已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則

1、附件已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則'概述本指導原則主要用于指導申請人對已上市中藥擬變更生產(chǎn) 工藝開展研究，是對已上市中藥變更研究技術指導原則（一） 相關內(nèi)容的補充和完善。申請人應當根據(jù)生產(chǎn)工藝變更對藥品安 全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生的影響開展相應的研究。已上市中藥的工藝變更包括：生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等 變更。中藥生產(chǎn)工藝變更可能涉及藥材前處理（包括藥材凈制、 切制、炮炙、粉碎、滅菌等）、提取、分離純化、濃縮、干燥、 制劑成型等工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可 能涉及多個環(huán)節(jié)。根據(jù)中藥的特點，以及變更對藥用物質(zhì)基礎或藥物吸收利用 的影響程度，工藝變更可分為

2、三類：i類變更屬于微小變更，其 變更不會引起藥用物質(zhì)基礎的改變，對藥物的吸收利用不會產(chǎn)生 明顯影響；ii類變更屬于中度變更，其變更對藥用物質(zhì)基礎或?qū)?藥物的吸收利用有影響，但變化不大；iii類變更屬于重大變更, 其變更會引起藥用物質(zhì)基礎的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈绽每?能產(chǎn)生明顯影響。無論何種類別的變更，都不應對藥品的安全性、 有效性產(chǎn)生負面影響。分類的目的是便于申請人有針對性地確定 變更研究內(nèi)容，有效開展研究。但是，由于中藥的特殊性及工藝 變更的復雜性，有時具體變更的類別界限可能不很清晰，需根據(jù) 具體情況具體分析。申請人作為變更研究的責任主體，需根據(jù)本指導原則的基 本要求，以及藥品注冊管理的

3、相關規(guī)定，結合產(chǎn)品的特點開展 研究。本指導原則僅從技術評價角度闡述已上市中藥工藝變更 在一般情況下應進行的相關研究。本指導原則所提及的各項研 究的具體要求可參見相關指導原則。如果通過其他科學研究獲 得充分的證據(jù)，證明工藝變更對藥品的安全性、有效性及質(zhì)量 可控性不會產(chǎn)生負面影響，可以不必完全按本指導原則的要求 進行變更研究。由于注射劑的特殊性，已上市注射劑的變更研究指導原則另 行制定。二' 基本原則和要求已上市中藥工藝變更研究一般應遵循以下原則：（一）“必要、科學、合理”原則已上市中藥生產(chǎn)工藝變更應體現(xiàn)變更的必要性、科學性、合 理性。工藝變更的提出與研究是基于對擬變更工藝的了解，是以 既

4、往工藝研究階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基 礎的。前期研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充 分，對上市后的工藝變更研究越有幫助。如果在前期質(zhì)量設計階 段，有相關研究數(shù)據(jù)，可以作為后期工藝變更研究的依據(jù)。申請 人應對其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)過程、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準確 的了解，應當清楚變更的原因、變更的程度，并以“質(zhì)量源于設 計”的思路和理念開展生產(chǎn)工藝變更研究，發(fā)揮研究的主動性， 研究建立全面、系統(tǒng)的質(zhì)量風險管理體系。通過對變更前后產(chǎn)品 質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學性質(zhì)等方面的研究，對研究結果進行全面 的分析、評估，說明變更的必要性、科學性和合理性。生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設備密切相關。生產(chǎn)設

5、備的選擇應符合生產(chǎn) 工藝的要求。應樹立生產(chǎn)設備是為藥品質(zhì)量服務的理念。充分考 慮為適應生產(chǎn)設備而變更生產(chǎn)工藝的必要性及合理性。（二）“安全、有效、質(zhì)量可控”原則中藥所含化學成份通常比較復雜，其質(zhì)量的穩(wěn)定均一需要通 過生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制來保證。中藥生產(chǎn)工藝的變更可能會引 起物質(zhì)基礎或藥物吸收利用的變化，從而對藥品安全性、有效性 和質(zhì)量可控性帶來影響。產(chǎn)品生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，申請人需針 對變更對藥品安全性、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進行全面評 估。應根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況和變更的類別、制劑的性質(zhì), 以及變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度等綜合考慮設計研究內(nèi)容。對于成份復雜的中藥制劑而言，工藝變更對藥品

