抗HER作用機(jī)制實(shí)用教案

1、 HER2與腫瘤 免疫系統(tǒng)對(duì)抗(dukng)腫瘤治療的意義 曲妥珠單抗的作用機(jī)制 抑制HER2信號(hào)通路 免疫效應(yīng) 免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合曲妥珠單抗治療第1頁(yè)/共34頁(yè)第一頁(yè)，共35頁(yè)。從HER2到曲妥珠單抗HER2過表達(dá)與侵襲性程度更高的表型相關(guān)41987抗HER2單克隆大鼠抗體被人源化：曲妥珠單抗61992HER2基因被克隆2乳腺癌中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的HER2蛋白31985發(fā)現(xiàn)HER2/neu 基因119841989抗HER2單克隆老鼠抗體研發(fā)成功5開始曲妥珠單抗的臨床研究 199319951. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418425. 2. Ishii S,

2、 et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.第2頁(yè)/共34頁(yè)第二頁(yè)，共35頁(yè)。從臨床試驗(yàn)到臨床實(shí)踐1998美國(guó)批準(zhǔn)HE

3、R2陽(yáng)性MBC12010歐盟/美國(guó)批準(zhǔn):HER2陽(yáng)性MGC42000歐盟批準(zhǔn):HER2陽(yáng)性e MBC22012/2013EMA批準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助/新輔助治療62011EMA批準(zhǔn) 曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療EBC5持續(xù)時(shí)間的研究結(jié)果：HERA 2年；PHARE 6 vs. 12個(gè)月2006歐盟/美國(guó)批準(zhǔn)HER2陽(yáng)性EBC31. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl

4、J Med 2005; 353:1659-1672. 4. Bang YG, et al. Lancet 2010; 376:687-697.5. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497. 6. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377-384.第3頁(yè)/共34頁(yè)第三頁(yè)，共35頁(yè)。HER2的特點(diǎn)(tdin)具有酪氨酸激酶活性的蛋白無(wú)已知的特異性配體與HER家族其他(qt)受體形成異二聚體Seliger B, Kiessling R. Trends Mol Med 2013; 19(11):677-84.

5、Hudis CA. N Engl J Med 2007; 357(1):39-51.l激活的信號(hào)通路l包括MAPK、PI3K、JAK、STAT3，PKC通路l在正常上皮細(xì)胞中表達(dá)較低，在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)或擴(kuò)增l與惡性腫瘤形成(xngchng)、進(jìn)展相關(guān)受體特異性配體HER1(EGFR)HER2HER4HER3酪氨酸激酶區(qū)域細(xì)胞膜細(xì)胞核細(xì)胞質(zhì)HER1，HER2HER3或HER4HER2VEGFPPPPSOSRASRAFMEKMEPKAktPI3-K轉(zhuǎn)錄細(xì)胞增殖、生存、死亡和侵襲第4頁(yè)/共34頁(yè)第四頁(yè)，共35頁(yè)。HER2在各類腫瘤(zhngli)中的表達(dá)1.乳腺癌中HER2過表達(dá)比例在20%-30

6、%12.胃癌中HER2過表達(dá)比例22.1%，與腫瘤(zhngli)部位和組織學(xué)類型等相關(guān)2：3.胃食管交界處：32.2%；胃：21.4%4.腸型：31.8%；彌散型：6.1%5.卵巢癌中HER2過表達(dá)比例27.6%3，疾病晚期過表達(dá)比例更高46.前列腺癌中HER2過表達(dá)比例25%51.Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70. 2. Van Cutsem E, et al. Gastric Cancer 2014 Jul 20. 3. Pils D, et al. Br J Cancer. 2007;96(3):485-91. 4. Hells

