環(huán)糊精及衍生物的綜述

1、中國藥科大學(xué)藥用高分子材料論文論文題目 環(huán)糊精及其衍生物的綜述英文題目 The Review of Cyclodextrin and its Derivatives專 業(yè) 中藥學(xué) 院 部 中藥學(xué)院 成 員：組 長：組 員：論文工作時間：2014年4月 至 2014年6月環(huán)糊精及其衍生物的綜述目錄摘要3關(guān)鍵詞3前言31 環(huán)糊精的來源與制法411B-CD 的制備方法42 環(huán)糊精的性質(zhì)52.1 具有獨特的包合性能，可與疏水性藥用小分子形成的包合物能溶于水52.2 對熱穩(wěn)定，對堿穩(wěn)定，對酸的穩(wěn)定性較差52.3 在人體內(nèi)吸收較困難，毒性小52.4 價廉易得53環(huán)糊精的應(yīng)用63.1 環(huán)糊精在藥劑學(xué)方面的應(yīng)

2、用63.2 環(huán)糊精在靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用83.3 環(huán)糊精包合物在黏膜給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用84 環(huán)糊精衍生物概述104.1 環(huán)糊精衍生物的來源與性質(zhì)104.2 環(huán)糊精衍生物的應(yīng)用125 討論14參考文獻14環(huán)糊精及其衍生物的綜述 摘要：經(jīng)文獻檢索，以參考文獻為依據(jù)對環(huán)糊精及其衍生物進行簡單介紹，并且從來源與制法、性質(zhì)、應(yīng)用等方面對環(huán)糊精及其衍生物在藥學(xué)方面進行了綜述。關(guān)鍵詞：環(huán)糊精；環(huán)糊精衍生物；藥學(xué)應(yīng)用The Review of Cyclodextrin and its DerivativesAbstract：Through searching literatures about cyclodex

3、trin and its derivatives at home and abroad in recent years， it is to summarize the sources， preparation，properties and modern application in pharmacyKeywords：cyclodextrin； cyclodextrin derivatives； pharmaceutical applications前言環(huán)糊精( CD) 是由D-吡喃葡萄糖單元通過-1， 4-苷鍵結(jié)合形成的一類環(huán)狀低聚糖化合物，由于環(huán)糊精及其衍生物具有多種獨特的優(yōu)良性質(zhì)，所以在中

4、藥制劑工藝中應(yīng)用頗廣。其常見類型有 -， -， -3 種，其中 -環(huán)糊精應(yīng)用最多，是醫(yī)藥等諸多行業(yè)的良好包埋劑。主要用于提高藥物的溶解度，改善藥物穩(wěn)定性，增加藥物的生物利用度，降低藥物的毒性等，其衍生物也具有良好的作用。環(huán)糊精的制備工藝較為簡單，由淀粉經(jīng)嗜堿性芽孢桿菌的培養(yǎng)得到環(huán)糊精轉(zhuǎn)化酶，再作用后形成的產(chǎn)物，由6-12 個葡萄糖分子以 1-4 糖苷鍵連接成的環(huán)狀低聚化合物。11 環(huán)糊精的來源與制法環(huán)糊精( CD) 是由D-吡喃葡萄糖單元通過-1， 4-苷鍵結(jié)合形成的一類環(huán)狀低聚糖化合物，目前研究較多的含有6、7、8 個葡萄糖單元的分子，分別為-環(huán)糊精、-環(huán)糊精和-環(huán)糊精。其中型和型環(huán)糊精在水

5、中的溶解性大, 不易得到結(jié)晶, 且成本高、生產(chǎn)不安全、有潛在毒性, 而B-CD 在這方面較為優(yōu)越,由于B-CD 在人體胃中不易分解, 在腸道中受消化酶及腸道微生物的作用先斷鏈開環(huán)形成低聚糖, 從而作為一種普通碳水化合物參與機體代謝, 無蓄積作用, 是一個理想載體, 且急性和慢性毒性實驗、致畸致癌、致突變實驗等證明了本品使用安全無毒,所以3 種環(huán)糊精中-環(huán)糊精是應(yīng)用最廣泛、最易生成和最廉價的。一直以來，有關(guān)環(huán)糊精的應(yīng)用主要集中在醫(yī)藥、化工及材料等領(lǐng)域。211B-CD 的制備方法1. 1.1飽和水溶液法: 根據(jù)藥物的加入狀態(tài)不同, 又可分為液-液法和液-固法。將藥物或其他溶液加入飽和的B-CD 水

