風險進行評價（可以風險的等級表示）；最后討論風險問題的危害會引起其它什么問題，后果會是什么？得出定量的結論：即使用從0100的可能性數(shù)值來表示。另外，也可以對風險進行定性描述，比如“高”、“中”、“低”。6.2.3 風險控制包括作出決策來降低和/或接受風險。風險降低針

15、對風險評估中確定的風險進行改進，通過實施一些措施使風險降低。接受風險是指考慮到風險等級和降低風險所需的成本兩個方面，從而設定一個可以接受的風險等級，一旦風險降低至該等級，就接受該風險而不用再采取更嚴格的措施進一步降低風險。6.2.4風險溝通：在風險控制與最后的風險回顧（風險審核）中間一般會包括一個風險交流的步驟，是指在采取了風險控制措施以后，需要通過實際的生產(chǎn)或操作來檢查上述風險控制的措施是否有效，是否可以將風險降低至預期的等級。在風險管理程序實施的各個階段，決策者和相關部門應該對進行的程度和管理方面的信息進行交換和共享，通過風險溝通，能夠促進風險管理的實施，使各方掌握更全面的信息從而調整或改

16、進措施及其效果。6.2.5風險審核：是指通過一段時間的運行，需要對整個系統(tǒng)的風險進行審核，因為之前采用的風險控制措施也許沒有效果，也或許工藝或設備等發(fā)生了一些變更，從而需要對整個過程進行再評估，甚至如果變更是個很重大的變更，應該在變更執(zhí)行完以后就立刻開始風險回顧的工作。風險管理是一個持續(xù)性的質量管理程序，應當建立階段性審核檢查的機制，審核頻率應當建立在相應的風險水平之上。6.3常用的風險管理工具6.3.1通常用組織數(shù)據(jù)和簡化決策用圖表形式：流程圖、檢查表、控制圖、因果圖6.3.2非正式工具以經(jīng)驗和企業(yè)內部SOP為基礎，被實踐證明行之有效：質量審計、投訴處理、產(chǎn)品質量趨勢分析、偏差處理，CAPA

17、等6.3.3正式管理工具在足夠數(shù)量的基礎數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進行風險管理缺陷模式效應分析：通過分析生產(chǎn)過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產(chǎn)品可能的后果；降低風險的方法針對各種缺陷模式；通過解析生產(chǎn)過程，將復雜問題簡單化；將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來6.7風險管理的實際運用6.7.1作為質量管理體系一部分的質量風險管理6.7.1.1文件：審核法規(guī)方面最新的釋義和應用，確定開發(fā)新的SOP的需求，指南。6.7.1.2教育與培訓：員工素質的基礎教育、經(jīng)驗的傳授和工作習慣的形成，以及對前階段培訓的定期評價（或效果）。6.7.1.3質量缺陷：為識別、評估和溝通可疑的質量缺陷、投訴、趨勢、偏

18、差、調查和OOS結果等對產(chǎn)品質量的潛在影響提供基礎。促進與藥品管理機構之間的風險溝通及確定解決嚴重的質量缺陷的適宜措施（如，產(chǎn)品召回）6.7.1.4審計/檢查：在確定審計的范圍和頻率時，不論是內部的還是外部的，應考慮以下因素：現(xiàn)行的法規(guī)要求、企業(yè)總體符合規(guī)范的狀況和歷史、場地的復雜性、生產(chǎn)工藝的復雜性、藥品本身特性的復雜性、質量缺陷的數(shù)量和嚴重性（如召會）、以前審計和檢查結果、各種變更、某產(chǎn)品的生產(chǎn)情況（如頻率、周期、批量）等6.7.1.5周期性審核：選擇、評估和解釋產(chǎn)品質量評審所得數(shù)據(jù)的趨勢結果、解釋監(jiān)控數(shù)據(jù)（如，對再驗證需求的評價、取樣方面的變更）6.7.1.6變更管理/變更控制：基于藥品

19、開發(fā)和生產(chǎn)過程中積累的知識和資料來管理變更。評估變更對最終產(chǎn)品的可獲得性的影響。評估廠房、設備、物料、制造工藝或技術轉移的變更對產(chǎn)品質量的影響。在實施變更前確定應采取的適宜行動，如，附加測試，（再）確認，（再）驗證，與管理機構溝通。6.7.1.7作為開發(fā)的一部分的質量風險管理：選擇最佳的產(chǎn)品設計（如胃腸外濃縮液對預混）和工藝設計（如，制造工藝、終端滅菌對無菌工藝）、加強不同的物料性質（如，粒徑分布、水分控制、流動性能）、不同的加工方式和工藝參數(shù)對產(chǎn)品性能的影響的了解、評估原料、溶劑、活性成分（API）的起始物料、活性成分、輔料或包裝材料的關鍵屬性、建立適宜的規(guī)格標準與生產(chǎn)控制要求（如，如，運用