7、trm I, et al. Cancer Res. 2001;61(6):2420-3.5. Signoretti S, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92(23):1918-25. 第5頁(yè)/共34頁(yè)第五頁(yè)，共35頁(yè)。 HER2與腫瘤 免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤治療的意義 曲妥珠單抗的作用機(jī)制 抑制HER2信號(hào)(xnho)通路 免疫效應(yīng) 免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合曲妥珠單抗治療第6頁(yè)/共34頁(yè)第六頁(yè)，共35頁(yè)。腫瘤(zhngli)免疫編輯假說 2002年，美國(guó)腫瘤生物學(xué)家R.D Schreiber提出了腫瘤免疫編輯(Cancer immunoediting)假說 免疫編輯：免疫系

8、統(tǒng)在清除一些腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)另一些腫瘤細(xì)胞的免疫原性進(jìn)行重塑 經(jīng)免疫編輯的腫瘤細(xì)胞惡性程度越來(lái)越高，免疫抑制增強(qiáng)，最終腫瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)(shngzhng)并擴(kuò)散Vesely MD, Schreiber RD. Ann N Y Acad Sci 2013;1284:1-5.Dunn GP, et al. Nat Immunol 2002; 3(11):991-8.免疫監(jiān)視免疫平衡免疫逃逸第7頁(yè)/共34頁(yè)第七頁(yè)，共35頁(yè)。基礎(chǔ)(jch)研究：免疫浸潤(rùn)與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低和預(yù)后良好相關(guān)免疫指標(biāo)結(jié)果未接受任何全身治療患者的預(yù)后價(jià)值Desmedt等 (2008)免疫應(yīng)答 (STAT1)模型STAT1模型

9、表達(dá)增加與復(fù)發(fā)降低相關(guān)Rody等 (2009)T細(xì)胞基因表達(dá)譜T細(xì)胞基因表達(dá)譜的表達(dá)增強(qiáng)與較低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)Staaf等 (2010)HER2衍生預(yù)后預(yù)測(cè)因子免疫應(yīng)答相關(guān)的HER2衍生預(yù)后預(yù)測(cè)因子能夠定義預(yù)后良好的人群Bianchini等 (2010)免疫激酶評(píng)分免疫相關(guān)激酶高表達(dá)與遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減弱相關(guān)新輔助治療后病理學(xué)完全緩解的預(yù)測(cè)價(jià)值Bianchini等 (2010)免疫激酶評(píng)分免疫相關(guān)激酶的基因表達(dá)增加與新輔助化療后更多pCR相關(guān)Denkert等 (2010)腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞是含蒽環(huán)類與紫杉類新輔助化療緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子Ignatiadis等 (2012)免疫模型免疫模

10、型提高了預(yù)測(cè)新輔助化療后pCR的準(zhǔn)確度Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. 第8頁(yè)/共34頁(yè)第八頁(yè)，共35頁(yè)。TransNOAH研究：免疫(miny)球蛋白基因表達(dá)譜的表達(dá)越強(qiáng)與pCR比例越高 對(duì)NOAH研究中HER2陽(yáng)性的患者的樣本進(jìn)行( jnxng)基因表達(dá)分析1 曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療的患者，免疫球蛋白基因表達(dá)譜的表達(dá)越強(qiáng)與pCR比例越高有關(guān)1Bianchini G, et al. 2011 ASCO abstract 529.Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15

11、(2):e58-68. 曲妥珠單抗與化療(hu lio)聯(lián)用較曲妥珠單抗或化療(hu lio)單獨(dú)使用的抗腫瘤療效更好2曲妥珠單抗增強(qiáng)了化療(hu lio)誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性2免疫系統(tǒng)在化療(hu lio)和曲妥珠單抗兩者的療效中都發(fā)揮了作用，有助于曲妥珠單抗和化療(hu lio)之間的協(xié)同相互作用2第9頁(yè)/共34頁(yè)第九頁(yè)，共35頁(yè)。l HER2與腫瘤l 免疫(miny)系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤治療的意義l 曲妥珠單抗的作用機(jī)制l 抑制HER2信號(hào)通路l 免疫(miny)效應(yīng)l 免疫(miny)調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合曲妥珠單抗治療第10頁(yè)/共34頁(yè)第十頁(yè)，共35頁(yè)。抑制(yzh)HER2信號(hào)通路Spector NL,