6、溶液中, 在規(guī)定的溫度下攪拌相當(dāng)時間后冷卻使結(jié)晶, 濾過、干燥即可。這是目前研究中采用最多的方法, 一般在磁力攪拌器或電動攪拌器中進行。1.1.2超聲法: 將藥物加入B-CD 飽和水溶液中用超聲波破碎儀或超聲波清洗機、選擇合適的超聲強度和時間, 將析出的沉淀如上述方法處理即得。此法簡便、快捷。采用超聲波法制備香附揮發(fā)油包合物操作方便, 包合率高, 較同種工藝的飽和水溶液法制備產(chǎn)率17.88%, 包合率高11. 51%3 。采用此法制得的大蒜油包合物在提高收率的同時還減少了臭味,被認為優(yōu)于電動攪拌法。1.1.3研磨法: 將B-CD 與定量的固體藥物相混, 在球磨機或乳缽中研磨一定時間即得成品。實

7、驗中采用研磨法制備氯化血紅素B-CD 包合物, 增加了溶解度和溶出度, 提高了氯化血紅素的生物利用度, 掩蓋了氯化血紅素的腥味, 同時為其加工成各種劑型開辟了良好的前景 4 。但此法僅少量進行,且手工操作, 不適用于大生產(chǎn)。而采用膠體磨法代替研磨法快速、簡便, 適用于工業(yè)化生產(chǎn)。1.1.4冷凍干燥法：較少用1.1.5噴霧干燥法：較少用2 環(huán)糊精的性質(zhì)2.1 具有獨特的包合性能，可與疏水性藥用小分子形成的包合物能溶于水環(huán)糊精本身的結(jié)構(gòu)特點賦予它疏水的內(nèi)腔和親水的表面。故使其具有獨特的包合性能，可與多種客體等通過弱相互作用形成包合物，以此來改變客體分子的理化性質(zhì)。同時由于環(huán)糊精的低毒性和水溶性，使

8、之與疏水性藥用小分子形成的包合物能溶于水，從而提高藥物的溶解度，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度和療效。并使得許多化學(xué)反應(yīng)得以在水中進行，使整個反應(yīng)具有環(huán)境友好性。2.2 對熱穩(wěn)定，對堿穩(wěn)定，對酸的穩(wěn)定性較差環(huán)糊精對熱穩(wěn)定, 無固定熔點, 加熱到約200 開始分解, 在常溫下可長期保存; 對堿穩(wěn)定, 在高pH 下可以成鹽; 對酸的穩(wěn)定性較差, 在強酸中可發(fā)生水解, 水解速率明顯慢于淀粉; 但在常溫下的稀酸中較穩(wěn)定, CD 不被- 淀粉酶水解, 但可被- 淀粉酶緩慢水解; 一般CD 的環(huán)越大, 水解速率越快。5-62.3 在人體內(nèi)吸收較困難，毒性小環(huán)糊精由于分子較大, 在人體內(nèi)吸收較困難,

9、大部分以原形排出; 吸收的主要部位是小腸。環(huán)糊精的代謝主要由結(jié)腸中的菌群完成, 終產(chǎn)物是CO2 和H 2O; -CD 代謝最慢,-CD 代謝最快。環(huán)糊精對生物的毒性輕微, 經(jīng)口服幾乎不產(chǎn)生毒性; 非腸道使用時, CD 能與細胞膜組分發(fā)生作用, 從而對細胞產(chǎn)生傷害, 環(huán)糊精在人體內(nèi)長期積累會加重腎臟的負擔(dān)。72.4 價廉易得環(huán)糊精的生產(chǎn)工藝簡單，理化性質(zhì)較穩(wěn)定，在藥劑生產(chǎn)中工藝也較簡潔,易于得到。 3環(huán)糊精的應(yīng)用3.1 環(huán)糊精在藥劑學(xué)方面的應(yīng)用3.1.1增加藥物的溶解度及生物利用度將難溶性藥物制成包合物后可提高他們在水中的溶解度，還可制成注射劑，進一步提高藥物的生物利用度，增強藥效，減少給藥劑量

10、。環(huán)糊精類化合物在與藥物包合以增加藥物溶解度時，環(huán)糊精類化合物的比例、種類、包合條件，包合物的制備方法以及藥物的存在形式都可以影響包合物的溶解度。難溶性藥物被B-CD包合后,能增加藥物在水中的溶解度和制劑的溶出速率，由于包合物呈分子狀態(tài)，易于通過生物細胞膜和血-腦脊液屏障,進而改善藥物的生物利用度和藥效。如齊墩果酸經(jīng)-CD包合后，溶解度提高12倍，累積溶出速率增大6倍，大大提高了齊墩果酸片的生物利用度。蘆丁由于水溶性差，口服吸收很小，影響其應(yīng)用，但制成蘆丁-CD后，在水中溶解度增加13倍，從而提高了藥物的生物利用度。 8-133.1.2提高藥物的穩(wěn)定性凡易氧化、水解、易揮發(fā)的藥物，制成-CD包