6、質(zhì)量的影響 往往難以客觀評估。保持生產(chǎn)工藝與確證性臨床試驗用樣品的生 產(chǎn)工藝一致，是保證上市藥品的質(zhì)量與臨床試驗用樣品一致，進 而保證藥品安全、有效的重要方法。工藝變更程度越大，上市藥 品的藥用物質(zhì)或其吸收利用與臨床試驗用樣品的差異可能越大, 上市藥品的安全性、有效性可能受到的影響越大。如果藥品標準不能較好反映藥品質(zhì)量，僅依據(jù)藥品標準進行 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的對比研究難以評估變更的影響，應開展質(zhì)量 及藥品標準研究工作，提高藥品標準對藥品質(zhì)量的可控性。中藥 生產(chǎn)工藝變更研究應根據(jù)產(chǎn)品特點采用合適的檢測方法，如指紋 圖譜（特征圖譜）、溶出度檢查、生物活性檢測等，進行樣品質(zhì) 量的對比研究，以反映變更前

7、后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。對已上市中藥的生產(chǎn)工藝變更要充分考慮可能帶來的風險， 任一環(huán)節(jié)的疏漏或缺失，均可能對藥品的安全、有效及質(zhì)量控制 產(chǎn)生不良影響，應加強系統(tǒng)研究和評估。（三）研究用樣品的選擇已上市中藥生產(chǎn)工藝變更的研究驗證一般應采用能夠代表 生產(chǎn)實際情況的樣品，生產(chǎn)工藝有重大改變等的變更研究應采用 生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研究，一般釆用變更前3 批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗, 一般采用3批樣品進行36個月加速試驗和長期穩(wěn)定性考察， 并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較。（四）關聯(lián)變更的研究生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設備、藥用輔料、規(guī)格等密切相關，相互影 響。生

8、產(chǎn)工藝的某一項變更往往不是獨立發(fā)生的，可能涉及多種 情況的變更。例如，制粒方式的變更可能同時伴隨藥液濃縮工藝、 輔料及規(guī)格的變更等。為了敘述方便，本指導原則將一項變更伴 隨或引發(fā)的其他變更稱之為關聯(lián)變更。當生產(chǎn)工藝變更同時發(fā)生藥用輔料或生產(chǎn)設備等關聯(lián)變更的，應參照相應指導原則開展研究。如關聯(lián)變更的變更類型不同, 總體上應按照技術要求較高的變更類型進行研究。（五）涉及毒性藥材制劑的要求對于處方涉及毒性藥材制劑的變更，應關注生產(chǎn)工藝變更對 藥品安全性的影響，尤其應關注以下幾類制劑變更的安全性，開 展相關研究。（1）涉及大毒（劇毒）藥材【注門的制劑；（2）涉及 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴重毒性的藥材的制劑；（

9、3）涉及有毒藥材注彳】， 且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）涉及孕婦 禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制 劑。地方藥材標準中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的 分類標準為依據(jù)。三、中藥生產(chǎn)工藝變更分類（一）總體考慮本指導原則所列舉各類變更的具體情形是基于對中藥變更 研究的一般考慮，僅供參考。生產(chǎn)企業(yè)應結合產(chǎn)品特點開展相 應研究。研究對象不同，研究內(nèi)容也可有所區(qū)別。如有效成份 制劑等，成份相對清楚，可直接根據(jù)變更前后藥用物質(zhì)及其吸 收利用等的對比研究結果，確定變更類別。本指導原則中列舉 的工藝變更情形主要適用于普通中藥制劑，對于處方涉及毒性 藥材、生物活