20、藥品開發(fā)研究中來自對質量屬性在臨床上的重要性和在生產(chǎn)過程中控制的可能性方面考慮的信息）、以減少質量屬性的變化（如：減少物料和產(chǎn)品缺陷、減少生產(chǎn)缺陷、減少人為差錯）、評價與放大和技術轉移相關的附加研究需求（如，生物等效性，穩(wěn)定性）6.7.2 廠房、設備、設施的質量風險管理6.7.2.1廠房、設備的設計：當設計建筑物核廠房時應確定適宜的區(qū)域（如，物料和人的流向、將污染降至最低、有害生物控制措施、防止混淆、開放與密閉設備、潔凈室與隔離器技術、專用或隔離的廠房/設備）、為設備和容器確定適宜的產(chǎn)品接觸材料、確定適宜的輔助設施、對相關設備確定適宜的預防性維護。6.7.2.2廠房的衛(wèi)生方面：保護產(chǎn)品免受周圍

21、環(huán)境的危害，包括化學的、微生物的、物理的危害、保護環(huán)境（如，人員、潛在的交叉污染）免受與所生產(chǎn)的產(chǎn)品相關的危害6.7.2.3廠房、設備、設施的確認：確定廠房、建筑、生產(chǎn)設備和/或實驗儀器的確認范圍和程度，包括適宜的校正方法。6.7.2.4設備清潔和環(huán)境控制：根據(jù)使用意圖確定努力和決定的差異（如，多重目的對單一目的、單批對連續(xù)性生產(chǎn)）、確定可接受的清潔驗證限度6.7.2.5校正/預防性維護：設定適宜的校正與維護時間表6.7.2.6計算機系統(tǒng)和計算機控制的設備：選擇計算機硬件和軟件的設計（如，模塊、架構、容錯）、確定驗證范圍（如，關鍵性能參數(shù)的識別、要求與設計的選擇、代碼審查、測試的范圍與測試方法

22、、電子記錄和簽名的可靠性）6.7.3 作為物料管理一部分的質量風險管理6.7.3.1供應商和委托制造商的評價與評估：對供應商和委托制造商提供綜合性的評估（如，審計、供應商質量協(xié)議）6.7.3.2起始物料：評估與起始物料變化（如，年代，合成路徑）相關的差異與可能的質量風險6.7.3.3物料使用：確定處于待檢狀態(tài)下的物料是否適宜使用（如，進一步的內部處理）、確定返工，再處理和退回物品再使用的適宜性。6.7.3.4儲存、物流和銷售狀態(tài)：評估為確保保持適宜的儲存和運輸條件的安排的正確性（如，溫度、濕度、容器設計）、維護基礎設施（如，確保適宜的運輸條件的能力、臨時儲存、危險物品和受控物資的處理、清關）、

23、為確保藥品的可獲得性提供適宜的考慮。6.7.4 作為生產(chǎn)管理一部分的質量風險管理6.7.4.1驗證：識別核實、確認和驗證活動的范圍與程度（如，分析方法、工藝、設備和清潔方法）、確定后續(xù)活動的程度（如，取樣、監(jiān)控和再驗證）、區(qū)分必須在已驗證的范圍內操作的關鍵工藝步驟和不是必須在已驗證的范圍內操作的非關鍵工藝步驟6.7.4.2過程取樣和測試：評估過程控制測試的的頻率和程度（如，說明在已證明的控制條件下減少測試的理由）、評估和解釋工藝分析技術（PAT）桶參數(shù)和實時放行的應用6.7.5 作為實驗室控制和穩(wěn)定性研究一部分的質量風險管理6.7.5.1穩(wěn)定性研究：同ICH其他指南相結合確定儲存和運輸條件的偏