11、合物后藥物分子中的不穩(wěn)定部分被包合在-CD的空穴中，從而切斷了藥物分子周圍的接觸，使藥物分子得到保護，有效地防止了氧化、水解、揮發(fā)，從而增加了穩(wěn)定性。如丹皮酚具有很強的揮發(fā)性，在40放置10 d后殘留率僅有27%，而制成丹皮酚-CD后，在相同條件下，其殘留率仍在95%以上。尿塞通片有小茴香、陳皮等多種揮發(fā)油成分，原制備工藝是將揮發(fā)油直接噴入干顆粒后壓片，制得的片劑表面常有油斑，時間稍長即成黑片，制劑質(zhì)量不穩(wěn)定。新工藝將揮發(fā)油實行-CD包封，克服了片劑滲油現(xiàn)象，大大提高了制劑質(zhì)量。此外，藥物由于形成CD包合物，避免了聯(lián)合用藥的配伍禁忌。 14-183.1.3作為緩釋和靶向制劑的載體環(huán)糊精與藥物包

12、合可以達到藥物貯存的作用，控制藥物釋放，還可以提高親脂性藥物在毫微囊中的載藥量，從而使制備毫微囊成為可能，達到靶向或控釋給藥的目的，而在滲透泵制劑中可被用于發(fā)展非pH值依賴型的滲透泵片劑。用溶血和刺激性小的 HP-CD 作為磁導(dǎo)靶向抗腫瘤藥物多柔比星載體的骨架材料，研究其與抗腫瘤藥物的相互作用，特別是形成包合物的性質(zhì)，選擇適宜的骨架材料，實驗實現(xiàn)磁導(dǎo)靶向給藥。 19-223.1.4減少了藥物毒副作用，降低刺激性許多藥物中含有刺激性的成分，具有毒副作用，不僅影響藥物應(yīng)用，而且影響藥物的治療效果，但是環(huán)糊精包合的應(yīng)用，卻可以很好的掩蓋其不良臭味，使其對胃腸道的刺激性減少，有效克服毒性。巴豆屬峻下逐

13、水藥，有大毒。為降低毒性，緩和瀉下作用，傳統(tǒng)經(jīng)驗將巴豆除去大部分油后制成巴豆霜入藥。但是巴豆霜仍存在毒性大，刺激性強等缺點，制成B-CD包合物后，減少了刺激性，臨床驗證表明包合物用藥易于掌握，療效滿意。雷公藤是有毒植物,但具有顯著的抗炎免疫抑制作用，臨床應(yīng)用廣泛。為了克服它的毒性，利用B-CD包合，能降低其毒性，提高療效。 23-263.1.5使中藥揮發(fā)油粉末化，便于制劑制備環(huán)糊精包合中藥揮發(fā)油，不僅能防止揮發(fā)油揮發(fā)而影響療效，而且能使其成為粉末化固體，便于制成多種劑型。腦立清片中冰片薄荷腦相互共熔而成粘稠液體,使顆粒流動性變差,壓片時易產(chǎn)生松片、麻面及重量差異不合格,糖衣片在貯存期內(nèi)糖衣層變

14、色,制成包合物加入即可得到顯著改善。27-313.1.6用于有效成分的分離和含量測定環(huán)糊精能提供高度選擇性系統(tǒng)，且具立體選擇性，因而能在色譜分析中對一些難分離的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體的分離發(fā)揮特有作用。323.1.7作為片劑輔料利用CD聚合物在水腫迅速膨脹的特性直接壓片，加速片劑崩解。CDP是一種良好的崩解劑，可明顯增加消炎痛的溶解速率。經(jīng)研磨得到不同潔凈度的-CD，用以制備片劑，經(jīng)測定其降低增加了片劑的硬度，從而也增加了崩解時間。如在中藥中立清片中含有大量的冰片和薄荷腦成分。二成分相遇產(chǎn)生共熔,成為粘稠液體,影響制粒和壓片。采用B-CD包合二成分后無共熔現(xiàn)象，制成的片劑質(zhì)量明顯提高。用環(huán)糊精