12、Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.細(xì)胞內(nèi)作用：抑制HER2信號(hào)通路抑制細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳遞細(xì)胞周期停滯抑制促血管生成相關(guān)因子表達(dá)阻止DNA損傷修復(fù)基因的表達(dá)HER2曲妥珠單抗PI3K/AktMAPKHER2曲妥珠單抗血源性因子抑制VEGF, TGF-PAI-1,血管生成素-1化療/放療HER2曲妥珠單抗核DNA破壞DNA修復(fù)基因第11頁(yè)/共34頁(yè)第十一頁(yè)，共35頁(yè)。 曲妥珠單抗作用 抑制HER2活化/磷酸化 下調(diào)信號(hào)分子(fnz)MARK和PI3K-Akt 下調(diào)CyclinD 上調(diào)p27Kip1抑制(yzh)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)PI3-Akt通路

13、HER2過表達(dá)MAPK通路P53表達(dá)p21/WAF細(xì)胞生成、增殖曲妥珠單抗細(xì)胞周期停滯Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.第12頁(yè)/共34頁(yè)第十二頁(yè)，共35頁(yè)。抑制腫瘤(zhngli)血管生成 曲妥珠單抗下調(diào)VEGF表達(dá)，抑制新生血管形成(xngchng) 基礎(chǔ)研究表明：曲妥珠單抗逆轉(zhuǎn)腫瘤脈管系統(tǒng)，并且下調(diào)50%VEGF以及其他促血管生成因子0.50.50.50.90.50.20.30.50.700.20.40.60.81VEGFTGF-PAI-1基因微列陣體內(nèi)體外Izumi Y, et al.Nature 200

14、2; 416:279-280.*P0.05第13頁(yè)/共34頁(yè)第十三頁(yè)，共35頁(yè)。阻止DNA損傷(snshng)修復(fù)基因的表達(dá) 曲妥珠單抗通過下調(diào)p21/WAF1抑制化療或放療引起(ynq)的DNA損傷修復(fù)基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示曲妥珠單抗抑制了順鉑暴露(bol)后p21/WAF1的表達(dá)Pietras RJ, et al. Oncogene 1998; 17:2235-2249.Pietras RJ, et al. Cancer Res 1999; 59:1347-1355,基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示曲妥珠單抗阻斷了放療誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)第14頁(yè)/共34頁(yè)第十四頁(yè)，共35頁(yè)。 HER2與腫瘤 免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤治

15、療的意義 曲妥珠單抗的作用機(jī)制 抑制HER2信號(hào)通路 免疫效應(yīng) 免疫調(diào)節(jié)藥物(yow)聯(lián)合曲妥珠單抗治療第15頁(yè)/共34頁(yè)第十五頁(yè)，共35頁(yè)。曲妥珠單抗的作用(zuyng)機(jī)制：免疫效應(yīng)Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. 腫瘤細(xì)胞NK細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)活化的CTLCD4(輔助性T細(xì)胞1)DCMHC-IMHC-IIT細(xì)胞受體HER2FcR干擾素CDCADCCNK/DC對(duì)話交叉呈遞腫瘤細(xì)胞殘余被包裹吞噬作用腫瘤細(xì)胞死亡(免疫原性或非免疫原性)腫瘤殘余或?yàn)l死細(xì)胞免疫復(fù)合物干擾素白介素2抗原呈遞細(xì)胞攝取免疫復(fù)合物誘導(dǎo)