10、性強或安全窗較窄的中藥應根據(jù)實際情況進行相 應研究。對于本指導原則中劃分為ii類或iii類變更的，如果有充分的 研究數(shù)據(jù)顯示變更對藥物的物質(zhì)基礎以及吸收利用不會產(chǎn)生影響，則可按照i類變更要求進行研究。對于本指導原則中劃分為 i類變更的，如果研究數(shù)據(jù)顯示變更對藥物的物質(zhì)基礎或吸收利 用可能產(chǎn)生影響，則應按照ii類或iii類變更要求進行研究。（二）藥材前處理工藝變更分類藥材的前處理是中藥生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)。藥材的前處理變更應 考察對投料用飲片、后續(xù)中間體及藥品制劑質(zhì)量的影響。1. i類變更包括但不限于以下變更：（1）不含熱敏性、揮發(fā)性成份的藥材變更粉碎的方法、設 備等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等

11、基本相同。（2）變更提取用飲片的大小、形狀等，但對提取得率及藥 用物質(zhì)無明顯影響。（3）多種藥材單獨粉碎變更為混合后粉碎，如單獨粉碎的 出粉率均較高，且變更前后的出粉率、粒度等變化不大。2. ii類變更包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）含熱敏性、揮發(fā)性成份的藥材變更粉碎工藝，且受熱 程度發(fā)生變化。（2）藥材粉碎粒度由藥典中收載的一種粉末等級變更為藥 典中收載的另一種粉末級別。3. iii類變更包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）變更飲片炮炙方法，如處方中法半夏變更為姜半夏。（2）原藥材或原粉增加60co-y射線輻照滅菌或微波滅菌。（3）藥材粉碎的粒度由細粉變更為超微粉。（三）提取純化工藝變更分類本指

12、導原則中的提取純化工藝除提取、純化外，還包括藥液 的濃縮、干燥工藝。提取純化工藝直接影響中藥產(chǎn)品的物質(zhì)基礎。提取純化工藝發(fā)生變更后，需全面分析工藝變更對藥物成份種類、 含量及物料性質(zhì)等的影響。當變更涉及關鍵工藝環(huán)節(jié)或主要工藝 參數(shù)時應特別慎重。此外，提取溶劑用量的變更，一般按照iii類 變更進行研究，若提供充分的研究數(shù)據(jù)證明其變化不大，可按ii 類變更進行研究。1. i類變更包括但不限于以下變更內(nèi)容:（1）藥液靜置、過濾改為離心（或離心改為藥液靜置、過 濾），且藥液中的固形物及指標成份含量不變。（2）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的提取液，在濃縮方法、 參數(shù)及受熱程度不變的前提下，由“多次提取的提

13、取液合并濃縮， 變更為“每次提取液直接濃縮，在濃縮罐中混合”，或由“每次提 取液直接濃縮，在濃縮罐中混合，變更為“多次提取的提取液合并 濃縮二（3）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的藥液縮短濃縮干燥的 受熱時間或降低受熱溫度。（4）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的幾種浸膏（包括藥粉 與浸膏），由“幾種浸膏共同干燥（包括藥粉加入浸膏中共同干燥廠變更為“分別干燥”,或由“幾種浸膏分別干燥”變更為“共同干燥（包括藥粉加入浸膏中共同干燥）”。（5）因生產(chǎn)設備、規(guī)模的改變而引起液體物料靜置存放的 溫度、時間的變更，或濃縮、干燥所需時間等參數(shù)發(fā)生變更。（6）在其他工藝參數(shù)不變的情況下，變更醇沉或水沉的時 間，但醇沉