15、包合揮發(fā)油使之粉末化后再制成制劑的還有通宣理肺膠囊、貫黃感冒沖劑、羚羊感冒片、山蒼子油膠囊等。33-343.1.8控制藥物的釋放有些藥物水溶性好，但其半衰期短，所以生物所以生物利用度小,如果與之相匹配的-CD衍生物形成包絡(luò)物后，在胃(PH=1.2)這樣低pH區(qū)域里釋放速度緩慢，而在高pH區(qū)域(6.8左右)里釋放速度加快，藥物包絡(luò)物可根據(jù)體內(nèi)酸堿度的不同而選擇性地釋放，這可實現(xiàn)某些藥物的定點釋放，由于藥物在定點釋放速度緩慢，使得藥效發(fā)揮充分，并且會減小某些藥物的副作用。353.2 環(huán)糊精在靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用3.2.1在腦靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用由于血腦屏障的存在，將神經(jīng)類藥物以特殊的釋放方式傳輸?shù)?/p>

16、腦往往困難重重?？朔@種傳輸困難的方法之一是制備具有高脂溶性，能夠通過血腦屏障的前體藥物。3.2.2在特殊細胞靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用糖取代的環(huán)糊精衍生物能提供一種新的藥物釋放方式即選擇性地將藥物釋放到器官上的特殊細胞表面而發(fā)揮其獨特的細胞靶向性。363.3 環(huán)糊精包合物在黏膜給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用3.3.1 在口腔黏膜給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用 環(huán)糊精包合物能增加藥物的溶解度從而提高藥物的生物利用度,掩蓋不良氣味。而且還能提高藥物在吸收位點的穩(wěn)定性進而增加藥物在口腔黏膜的滲透性。水難溶性藥物,難吸收和吸收不穩(wěn)定的藥物制成包合物后,會具有更好更均一的吸收行為,并且能提高藥物在口腔黏膜給藥系統(tǒng)中的效能。3.3.2

17、在眼部黏膜給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用 環(huán)糊精能明顯增加眼用藥物的治療作用,是因為環(huán)糊精能增加藥物的溶解性能。水不溶性藥物通常是以混懸液或者軟膏的形式用于眼部。應(yīng)用環(huán)糊精制成包合物進而制成滴眼劑,能提高藥物的溶解度,增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性,減少眼用藥物的刺激性,增加眼用藥物的滲透性。眼用制劑載體材料的眼部刺激性應(yīng)當(dāng)很小,從而防止眼睛反射性的眨眼、流淚而使藥物過快被清除。在滴眼劑中親水性的環(huán)糊精,尤其是羥丙基-環(huán)糊精和碘丁醚-環(huán)糊精顯示出對眼睛的無毒性和良好的耐受性。373.3.3 在鼻腔黏膜給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用 鼻腔黏膜表層上皮細胞有許多微絨毛,與小腸絨毛相似,可增加藥物吸收的有效面積,而且鼻腔黏膜上皮下層有豐

18、富的毛細血管及毛細淋巴管,能使藥物迅速吸收進入體循環(huán)。因此,藥物在鼻腔的吸收存在一定優(yōu)勢。環(huán)糊精是鼻腔黏膜給藥系統(tǒng)的有效載體。環(huán)糊精能提高鼻用藥物的吸收,有賴于能增加水不溶性藥物的溶解度,進而增加藥物在鼻腔黏膜的通透性。通過臨床資料證實,鼻用環(huán)糊精具有安全無毒的特點。38-393.3.4 在直腸黏膜給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用 環(huán)糊精用于直腸黏膜給藥系統(tǒng)能增強直腸對藥物的吸收。一方面是因為環(huán)糊精可以促進藥物從制劑基質(zhì)中釋放;另一方面可以增加藥物對黏膜的通透性,增加藥物在基質(zhì)或吸收位點的穩(wěn)定性,提供穩(wěn)定持續(xù)的釋藥,減少藥物造成的刺激。有研究將卡莫氟分別經(jīng)-環(huán)糊精、二甲基-環(huán)糊精及三甲基-環(huán)糊精包合再制成栓劑