24、差對產(chǎn)品質量的影響（如，冷鏈管理）6.7.5.2 OOS結果：在進行OOS結果調查時確定潛在的根本原因和糾正措施6.7.5.3復驗周期和有效期：評估中間體、輔料和原料的測試和儲存的正確性6.7.6作為包裝與貼簽管理一部分的質量風險管理6.7.6.1包裝設計：為保護已經(jīng)經(jīng)過內包裝的產(chǎn)品設計外包裝（如，以確保產(chǎn)品的真實性，標簽的可讀性）6.7.6.2容器密封系統(tǒng)的選擇：確定容器蜜蜂系統(tǒng)的關鍵參數(shù)。6.7.6.3標簽控制：基于不同的產(chǎn)品標簽和同種標簽的不同版本混淆的可能性設計標簽管理程序。6.7.7 作為持續(xù)改進的一部分的質量風險管理：在產(chǎn)品的整個生命周期內識別、評價和（再）評估關鍵參數(shù)（如，隨著產(chǎn)

25、品和工藝從研究階段，到開發(fā)和整個生產(chǎn)階段）.7 附件無8 參考或引用文件GMP9文件版本修改歷史版本號修訂日期修訂原因主要修訂內容00/新訂新訂質量風險管理制度41、目的：運用質量風險管理的方法，正確識別質量風險、評估質量風險，科學控制質量風險，降低質量風險危害程度，確保經(jīng)營藥品的質量。2、依據(jù)：根據(jù)藥品管理法及其實施條例、新版GSP等法律法規(guī)制定本制度。3、范圍：對公司經(jīng)營全過程的風險進行控制性管理。4、責任者：質量管理領導小組、質管部及相關部門。5、規(guī)定內容：5.1企業(yè)應當采用前瞻或者回顧的方式，對藥品流通中的質量風險進行評估、控制、溝通和審核。5.1.1前瞻方式：通過對預先設定的質量風險

26、因素進行分析評估從而確定該因素在影響流通過程中藥品質量的風險評價；5.1.2回顧方式：對已經(jīng)發(fā)生的質量事故或事件（風險已發(fā)生，并已控制）采取的防止再次發(fā)生的改進控制措施；5.2質量風險構成的關鍵因素：危害發(fā)生的可能性、危害發(fā)生的嚴重性。5.3質量風險管理的流程：5.4企業(yè)可以采用事件性定性評估為主，數(shù)據(jù)分析定量評估為輔的方式，用“高”“中”“低”三個等級評估風險的等級。5.4.1企業(yè)應對藥品經(jīng)營活動中可能發(fā)生的質量風險進行排查分類，分析經(jīng)營過程中每個環(huán)節(jié)所面臨的質量風險，對這些質量風險的性質、等級進行評估；5.4.2藥品質量風險的關鍵影響因素有：企業(yè)負責人的質量風險意識、組織機構、人員配置、管

27、理制度和職責的制定、倉儲設施和管理條件、過程管理（采購、收貨、驗收、儲存養(yǎng)護、銷售、出庫、運輸、售后服務）等，應對這些關鍵因素進行風險識別，對不同的風險提出切實可行的防控措施，制定預案。5.4.3藥品風險屬性的分類：按性質按來源可分為人為因素引起的風險和藥品自身因素造成的風險。5.4.3.1人為因素可導致假劣藥經(jīng)營、藥品質量問題、標識缺陷和包裝質量問題、用藥差錯問題等，多屬于可控制風險。5.4.3.2藥品本身屬性因素包括藥品已知風險和未知風險。已知風險包括藥品已知的不良反應和已知藥物的相互作用等，屬于可控制風險；未知風險包括未知的藥品不良反應，非臨床適應癥患者使用，未試驗人群的應用等，多屬于不

28、可控風險。5.4.4企業(yè)應依據(jù)藥品質量風險評估的方法和準則，對藥品經(jīng)營各環(huán)節(jié)，各階段可能造成的質量風險，按可接受程度分為：可接受風險、合理風險和不可接受風險。5.4.4.1可接受風險是指可不必主動采取風險干預措施；5.4.4.2合理風險是指通過實施風險控制措施，風險得以降低，效益超過風險，達到可接受水平；5.4.4.3不可接受風險是指風險可能導致的損害嚴重，必須采取有效干預措施，以規(guī)避風險。5.5、企業(yè)應有效發(fā)現(xiàn)和控制對質量有重大影響的關鍵控制點，采取有效控制措施，從而降低質量管理中的漏洞或者盲點。5.5.1企業(yè)應采取事前控制、事中控制、事后反饋的風險控制策略，加強預先防范、同步控制，重視事后