14、或水沉上清液的相對密度、固形物及指標成份含量等 不變。2. ii類變更包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的浸膏等物料變更受熱溫 度或受熱時間等。3. ill類變更包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）工藝路線改變，比如： 飲片合并提取與分開提取的改變。 提取溶媒種類的改變。 揮發(fā)油提取變更為不提取揮發(fā)油。 增加水沉（或醇沉）工序等。 刪除提取或純化工序中的步驟。（2）工藝方法改變，比如： 提取方式的變更，如傳統(tǒng)提取工藝變更為超聲波提取或動 態(tài)連續(xù)提取、煎煮提取變更為溫浸提取、熱回流提取變更為逆流 提取、滲漉工藝變更為連續(xù)熱回流提取或靜態(tài)提取、揮發(fā)油提取 工藝變更為超臨界萃取工藝

15、或芳香水提取工藝等。 純化方法的變更，如由醇沉變更為沉淀劑、澄清劑或膜分 離純化，萃取工藝變更為大孔吸附樹脂、離子交換或硅膠等純化 工藝。（3）工藝參數(shù)改變，比如： 變更提取的溶媒濃度、次數(shù)、溫度或時間。 變更醇沉/水沉工藝的主要工藝參數(shù)，如醇沉/水沉前藥液 相對密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉溫度等。 變更純化工藝用澄清劑種類，如殼聚糖改為ztc1+1澄清劑。 變更柱層析純化工藝的主要工藝參數(shù)，如柱填料種類和型 號、填料用量與上樣量的比例、洗脫溶媒種類及用量、洗脫液 ph值、洗脫終點等。 變更超臨界萃取工藝主要工藝參數(shù)，如萃取壓力、萃取溫 度、萃取時間、流速、分離釜壓力、分離釜溫度等

16、。（四）成型工藝變更分類成型工藝對中藥制劑的質(zhì)量、藥物成份的吸收利用及制劑穩(wěn) 定性等具有重要影響。中藥成型工藝變更主要包括變更制劑的生 產(chǎn)方法、工藝參數(shù)等。成型工藝變更往往還關聯(lián)輔料變更（來源、 型號、級別、用量、種類等）及生產(chǎn)設備變更等。1. i類變更包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的中藥變更干燥工藝， 縮短受熱時間或降低受熱溫度，如常溫干燥變更為減壓干燥、流化床干燥。(2) 口服固體制劑成型過程中原輔料的加入順序發(fā)生變更。(3) 變更混合工藝步驟中混合設備類型及參數(shù)，混合均勻 度符合要求。(4) 縮短制粒工藝的受熱時間或降低受熱溫度，如濕法制 粒、一步制粒、干法制

17、粒之間的變更。(5) 變更濕法制粒工藝中粘合劑乙醇溶液的濃度。(6) 增加藥液普通過濾工序，或者變更藥液普通過濾的濾 材材質(zhì)、孔徑及過濾次數(shù)等，且相關檢測及固形物、指標成份含 量等不變。(7) 揮發(fā)油的處理由噴入變更為卩-環(huán)糊精包合后加入。(8) 丸劑制丸方法的改變，如泛制法、擠出滾圓法、壓制 法等的改變，或由手工泛丸變更為機器制丸。(9) 丸劑、膠囊劑、片劑增加拋光工序。片劑包衣由包糖衣工藝變更為包胃溶型薄膜衣工藝。(10) 膠囊劑填充工藝變更，如由粉末填充改為制粒后填充。(11) 不含揮發(fā)性、熱敏性成份的口服液體制劑，由濕熱滅 菌變更為終端無菌灌裝工藝，或增加濕熱滅菌工序。(12) 滴丸滴

18、制過程中變更加料順序，降低配料溫度、滴制 溫度、冷凝液溫度，變更滴距。(13) 包裝工序中增加填充惰性氣體步驟。2. ii類變更包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）含熱敏性成份的口服液體制劑，由濕熱滅菌變更為終 端無菌灌裝工藝；或增加濕熱滅菌工序。（2）含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的中藥變更干燥工藝的。（3）藥液的普通過濾工藝變更為超濾工藝。3. iii類變更包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）常壓/減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法。（2）對藥物吸收利用等有明顯影響的成型工藝方法的改變。四、中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求（一）i類變更研究及申報資料要求1. 品種概述（1）申報品種獲準上市的信息，包括