19、,藥物在包合物中穩(wěn)定性明顯增強,溶解能力和溶解速度也顯著提高。因此,包合物在栓劑基質(zhì)中能快速地將藥物釋放出來。在用兔進行的實驗中,與未包合的卡莫氟藥物栓劑相比,施以包合物栓劑的兔可達到較高的血藥濃度,其中二甲基-環(huán)糊精的促進吸收作用更為明顯。373.3.5 環(huán)糊精還能提高蛋白質(zhì)及肽類藥物在直腸的釋放和吸收Watanabe等犤17犦制成中空的油性栓劑,在栓劑的中空部分分別加入環(huán)糊精的胰島素包合物,以及不經(jīng)環(huán)糊精包合的胰島素。將各種栓劑對兔進行直腸給藥,研究者發(fā)現(xiàn),使用含有胰島素包合物的栓劑,能明顯增加血漿中的胰島素水平,降低血糖濃度,其中二甲基-環(huán)糊精的胰島素包合物作用最為明顯。4 環(huán)糊精衍生物

20、概述由于實際應(yīng)用中，環(huán)糊精（CD）本身存在的缺點，例如-CD的疏水區(qū)域及催化活性有限，使其在應(yīng)用上受到一定限制。所以研究人員嘗試對環(huán)糊精母體用不同方法進行改性，以改變環(huán)糊精性質(zhì)并擴大其應(yīng)用范圍。所謂改性就是指在保持環(huán)糊精大環(huán)基本骨架不變情況下引入修飾基團，得到具有不同性質(zhì)或功能的產(chǎn)物，因此也被稱為修飾，改性后的環(huán)糊精也叫環(huán)糊精衍生物。環(huán)糊精衍生物包括環(huán)糊精醚衍生物，環(huán)糊精酯衍生物，橋聯(lián)環(huán)糊精，環(huán)糊精交聯(lián)聚合物，與高分子相連環(huán)糊精，嵌入功能基團改性環(huán)糊精等。404.1 環(huán)糊精衍生物的來源與性質(zhì)環(huán)糊精衍生物具有比母體環(huán)糊精更優(yōu)良的特性，從而增大了其應(yīng)有范圍和應(yīng)用效果。水溶性環(huán)糊精衍生物具有更強的增

21、溶能力，對于親脂類藥物有非常好的增溶效果41，下面簡單介紹一下各類環(huán)糊精衍生物。4.1.1 糊精醚衍生物主要取代基有烷基、羥烷基等，從應(yīng)用的角度考慮，環(huán)糊精化學(xué)衍生物中最重要的就是醚衍生物，例如羥丙基、甲基、乙基醚等都已有工業(yè)規(guī)模產(chǎn)品，這些衍生物改善了環(huán)糊精的溶解性、毒理學(xué)性質(zhì)或包埋性能。羥丙基-環(huán)糊精（HP-CD）水溶性大大提高，具更高安全性，溶血作用低，局部刺激小，能滿足注射劑使用要求，甚至可用于靜脈注射。42（1）水溶性環(huán)糊精：常用的有葡萄糖衍生物、羥丙基衍生物、甲基衍生物等。CYD分子引入葡萄糖或羥丙基（HP）后形成衍生物，其水溶性顯著提高，包合后可增大難溶性藥物的溶解度，促進藥物的吸

22、收，溶血活性降低，可以作為注射劑的包合材料。如雌二醇-葡糖基-CYD包合物的水溶性大，溶血性小，可制成注射劑。衍生物產(chǎn)品有支鏈環(huán)糊精、甲基化環(huán)糊精、羥乙基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精和低分子量- 環(huán)糊精聚合物(分子量為30006000)等。（2）疏水性環(huán)糊精衍生物產(chǎn)品：有乙基環(huán)糊精、乙酰基環(huán)糊精等。（3）離子性環(huán)糊精衍生物產(chǎn)品：有含陽離子產(chǎn)品及陰離子產(chǎn)品，陰離子產(chǎn)品如羧甲基環(huán)糊精、硫酸酯環(huán)糊精和磷酸酯環(huán)糊精等。甲基化環(huán)糊精的特性為環(huán)糊精甲基化后增加了其在水中的溶解度，天然環(huán)糊精的溶解度是隨溫度升高而增加，但甲基化環(huán)糊精溶解度是隨溫度升高卻急劇下降；甲基化環(huán)糊精還具有低吸濕性和高表面活性的特性；環(huán)糊精甲