16、免疫細(xì)胞相互對(duì)話誘導(dǎo)免疫調(diào)制細(xì)胞因子的產(chǎn)生誘導(dǎo)腫瘤抗原交叉呈遞，激發(fā)特異性的適應(yīng)性免疫應(yīng)答第16頁(yè)/共34頁(yè)第十六頁(yè)，共35頁(yè)。ADCC是曲妥珠單抗體內(nèi)臨床(ln chun)療效的主要機(jī)制之一 臨床(ln chun)前研究表明抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)是曲妥珠單抗及其他治療性抗體體內(nèi)臨床(ln chun)療效的主要機(jī)制之一 體外曲妥珠單抗內(nèi)在性耐藥的HER2+細(xì)胞系在體內(nèi)對(duì)曲妥珠單抗敏感 曲妥珠單抗在免疫功能正常的小鼠中，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，在FcR-/- (不表達(dá)CD16/ADCC缺陷)的小鼠，活性相對(duì)降低Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014;

17、15(2):e58-68.Clynes RA, Nat Med. 2000; 6(4):443-446. 裸鼠皮下注射BT474M1細(xì)胞后，每周一次注射曲妥珠單抗或PBS時(shí)間 (周)12345605001000150020001234560500100015002000腫瘤體積 (mm3)PBSPBS曲妥珠單抗曲妥珠單抗WTFcR-/-時(shí)間 (周)第17頁(yè)/共34頁(yè)第十七頁(yè)，共35頁(yè)。Fc受體 Fc受體是ADCC重要的組成部分(z chn b fn)，參與ADCCBianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Nimmerjahn

18、 F, Ravetch JV. Nat Rev Immunol 2008;8(1):34-47. 免疫復(fù)合物TReg細(xì)胞CD8+ T細(xì)胞CD4+ T細(xì)胞樹突細(xì)胞B細(xì)胞漿細(xì)胞單核或巨噬細(xì)胞激發(fā)先天性效應(yīng)細(xì)胞的活化參與抗原呈遞和免疫復(fù)合物介導(dǎo)的樹突細(xì)胞成熟過程作為輔助因子調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化和漿細(xì)胞的生存活化性Fc受體抑制性Fc受體第18頁(yè)/共34頁(yè)第十八頁(yè)，共35頁(yè)。天然(tinrn)殺傷細(xì)胞 (NK細(xì)胞) 免疫細(xì)胞的特性和數(shù)量影響曲妥珠單抗的抗腫瘤活性 NK細(xì)胞通過ADCC靶向腫瘤細(xì)胞 活化的NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，如干擾素，從而參與形成(xngchng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答 曲妥珠單抗激發(fā)NK細(xì)胞的增加，

19、治療的反應(yīng)與ADCC的強(qiáng)度有關(guān) 效應(yīng)細(xì)胞同時(shí)與曲妥珠單抗和活化受體NKG2D相互作用時(shí)，NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞死亡作用達(dá)到最強(qiáng)Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. 第19頁(yè)/共34頁(yè)第十九頁(yè)，共35頁(yè)。ADCC在HER2+胃癌細(xì)胞抗瘤模型(mxng)中起作用100 ng/ml 曲妥珠單抗條件下，不同E/T比例(bl)下，ADCC的作用E/T ratio效應(yīng)(xioyng)細(xì)胞(NK細(xì)胞等)/靶細(xì)胞(HCI-N87或MKN45)之比96816527169.402040608010012025:112.5:16.25:1細(xì)胞毒性

20、凈比例 (%)E/TratioNCI-N87 (HER2+)MKN45 (HER2-)Fujimoto-Ouchi K. Cancer Chemother Pharmacol. 2007; 59(6):795-805.第20頁(yè)/共34頁(yè)第二十頁(yè)，共35頁(yè)。拉帕替尼增強(qiáng)(zngqing)曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC 拉帕替尼：EGFR和HER2雙靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑 拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗： 誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞系中細(xì)胞表面HER2累積，增加(zngji)曲妥珠單抗結(jié)合部位 抑制胃癌細(xì)胞系HER2信號(hào)和增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡活性 增強(qiáng)曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCCP0.05 (*)P0.01 (*)Shiraish