19、規(guī)格、批準文號、批 準時間、執(zhí)行標準、有效期，以及歷次補充申請及最近一次再注 冊的情況等內(nèi)容。（2）簡述變更事項若非首次申報且未被批準，應簡述未獲批準的原因。如在工 藝變更的同時有關聯(lián)變更，應說明關聯(lián)變更的情況。2. 變更內(nèi)容及變更理由以文字描述的方式說明變更前、后生產(chǎn)工藝過程。以文字描 述或列表的方式提供各步驟的主要變化（包括批量、設備、生產(chǎn) 方式方法、工藝參數(shù)、輔料種類及用量等的變化）及原因。應同 時說明關聯(lián)變更的具體事項和理由，提供制劑處方、藥品規(guī)格等信息，明確說明制劑處方、藥品規(guī)格是否發(fā)生變更。3. 生產(chǎn)工藝變更研究(1) 變更的合理性評價和風險分析基于具體問題具體分析的原則對變更內(nèi)容

20、進行風險分析。分 析變更對藥品質(zhì)量的影響，確定變更的合理性和變更風險。(2) 變更研究 生產(chǎn)工藝完整描述變更后的生產(chǎn)工藝及主要工藝參數(shù)。 工藝研究結合變更情況，簡述生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)和優(yōu)化過程。列出 相應的工藝步驟及主要工藝參數(shù)控制范圍，并提供詳細的工藝路 線、工藝方法、工藝參數(shù)界定，或輔料種類和用量篩選的研究資 料。如果涉及中間體質(zhì)控的變更，應列出相關中間體的控制標準。 涉及輔料變更的，應列出輔料的來源、級別、質(zhì)量標準，重點列 出變更后新增輔料的詳細信息；對于特殊的輔料，應說明安全應 用限度及其依據(jù)。 生產(chǎn)工藝驗證和中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)結合變更情況，簡述生產(chǎn)工藝驗證情況。如果僅涉及到生產(chǎn) 工藝的局部

21、變更，可重點對變更內(nèi)容進行研究和驗證；如果涉及 到生產(chǎn)工藝的整體變更，應對完整的生產(chǎn)工藝進行研究和驗證。提供3批能夠代表生產(chǎn)實際情況的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號、 投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。(3) 藥品標準和質(zhì)量研究 藥品標準提供藥品藥品標準草案及起草說明，說明各質(zhì)控項目設定的 考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)，未納入標 準項目的考慮及確定依據(jù)，說明此次有無因生產(chǎn)工藝變更所導致 的關聯(lián)變更項目。對原執(zhí)行標準/擬定標準是否符合現(xiàn)行技術要求進行評價， 如不符合現(xiàn)行要求應進行系統(tǒng)的方法學研究和標準修訂。 質(zhì)量研究提供質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料，應包括藥品標準 變更項目的方法學研究和驗證研究資料、未列入藥品標準項目的 方法學研究和驗證研究資料等。應對進行的驗證工作能否支持檢 測方法的可行性進行自我評價。 質(zhì)量對比研究一般情況下，應提供變更所涉及的生產(chǎn)工序質(zhì)量控制指標的 比較研究資料，以及擬變更工藝樣品與原生產(chǎn)工藝樣品藥品標準 中質(zhì)量控制指標的比較研究資料。必要時，還應根據(jù)變更具體情 況、劑型特性和藥物性質(zhì)，視情況增加適當?shù)臋z測項目(如指紋 圖譜、溶出度、生物活性檢測等)，以全面反映工藝變更前后樣 品質(zhì)量的一致性。(4) 批檢驗報告提供三個連續(xù)批次的檢驗報告，應提供