23、基化后仍具有大的包接特性，包接物在水中的溶解度也顯著增大；環(huán)糊精分子空腔外表面引入功能團后，不但改變了其原來具有的物理性質(zhì)，而且還改變了它的結(jié)構(gòu)。羥丙基環(huán)糊精的特性為水溶性大(>50%)，產(chǎn)品呈非晶型粉末狀，安全性好，局部刺激性小。羥丙基功能團具親水性，所以羥丙基環(huán)糊精具有水溶性和親水性的性質(zhì)，親水性是其最大的優(yōu)點，易與生物環(huán)境相容，還因表面活性較小，不易引起在動物體內(nèi)溶血。羥丙基-環(huán)糊精有2-羥丙基-環(huán)糊精、3-羥丙基-環(huán)糊精和2，3 羥丙基-環(huán)糊精三種產(chǎn)品，其中以2- 羥丙基-環(huán)糊精研究的最為廣泛。乙基化-環(huán)糊精產(chǎn)品難溶于水，具有表面活性，能包接親水性分子，可利用此特性使親水性藥物的

24、水溶性降低，控制藥物的釋放速率；乙?；h(huán)糊精具難溶于水的特性；羧甲基環(huán)糊精具有隨PH升高在水中溶解度增大的特性；硫酸酯環(huán)糊精和磷酸酯環(huán)糊精在較大PH范圍內(nèi)具有較大的溶解度.4.1.2 環(huán)糊精酯衍生物環(huán)糊精的無機酸酯研究較少，主要是硝酸酯、硫酸酯和磷酸酯，取代基以酯鍵與環(huán)糊精鏈接的改性環(huán)糊精，主要應(yīng)用于仿生化學(xué)中分子識別、模擬酶與生物膜功能研究。4.1.3 嵌入功能基團改性環(huán)糊精 在模擬酶和分析化學(xué)是研究的熱點4.1.4 環(huán)糊精二聚體（也叫橋聯(lián)環(huán)糊精）目前在人工仿酶、分子識別、藥物載體、色譜分離等方面取得可喜的進展4.1.5 環(huán)糊精聚合物應(yīng)用于聚合給藥系統(tǒng)（藥物傳輸系統(tǒng)），如微球、納米微球、微囊

25、等，在改善藥物的釋放方面已經(jīng)取得了可喜的成就。將環(huán)糊精以物理混合物、共價鍵結(jié)合或作為交聯(lián)劑的形式加入到聚合物給藥系統(tǒng)中，能改變給藥機制通常是體系獲得更優(yōu)良的釋藥效果。環(huán)糊精和環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)得到的聚合物，當(dāng)平均分子量大約為20000時，具有高度的水溶性，可以用來增加水難溶性藥物的溶解度、溶解速率和提高其生物利用度。當(dāng)分子量大到使環(huán)糊精聚合物不能溶解時，表現(xiàn)出極強的溶脹和親水性能，同時也能和許多藥物形成復(fù)合物，一定程度上也能增加藥物的溶解性能。且由于其分子量大，在體內(nèi)不會被吸收，即使長期服用也不會產(chǎn)生毒性。4.2 環(huán)糊精衍生物的應(yīng)用4.2.1通過包合改變藥物的性質(zhì)環(huán)糊精既能在水溶液中也能在固體狀態(tài)

26、下用其疏水性的空腔將客分子包合成包和物，導(dǎo)致客分子的物理、化學(xué)、生物學(xué)等性質(zhì)的改變。4.2.1.1 增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性：-CDD增溶藥物，可減少刺激，提高穩(wěn)定性，使之適于注射。HP-CD和SBE-CD應(yīng)用較多。HP-CD可增加白介素2在水中的溶解度，保存其生物活性，且是其冷凍干燥中必需的穩(wěn)定劑?？拱┧幬锒嗳岜刃窃谒芤褐腥菀装l(fā)生酸催化下的糖苷鍵水解和光解，不穩(wěn)定，若將其包合在-CD空腔中，其降解速度明顯下降。CKD-732是一種新型的血管生成抑制劑，具有很強的抑制腫瘤生長活性，但水溶性差、室溫下化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定等缺點阻礙其臨床應(yīng)用。經(jīng)過2-HP-CD包合后，其水溶性和穩(wěn)定性均得到顯著改善。

27、研究發(fā)現(xiàn)，與中性的HP-CD相比，呈負點性的SBE-CD能與治療急性局部缺血性休克的新型細胞保護劑DY-9760e形成更為穩(wěn)定的包合物，從而顯著提高藥物的水溶性和光穩(wěn)定性。43環(huán)糊精及其衍生物可作為微球的致孔劑，改善氣溶膠粒子特性，減少聚集，便于霧化，避免肺泡巨噬細胞的吞噬作用，延長藥效，如胰島素的肺部微粒給藥系統(tǒng)；還可作為分散穩(wěn)定劑，能降低油水系統(tǒng)界面張力，為納米囊的制備中不使用表面活性劑提供了新的方法。444.2.1.2促進藥物吸收：-CDD對藥物的穩(wěn)定化和促滲透作用改善了藥物從鼻腔、直腸和眼粘膜的吸收 。-CDD可屏蔽藥物的刺激性基團。CD的衍生物可作為直腸給藥、透皮給藥、鼻腔粘膜給藥、