29、反饋，將質量風險降至可接受水平；5.5.2企業(yè)采取的具體質量風險控制措施主要有：5.5.2.1加強企業(yè)負責人的質量風險意識，引進質量風險管理模式，確定質量風險領導責任人；5.5.2.2建立質量風險管理組織機構，確立質量風險管理制度、操作規(guī)程，明確風險管理程序和職責，定期開展質量風險管理評估；5.5.2.3全員參與，加強培訓，培養(yǎng)全員風險管理意識；5.5.2.4計算機信息管理系統(tǒng)支持質量風險管理的要求；5.5.2.5加強藥品經(jīng)營各環(huán)節(jié)的風險控制。5.6公司質管部和各部門人員之間應分享有關風險和風險管理的信息，在風險管理過程的所有階段進行溝通，充分交流質量風險管理過程的結果并有文件和記錄。5.7風

30、險審核：公司應對確定的質量風險提出切實的預防措施，制定相應的應急預案；對已存在的質量風險，要按照應急預案在公司內、外部進行協(xié)調和處理；對質量風險的控制效果進行評價和改進。5.8公司應結合質量內審，適時開展質量風險管理的定期審核，從而檢驗和監(jiān)控GSP實施的有效性、持續(xù)性。5.9 相關記錄：公司各環(huán)節(jié)質量風險管理評估與控制表、藥品經(jīng)營過程的質量風險審核表。（相關記錄表格待定）質量風險管理制度3 定義1.1產(chǎn)品生命周期：產(chǎn)品從最初的研發(fā)到銷售，直至最終停產(chǎn)的所有階段。1.2危害源：產(chǎn)生危害的潛在來源。1.3風險：危害發(fā)生的可能性及其嚴重程度。1.4決策者：有能力和職權在質量風險管理中做出適當和及時的

31、決策的人。1.5風險評估：系統(tǒng)地組織信息以支持風險管理過程中所做出的系統(tǒng)過程。1.6風險鑒定：根據(jù)風險提問或問題的描述，系統(tǒng)地使用信息來鑒定潛在危害源。1.7風險分析：和被確定的危害源有關的風險的分析。1.8風險評價：用定性或定量的方法，將被評估的風險與既定的風險標準進行比較，以確定風險的顯著性。1.9風險控制：實施風險管理決策的行為。1.10風險降低：采取措施減少危害發(fā)生的可能性和嚴重程度。1.11風險認可：接受風險的決策。1.12質量風險管理：貫穿產(chǎn)品生命周期的藥品質量風險的評估、控制、交流及回顧的系統(tǒng)化過程。2. 程序2.1質量風險管理的原則：質量風險評估的最終目的在于保護患者的利益。質

32、量風險管理是一種以科學為基礎，并且切合實際的決策過程，其嚴密和正規(guī)程度與涉及問題的復雜性和關鍵性相適應。2.1.1組織及人員職責：2.1.1.1質量風險管理工作小組的成員包括風險管理涉及的相關部門的負責人和專業(yè)人員以及公司領導。此外，還可以包括外請相關領域的專家（ 例如：研發(fā)、工程、生產(chǎn)、銷售、注冊、和臨床方面等）。2.1.1.2由啟動質量風險評估事件的部門負責人決定小組成員，決策者一般為質量受權人，風險評估涉及重大的財產(chǎn)投資時，決策者為公司總經(jīng)理或持有人。2.1.2基本過程：風險管理流程分為五個部分：風險評估、風險控制、風險交流、風險評審和風險回顧。2.2 風險管理流程2.2.1風險評估風險

33、評估是風險管理的第一步。是對潛在危害源的識別和對接觸這些危害源造成的風險的分析與評估。包括風險確認、風險分析和風險評價三個部分。主要由相關人員和質量保證人員完成。2.2.1.1風險確認（1）確認某個產(chǎn)品或工藝中會出現(xiàn)什么問題。即系統(tǒng)地利用各種信息和經(jīng)驗，確認工藝、設備、系統(tǒng)、操作等過程中存在的風險。（2）確定研究的過程、產(chǎn)品、問題區(qū)域、系統(tǒng)或者研究的對象。（3）識別潛在的風險源。如審計、法規(guī)檢查、驗證過程、定期產(chǎn)品回顧、變更控制、供應商/承包商變更、設施設計和參數(shù)、技術轉移、改正和預防行動、投訴、產(chǎn)品質量風險評估以及其他風險評估。（4）使用風險識別的工具，包括實地調查(GEMBA)、魚骨圖分析