21、i K, et al. Gastric Cancer 2013; 16(4):571-80.對(duì)HER2過表達(dá)的細(xì)胞系拉帕替尼500nM暴露(bol)后進(jìn)行ADCC分析 第21頁(yè)/共34頁(yè)第二十一頁(yè)，共35頁(yè)。帕妥珠單抗聯(lián)合(linh)曲妥珠單抗ADCC活性更強(qiáng) 帕妥珠單抗是HER2二聚化抑制劑，且不與曲妥珠單抗競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合( jih)HER2 帕妥珠單抗本身具有ADCC活性 帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗增強(qiáng)ADCC活性NCI-N87細(xì)胞(xbo)暴露于帕妥珠單抗(10ng/mL),曲妥珠單抗(2ng/mL或兩者，RTCA檢測(cè)ADCC活性對(duì)照組帕妥珠單抗曲妥珠單抗聯(lián)合Yamashita-Kashima

22、Y, et al. Clin Cancer Res 2011; 17(15):5060-70. 第22頁(yè)/共34頁(yè)第二十二頁(yè)，共35頁(yè)。適應(yīng)性免疫(miny)應(yīng)答也是曲妥珠單抗的機(jī)制之一 臨床前研究證實(shí)：曲妥珠單抗的抗腫瘤生長(zhǎng)的免疫效應(yīng)不僅只有ADCC，適應(yīng)性免疫應(yīng)答也是抗體(kngt)介導(dǎo)的腫瘤縮小的必要機(jī)制攜帶(xidi)TUBO腫瘤的Fc受體KO和WT的BALB/c小鼠(n=6-8/組)攜帶TUBO腫瘤的WT和Rag-1-/-小鼠(n=5-7/組)*p0.01*p0.005Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70.第23頁(yè)/共34頁(yè)第二十

23、三頁(yè)，共35頁(yè)。抗原呈遞：連接先天性與適應(yīng)性免疫(miny)應(yīng)答Andre F, et al. Clin Cancer Res 2013; 19(1):28-33.先天性免疫應(yīng)答ADCC單克隆抗體 (曲妥珠單抗)效應(yīng)細(xì)胞(NK細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等)通過于Ab段連接殺滅腫瘤細(xì)胞受曲妥珠單抗作用的瀕死腫瘤細(xì)胞殘余碎片抗原呈遞細(xì)胞捕捉這樣的腫瘤細(xì)胞碎片并呈遞給淋巴細(xì)胞抗原呈遞誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答激活抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答第24頁(yè)/共34頁(yè)第二十四頁(yè)，共35頁(yè)。CD4+T細(xì)胞(xbo)Mortenson ED, Fu YX. Oncoimmunology 2014; 3(1):e27296.除ADCC外，

24、抗體與HER2結(jié)合促進(jìn)(cjn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，增加腫瘤CD4+和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)C(jī)D4+T細(xì)胞參與腫瘤細(xì)胞表面(biomin)MHC II類分子并通過干擾素能夠介導(dǎo)直接的抗腫瘤應(yīng)答腫瘤內(nèi)CD4+T細(xì)胞的損耗或阻斷CD40/CD40L相互作用會(huì)抑制抗HER2抗體的療效CD40/CD40相互作用可能促進(jìn)DC細(xì)胞抗原呈遞，激活CD8+T細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化第25頁(yè)/共34頁(yè)第二十五頁(yè)，共35頁(yè)。CD8+T細(xì)胞(xbo) CD8+是適應(yīng)性免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞 CD4+T細(xì)胞在抗HER2治療過程中的損耗(snho)不影響CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答 初始接受抗HER2抗體治療后，適應(yīng)性免疫產(chǎn)生記憶和長(zhǎng)