28、眼粘膜給藥系統(tǒng)的吸收促進劑，還可以改變生物膜的表面，如甲基化-CD通過細胞旁路途徑促進肽和蛋白從粘膜吸收，并靠物理屏蔽盒代謝屏蔽，使藥物免于破壞，如DM-CD可極好地促進布舍瑞林、胰島素和ACTH類似物的鼻腔吸收，也可促進直腸對胰島素的吸收。4.2.1.3減輕藥物的局部刺激性和掩蓋不良氣味：2-HP-CD和SBE-CD可降低匹羅卡品前藥對眼部的刺激而不影響療效。大蒜精油具特殊的臭味，對粘膜有較強的刺激性，其大蒜精油-CD包合物比未包合的大蒜精油毒性明顯降低。4.2.1.4 改變藥物的劑型近幾年，雙親性的環(huán)糊精衍生物研究較多，常用的是在、和的仲羥基上通過酯鍵連接長度為C2C14的側(cè)鏈。這不僅得到

29、大量可使用的不同的該類環(huán)糊精，且由于酯鍵的作用，這類衍生物很容易被生物降解。有些雙親性環(huán)糊精可顯著降低表面張力，用于納米囊的制備，以得到均勻且更小的納米囊。環(huán)糊精降低表面張力的能力與其取代基的位置及鏈長有關(guān)，鏈越短作用越強。4.2.2作為藥物的載體4.2.2.1口服制劑中作為控制藥物釋放的載體：口服制劑需要根據(jù)治療鳴笛和藥理活性控制其釋放的時間和速率，親水性和疏水性的CD衍生物分別用于速釋、緩釋制劑中。止痛劑、退熱劑、心血管類藥物等一般在緊急情況下應(yīng)用，需制成速釋制劑，各種親水性的環(huán)糊精衍生物，如2-HP-CD、6-麥芽糖基-CD 、SBE-CD等廣泛應(yīng)用于速釋制劑中。疏水性-CDD可緩釋水溶

30、性、生物半衰期短的藥物。不同酰化度的-CD與藥物的包合物釋藥速率不同，尤其是TBA-CD具有粘性和成膜性，可作為透皮和粘膜貼劑的材料。如嗎多明通過高度丁/己?；?CD包合后呈緩釋效應(yīng)，生物利用度提高約兩倍。布比卡因經(jīng)HP-CD包合后可延緩其通過硬膜的吸收、使阻滯時間延長約兩倍，治療指數(shù)增大。DHA-CD制成的毫微球具有生物黏附性，可貼附與胃腸黏膜而緩釋藥物。4.2.2.2多肽、蛋白類藥物的載體：DM-CD是環(huán)孢菌素A的最有效增溶劑，口服可提高生物利用度約5倍，而不影響其淋巴轉(zhuǎn)運。4.2.2.3靶向制劑的載體：如需要把高親脂性的可通過血腦屏障到達腦組織的藥物配制成水溶性注射劑時，可應(yīng)用HP-C

31、D作為親脂性靶向藥物的載體。盲腸和結(jié)腸段的許多菌株可水解-CD衍生物，故特定的環(huán)糊精可將藥物靶向結(jié)盲腸。藥物與-CD共價連接形成的藥物-CD偶聯(lián)物，可作為靶向結(jié)盲腸的前藥。-CD衍生物與某些細胞具有特異結(jié)合力而形成靶向，如含有半乳糖殘基的直、支鏈-CD，可特異地結(jié)合于肝細胞受體上，可作為藥物靶向肝實質(zhì)細胞的載體。455 討論中藥制劑現(xiàn)代化是實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的前提與基礎(chǔ), 應(yīng)用新型輔料B-CD 包合技術(shù)是中藥制劑工藝研究新興發(fā)展的一門技術(shù), 雖然近年來B-CD 包合技術(shù)在中藥制劑中應(yīng)用研究有所發(fā)展, 但其產(chǎn)業(yè)化進展較為緩慢, 在含揮發(fā)油的制劑中大多數(shù)仍是先將揮發(fā)油提取噴灑在制成的顆粒上密閉后包裝,