34、、流程圖、險兆事故、內外部審計、經(jīng)驗、歷史數(shù)據(jù)或回顧等，列出所有可能失敗的因素，并列出所有發(fā)生錯誤的可能。例如設備停機、故障等，可以使用魚骨圖等工具分析；對于生產(chǎn)工藝，可使用生產(chǎn)流程圖進行分析。2.2.1.2風險分析（1）對已經(jīng)識別出的可能的失敗，應逐一列出并評估，首先應確認：問題發(fā)生的可能性，問題發(fā)生的后果，問題發(fā)生的可識別性。（2）對問題的嚴重性進行評估時，可對所有問題分類，對每類問題制定13分的打分標準，分數(shù)越高問題越嚴重。再對發(fā)生的可識別性、可預測性進行評估，例如將發(fā)生的可識別性、可預測性分成三個級別，對應13分，分數(shù)越高說明越難識別。（3）在整個風險評估過程中，風險分析是最重要的環(huán)節(jié)

35、，需要質量管理部以及生產(chǎn)管理部共同完成。并且，還要確保所有相關部門都參與評估，所有參與風險分析的人員必須理解風險的評估過程。2.2.1.3風險評價 風險評價是指根據(jù)預先確定的風險標準，對已經(jīng)確認并分析的風險進行評價。即：先通過評價風險的嚴重性和可能性，從而確認風險的等級。在風險等級劃分中，采用定性描述，如“高”、“中”或“低”； 問題發(fā)生的可能性，問題發(fā)生的嚴重性，問題發(fā)生的可識別性，三項的乘積分數(shù)14為低，69之間為中，1227為高。 2.2.2風險控制：在質量風險管理中，風險控制的目的在于將風險降低到可以接受的水平。質量風險控制可以分為風險控制的方法、控制的措施和控制的過程3個方面。2.2

36、.2.1風險控制的方法：質量風險控制方法的著眼點在于人員、硬件和軟件三個部分。（1）人員：與產(chǎn)生風險或質量缺陷相關聯(lián)的工作人員的職業(yè)素質、崗位培訓、操作水平有關，以此著手采取措施，加以改進或彌補，來控制質量風險的發(fā)生。（2）硬件及材料：從廠房、設備、環(huán)境以及原輔材料方面找出影響因素著手控制。（3）軟件：從與產(chǎn)生風險相關聯(lián)的文件（例如SOP、工藝規(guī)程、檢測方法、安全操作規(guī)程等方面）進行風險的控制。2.2.2.2風險控制的措施：制定的風險控制措施要符合三個原則：有效、可控、可追溯檢查。（1）有效：指控制措施針對性強，有的放矢，治根，能防范風險的再發(fā)生。（2）可控：可操作性強，解決實質性問題，不做表

37、面文章。（3）效果顯著：在實施了這些措施后能杜絕藥害事件的發(fā)生，彌補藥品的質量缺陷，以提高藥品的質量。2.2.2.3風險控制的過程:為規(guī)避風險的再次發(fā)生，應對藥品的生產(chǎn)制造過程，儲存、分發(fā)、營銷的流通過程和醫(yī)療使用過程進行全面的控制?？刂频倪^程涵蓋了供應鏈、生產(chǎn)制造、分發(fā)流通3個過程的全部。2.2.2.4風險控制的實施一般包括風險降低和風險接受兩個部分。（1）風險降低，是針對風險評估中確定的風險，當其質量風險超過可接受水平時，所應采取的降低風險的措施。包括降低風險的嚴重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質量風險的能力。（2）可以采取四項措施降低風險：消除風險發(fā)生的根本原因；將風險結果最小化；減少風險發(fā)生

38、的可能性；風險轉移或分擔。（3）在實施風險降低措施過程中，有可能將新的風險引入系統(tǒng)，或增加了其他風險發(fā)生的可能。因此，應當在措施實施后重新進行風險評估，以確認和評價風險是否發(fā)生新變化。（4)對于所有已經(jīng)確定風險消減行動計劃的執(zhí)行，必須按照糾正預防行動管理的方法進行。即為每個行動設定明確的行動方案、負責人、完成日期、完成情況，有專人定期跟蹤行動完成情況，以確保所有的風險消減行動計劃高品質地完成。(5)如果預定的風險消減行動計劃需要延期，要經(jīng)過正式批準，并對延期的風險進行評估，以評估延期對風險是否有影響，會否增加風險的危害性或者發(fā)生的可能性等。(6)風險接受:降低風險之后，首先由相關人員對風險降低