25、期保護(hù)作用Mortenson ED, Fu YX. Oncoimmunology 2014; 3(1):e27296.Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70.抗HER2治療小鼠腫瘤持續(xù)縮小，但缺乏CD8+T細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致快速(kui s)復(fù)發(fā)*p0.05; *p0.005初始治療腫瘤完成縮小的小鼠再次接種腫瘤第26頁(yè)/共34頁(yè)第二十六頁(yè)，共35頁(yè)。曲妥珠單抗在適應(yīng)性免疫(miny)應(yīng)答中的作用 激活不同機(jī)制將淋巴細(xì)胞募集到腫瘤處：誘導(dǎo)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的大量增加(zngji) 增強(qiáng)HER2特異性CD4T細(xì)胞免疫應(yīng)答Park S, et al

26、. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70.Taylor C, et al. Clin Cancer Res 2007; 13(17):5133-43.Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. 第27頁(yè)/共34頁(yè)第二十七頁(yè)，共35頁(yè)。致癌信號(hào)(xnho)通路與PD-L1 日本對(duì)144例胃癌(wi i)患者的標(biāo)本進(jìn)行了研究顯示：PD-L1過度表達(dá)與腫瘤侵襲及PTEN基因雜合性缺失顯著相關(guān)，HER2 可能影響胃癌(wi i)組織中 PD-L1 的表達(dá)。 PD-L1表達(dá)與不良預(yù)后和/或疾病進(jìn)展相關(guān)，PD-L1

27、表達(dá)患者5年生存率為36.7%，而不存在PD-L1表達(dá)患者為48.9%。Oki, et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl; abstr e15041).Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. PTEN功能喪失通過激活PI3K-AKT-mTOR通路促進(jìn)PD-L1蛋白表達(dá)增強(qiáng)(zngqing)PTEN功能喪失和或PI3K活化突變是導(dǎo)致曲妥珠單抗耐藥的原因第28頁(yè)/共34頁(yè)第二十八頁(yè)，共35頁(yè)。曲妥珠單抗作用(zuyng)機(jī)制細(xì)胞外先天性和適應(yīng)性免疫(miny)應(yīng)答細(xì)胞內(nèi)抑制(yzh)HER2信號(hào)

28、通路腫瘤細(xì)胞NKCTL活化的CTLCD4DC干擾素CDCADCCNK/DC對(duì)話交叉呈遞腫瘤細(xì)胞殘余被包裹腫瘤細(xì)胞死亡(免疫原性或非免疫原性)腫瘤殘余或?yàn)l死細(xì)胞免疫復(fù)合物干擾素白介素2Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.Ocana A, Pandiella A. Curr Pharm Des. 2013;19(5):808-17. Fc受體NKHER2曲妥珠單抗RASAktp27第29頁(yè)/共34頁(yè)第二十九頁(yè)，共35頁(yè)。 HER2與腫瘤 免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤治療的意義 曲妥珠單抗的作用機(jī)制 抑制HER2信號(hào)通路(tngl) 免疫

29、效應(yīng) 免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合曲妥珠單抗治療第30頁(yè)/共34頁(yè)第三十頁(yè)，共35頁(yè)。曲妥珠單抗聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥物(yow)增強(qiáng)曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC 提高天然殺傷細(xì)胞(xbo)的活性 激發(fā)免疫記憶應(yīng)答靶點(diǎn)結(jié)果Lu et al(2011)TLR2 激動(dòng)劑TLR2激動(dòng)劑活化NK細(xì)胞以及增強(qiáng)曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCCStagg et al(2011)活化型抗CD137在具有免疫活性的小鼠模型中，抗HER2 mAb體治療的HER2+乳腺癌中抗CD137較僅抗HER2增強(qiáng)了活性Kohrt et al(2012)活化型抗CD137抗CD137增強(qiáng)了體內(nèi)外曲妥珠單抗介導(dǎo)的NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性Wang et al(2012)TLR4激動(dòng)劑TLR4激動(dòng)劑活化先天性免疫應(yīng)答，并且與曲妥珠單抗聯(lián)合激發(fā)適應(yīng)