32、 而沒有采用B-CD 包合技術(shù)。46與天然環(huán)糊精相比，環(huán)糊精衍生物通母體環(huán)糊精一樣具有分子膠囊的包合作用，能包接客體分子，改性所得的水溶液性環(huán)糊精衍生物彌補了天然環(huán)糊精缺陷，若干環(huán)糊精衍生物具有比母體環(huán)糊精更加優(yōu)良的特性，有重要的應(yīng)用價值。綜上所述,B-CD 及B-CD 衍生物在藥劑學(xué)上的應(yīng)用對于開發(fā)研制中藥新劑型、新品種有著良好的前景, 因此進一步開發(fā)研究B-CD 及其衍生物在藥劑學(xué)上的應(yīng)用技術(shù), 具有十分重要的意義。 參考文獻1呂東南.藥用輔料在藥物制劑中的作用及應(yīng)用概述 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科2 張來新，楊瓊.環(huán)糊精在醫(yī)藥學(xué)應(yīng)用研究中的新進展 EB/OL. , 2011年5月/2014

33、-05-173趙陽,張純,郭澄等.環(huán)糊精及其包合物在中藥領(lǐng)域的研究與應(yīng)用.1999第1 期/2014-05-174陶樹青, 陶倩瑋.淺談- 環(huán)糊精在中藥制劑中的應(yīng)用及其作用機制 EB/OL. 年第3 期/2014-05-175李云,孫利偉,趙勝芳等.-環(huán)糊精包合技術(shù)在中藥藥劑中的應(yīng)用.2009年01期/2014-05-176 龍 軍.環(huán)糊精包合技術(shù)及其在中藥藥劑中的應(yīng)用EB/OL. , 2013年35期/2014-05-177周偉,李穎,楊大堅.-環(huán)糊精及其衍生物在藥劑學(xué)中的研究與應(yīng)用.2011 年第9 期/2014-05-178 榮立新,孫暉,王克君.環(huán)糊精在藥劑學(xué)上的應(yīng)用 中國中醫(yī)研究院廣

34、安門醫(yī)院藥劑科, 北京1000539龍軍.環(huán)糊精包合技術(shù)及其在中藥藥劑中的應(yīng)用 臨遭縣中醫(yī)醫(yī)院,湖南常德41520010湯關(guān)龍,李進華,馮自力.環(huán)糊精包合物在藥劑學(xué)上的應(yīng)用進展 中國藥房 1991年第二卷第五期11吳霖,俞英.環(huán)糊精超分子包結(jié)物的制備與應(yīng)用.江蘇化工第31卷第二 期2003年4月12趙海霞,陳浩,田景振.環(huán)糊精包和技術(shù).山東中醫(yī)雜志2000年4月第 19卷第四期13 鄔偉魁,張海燕,宋偉,賀婭,李芳,楊明.鼻用制劑藥用輔料研究.中國實驗方劑學(xué)雜志,2011,17(23):25425814 榮立新,孫暉,王克君.環(huán)糊精在藥劑學(xué)上的應(yīng)用.中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院藥劑科, 北京100

35、05315 趙 陽¹ 張 純 郭 澄 李曉梅 邵元福環(huán)糊精及其包合物在中藥領(lǐng)域的研究與應(yīng)用中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院藥材科 上海 20000316湯關(guān)龍 李進華 馮自力 環(huán)糊精包合物在藥劑學(xué)上的應(yīng)用進展 中國藥房 1991年第二卷第五期17吳霖,俞英.環(huán)糊精超分子包結(jié)物的制備與應(yīng)用.江蘇化工第31卷第二 期2003年4月18王曉平,廖工鐵,侯世祥.環(huán)糊精衍生物研究進展.華西藥學(xué)雜志1992，7（2）：10010319榮立新 孫暉 王克君 環(huán)糊精在藥劑學(xué)上的應(yīng)用 中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院藥劑科, 北京10005320童繼軍.環(huán)糊精及其衍生物的藥學(xué)研究進展.醫(yī)藥導(dǎo).2011,30 ( 8 )21蔡漆,高申,石力夫.一環(huán)糊精及其衍生物在藥劑學(xué)上的應(yīng)用與研究進展.外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊,1996,23(1):121522廖才智 -環(huán)糊精的應(yīng)用研究進展.化工科技綜述專論,2010,18(5):697223龍軍 環(huán)糊精包合技術(shù)及其在中藥藥劑中的應(yīng)用 臨遭縣中醫(yī)醫(yī)院,湖南常德41520024湯關(guān)龍 李進華 馮自力 環(huán)糊精包合物在藥劑學(xué)上的應(yīng)用進展 中國藥房 1991年第二卷第五期25