39、的結果進行評價和審核，再由質量管理部部長對結果進行評價，評價合格后再由質量受權人對是否風險降低到可以接受的范圍內進行最終的確認。(7)對于某些類型的風險，即使最好的質量風險管理手段也不能完全消除，因此，在綜合考慮各方面因素后，要做出是否接受風險的決定。(8）在此前提下，我們可以認為已采取了最佳的質量風險管理策略，并且質量風險已經(jīng)降低到可以接受的水平，不必再采取更嚴格的整改措施。2.2.3風險交流：風險交流滲透于各個階段，體現(xiàn)在對內和對外兩個方面：對內而言，產(chǎn)品的缺陷以及質量投訴的信息均應在企業(yè)內部各相關部門、生產(chǎn)環(huán)節(jié)相互溝通，做到信息共享，從而引起企業(yè)全員對風險的重視、關注、獻策、預防；對外而

40、言，應重視風險的級別、危害程度以及控制措施，及時與外界溝通，如通過行業(yè)的質量公報等有關傳媒進行正面的宣傳，對患者和社會進行溝通。具體如下：2.2.3.1溝通要體現(xiàn)在文件上，有記錄，可以列入藥品的質量檔案中，對質量風險評估后的控制措施、整改結果均要以文件記錄形式公開，必要時通過媒體對外宣傳、發(fā)布。2.2.3.2向主管部門和監(jiān)管部門溝通，爭取專業(yè)機構的指導，把因藥品質量缺陷給患者帶來的危害降到最低水平。由授權的質量發(fā)言人對外聯(lián)絡溝通。2.2.4風險評審2.2.4.1相關部門匯總、歸納、總結質量風險產(chǎn)生的經(jīng)驗教訓，以文件形式供評審使用。2.2.4.2質量部對發(fā)生質量風險的過程進行評估，評估風險管理的

41、控制措施能否防止風險的再發(fā)生，評估的結果應有文件記錄，制定出評估后再檢查的措施計劃。最終由質量部負責人進行對以上風險過程進行審核，由質量受權人批準。（見質量風險評估表）2.2.5風險回顧：在整個風險管理流程的最后階段，應審核風險管理結果。風險管理是持續(xù)性的質量管理過程，應建立定期回顧檢查機制，回顧頻率則基于相應的風險水平確定。如果某風險能夠滿足以下8個條件，則可以認為風險已被正確管理：正確的描述風險；識別根本原因；有具體的消減風險解決方案；已確定補救、糾正和預防行動計劃；行動計劃有效；行動有負責人和目標完成日期；隨時監(jiān)控行動計劃的進展狀態(tài)；按計劃進行并完成預定的行動。應結合新的知識與經(jīng)驗對風險

42、管理事件的結果進行定期回顧，無論是計劃內的（年度回顧、自檢、審計、變更控制）還是計劃外的（偏差、投訴、退回、召回），它們的定期回顧中應體現(xiàn)對質量風險管理過程的結果回顧。2.2.6質量風險管理流程圖如下：啟動質量風險管理風險識別風險分析風險評價風險評估 風險質量管理的效果/結果風險降低風險認可 風險控制 風險回顧風險溝通 風險交流風險管理工具風險管理工具 風險管理工具 不符合2.3完成上述風險管理的5個步驟即完成了1個管理循環(huán)。2.4風險管理工具：質量風險管理工具是實現(xiàn)以上質量風險管理過程的方法。包括正式質量風險管理工具和非正式的風險管理工具。在實施質量風險管理過程中，根據(jù)具體情況選擇風險管理工

43、具，也可以多種質量風險管理工具結合使用。質量體系中的質量風險管理應用如下：2.4.1質量風險管理在質量保證方面的應用2.4.1.1文件系統(tǒng)：定期檢查文件的政策法規(guī)符合性和技術符合性，規(guī)避公司產(chǎn)品的法規(guī)風險；評估起草的必要性和適用性以及明確質量風險控制需重點詳細描述部分和復核部分。2.4.1.2培訓：依據(jù)員工的學歷、工作經(jīng)驗、工作習慣和職務說明等情況，并參照以往培訓的定期評估結果，確定培訓的方法、內容、頻率和考核方式；使培訓能有的放矢，盡可能減少人作為最大危害源帶來的風險；確保員工的培訓、經(jīng)驗、資質和健康等條件能達到崗位要求。2.4.1.3質量缺陷：對質量方面的可疑缺陷、投訴、趨勢分析、偏差以及

44、超標結果等導致的潛在質量影響進行鑒定、評估和交流，查找出引起缺陷的根本原因，確定合適的糾正預防措施。與監(jiān)管機構協(xié)力，采取適當措施，以解決重大產(chǎn)品缺陷（比如召回）。2.4.1.4自檢：根據(jù)以下羅列情形確定自檢的重點或調整自檢的頻率和范圍。 現(xiàn)有的政策法規(guī)要求： （1）公司總體狀況及廠房、設施歷史； （2）企業(yè)質量風險管理水平； （3）C生產(chǎn)場地復雜性； （4）生產(chǎn)工藝復雜程度； （5）產(chǎn)品及其治療作用的重要性； （6）質量缺陷的數(shù)量及嚴重程度； （7）以往審計/檢查結果； （8）設施、設備、工藝及關鍵人員的重大變更； （9）產(chǎn)品生產(chǎn)歷史 （如頻率、數(shù)量、批次、檢測結果）。2.4.1.5產(chǎn)品質量回

45、顧：產(chǎn)品質量回顧時對產(chǎn)品數(shù)據(jù)有選擇性的進行評估并做趨勢分析，特別是有偏差或變更的批次，確認偏差的以及變更的效果及其是否有其他新的風險，為回顧結論如產(chǎn)品工藝性能良好或需進行再驗證或改變取樣等控制提供合理的評估。2.4.1.6變更控制：風險管理為產(chǎn)品生命周期中的過程持續(xù)改進提供便利，并通過變更控制得以實施；評估設施、設備、物料、生產(chǎn)工藝和技術轉移等變更對產(chǎn)品質量和安全性的影響；確定實施變更需采取的合適的措施，例如：額外的測試、再確認、再驗證或是咨詢藥監(jiān)管理部門后的備案或補充申請等。2.4.2產(chǎn)品研發(fā)中的質量風險管理2.4.2.1風險管理有利于加深對物料屬性（pH值、粒徑分布，水分含量，流動性）、工

46、藝研究及工藝參數(shù)等與產(chǎn)品性能相關知識的理解；2.4.2.2評價物料的關鍵質量屬性以利于制定合適的內控標準；2.4.2.3用藥物研發(fā)中得到的信息，并參照質量特性的臨床意義和過程控制質量的能力等確定合適的規(guī)格、關鍵工藝參數(shù)和生產(chǎn)過程控制；2.4.2.4減少質量屬性的可變性；2.4.2.5降低產(chǎn)品和物料缺陷，降低生產(chǎn)缺陷；2.4.2.6評估是否有必要對工藝放大和技術轉移進行額外研究（比如生物等效性和穩(wěn)定性）。2.4.3廠房設施、設備和公用系統(tǒng)的設計應基于對產(chǎn)品工藝的需求和產(chǎn)品質量風險的控制。2.4.3.1人流、物流、依工藝流程的平面布局、設施、設備、容器的材質、適當?shù)墓孟到y(tǒng)（包括純化水系統(tǒng)、通風和

47、空調系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、熱水系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等）、密閉生產(chǎn)系統(tǒng)、防鼠設計及設施、消防安全設施等，從而防止混淆，減少污染和交叉污染的可能。2.4.3.2考慮如何對人員、環(huán)境、產(chǎn)品進行保護以減少相關危害，如設施工具的用途（如單一產(chǎn)品用或多產(chǎn)品用），清潔要求（每批清潔或連續(xù)生產(chǎn)后清潔）以及環(huán)境的控制是否滿足產(chǎn)品要求等。2.4.4儀器、設備的精度、性能要求，需確認的范圍，適當?shù)男史椒ǎ娔X軟、硬件的要求，需驗證的程度等，應保證符合預期需求及滿足產(chǎn)品工藝性能要求，保證關鍵工藝過程參數(shù)的準確、可控。2.4.4.1良好的預防性維護計劃和必要的備件庫存要求以保證設備、設施的正常使用。2.4.5物料管理中的質量

48、風險管理：供應商選擇、審計、評估以降低購進物料的不合格風險，確保能按計劃采購合格的物料；存儲條件的控制以降低物料在貯存期質量變化的風險。2.4.6生產(chǎn)中的質量風險管理2.4.6.1工藝驗證：對產(chǎn)品生產(chǎn)中相關的設備設施、物料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)程序、關鍵工藝參數(shù)等可能對產(chǎn)品質量產(chǎn)生的影響的所有方面進行風險評估，找出產(chǎn)品風險最大的關鍵控制點，制定措施避免或降低該風險。2.4.6.2確定關鍵工藝參數(shù)以及中間過程取樣和監(jiān)測的頻率和內容。2.4.6.3制定合理的生產(chǎn)計劃，合理利用資源，避免或降低污染和交叉污染的風險。2.4.7實驗室控制和穩(wěn)定性研究的質量風險管理2.4.7.1實驗室應從方法、試劑試液、儀器設

49、備、量器、人員操作、取樣、樣品管理等方面控制質量風險，確保檢驗結果的準確可靠，降低實驗結果的誤差，減少因實驗室差錯造成的超標結果。2.4.7.2通過穩(wěn)定性研究，確認產(chǎn)品的復驗期和有效期，保證產(chǎn)品生命周期的質量。2.4.8包裝設計中的質量風險管理2.4.8.1內包裝的選擇設計應保證產(chǎn)品有良好的密閉狀態(tài)，減少環(huán)境及外來物質對產(chǎn)品質量的影響。2.4.8.2外包裝的設計應能充分地保護好內包裝不受到運輸、環(huán)境等影響。2.4.8.3標簽的控制應保證符合法規(guī)要求，不產(chǎn)生混淆，給用戶提供正確的指導。2.5質量風險管理貫穿于產(chǎn)品設計、研發(fā)、技術轉移、生產(chǎn)、定期評估、變更的過程中，以客戶要求為出發(fā)點，持續(xù)改進，不

50、斷地讓客戶滿意。 附件附件1：風險評估魚骨圖附件2：風險二維矩陣附件3：失敗模式效果分析4. 變更歷史變更日期版本號變更原因變更內容A版依據(jù)2010版GMP要求新增文件附件1：SOR-SMP-ZG-003-01風險評估魚骨圖設備工藝原料結果 人員法律環(huán)境 附件2：SOR-SMP-ZG-003-02風險二維矩陣（嚴重性×可能性） 嚴重性可能性123455510152025448121620336912152246810112345通常，如果嚴重性和可能性的乘積為1-4為低風險（綠色區(qū)域），乘積為5-9為中風險（黃色區(qū)域），乘積為10-25為高風險（紅色區(qū)域）；風險的優(yōu)先等級與風險的可能

51、性、嚴重性、檢測性三個指標的乘積成正比。附件3：SOR-SMP-ZG-003-03失敗模式效果分析（FMEA）序數(shù)排列嚴重性S可能性P可檢測性D風險得分RPN1盡管此類風險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對 產(chǎn)品質量要素或工藝與質量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響。很少發(fā)生自動控制裝置到位，檢測錯誤或錯誤明顯2盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關影響，但仍間接影響產(chǎn)品質量要素或工藝與質量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性；此風險可能造成資源的極度浪費或對企業(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。 偶爾發(fā)生通過常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤 3直接影響產(chǎn)品質量要素，或工藝與質量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可

52、導致產(chǎn)品不能使用；直接影響GMP原則，危害產(chǎn)品生產(chǎn)活動。極易發(fā)生不存在能夠檢測到錯誤的機制風險得分風險等級行動12,18,27高此為不可接受風險。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及降低風 險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。驗證應先集中于確認已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。8,9中此風險必須此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及（或）降低風 險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術措施，但均應經(jīng)過驗證。適當?shù)亟档椭帘M可能低3,4,6低考慮費用和收益，此風險必須適當?shù)亟抵帘M可能低 1,2微小此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施 確定采取的行動：對 _ 進行風險評估，

53、確定存在的危害源，進行危害分析和控制。 質量風險管理制度11.目的: 制定質量風險的管理制度，把風險導致的各種不利后果減少到最低程度，使產(chǎn)品符合質量的要求。2.依據(jù): 根據(jù)藥品管理法、新版GSP及其實施細則等相關法律法規(guī)規(guī)章制定。3.范圍：適用于藥品經(jīng)營質量風險的管理。4.責任者: 總經(jīng)理、質管部、采購部、倉儲部、銷售部、財務部。5.規(guī)定內容:5.1、原則5.1.1 質量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。5.1.2 應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質量。5.1.3 質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。5.2、風險定義：是指不確定因素對目標的影響，通常表現(xiàn)為出現(xiàn)危害的可能性和嚴重性的綜合結果。5.3、質量風險管理定義：是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。5.4、質量風險管理要求5.4.1 應用管理方針、程序實現(xiàn)對藥品整個生命周期對目標任務進行質量風險的識別、評估、控制、溝通、審核、回顧的系統(tǒng)過程，是質量管理體系的一個重要組成部