仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料立卷審查技術(shù)準(zhǔn)則暫行

1、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料立卷審查技術(shù)準(zhǔn)則暫行集團(tuán)文件發(fā)布號(hào)：（9816-UATWW-MWUB-WUNN-INNUL-DQQTY-仿制 藥質(zhì)量 和療效一致性 評(píng)價(jià)申 報(bào)資料立卷審查技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（暫行）根據(jù)總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告（2017年第100 號(hào)）的要求，應(yīng)對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行立卷審查。通過“立卷審查”評(píng)估申報(bào)資料與研發(fā)工作的 完整性和可評(píng)價(jià)性后，可大大提高申報(bào)資料的質(zhì)量，保障后續(xù)審評(píng)、審批工作有效有序的 開展。申報(bào)資料應(yīng)符合總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià) 申報(bào)資料要求（試行）的通告（2016年第120號(hào)）及有關(guān)規(guī)定的要求，應(yīng)提供完整

2、概 要、藥學(xué)研究資料、體外評(píng)價(jià)、體內(nèi)評(píng)價(jià)的相關(guān)資料及其附件，并提供信息匯總表及其電 子版。為便于申請(qǐng)人整理申報(bào)資料信息，提高申報(bào)資料質(zhì)量，特編制本申報(bào)資料立卷審查技 術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（暫行），供申請(qǐng)人參考。一、格式要求格式體例要求應(yīng)符合藥品注冊(cè)申報(bào)資料的體例與整理規(guī)范（食藥監(jiān)辦注（2011） 98號(hào)）的規(guī)定。各項(xiàng)申報(bào)資料應(yīng)設(shè)獨(dú)立封面，標(biāo)明藥品名稱、資料項(xiàng)目編號(hào)、資料項(xiàng)目名稱、研究單 位及人員有關(guān)項(xiàng)目（如適用）、各申請(qǐng)機(jī)構(gòu)名稱等。右上角注明資料項(xiàng)目編號(hào)，并由申請(qǐng) 機(jī)構(gòu)逐項(xiàng)加蓋公章。臨床研究報(bào)告應(yīng)設(shè)置獨(dú)立的標(biāo)題頁，并包含試驗(yàn)名稱、藥物名稱、方 案編號(hào)、試驗(yàn)起止時(shí)間、主要研究者/申請(qǐng)人負(fù)責(zé)人的姓名、研究機(jī)構(gòu)/

3、申請(qǐng)人名稱、申請(qǐng) 人聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告口期、原始資料保存地址等必要的信息。應(yīng)提供研究報(bào)告摘 要，編制研究報(bào)告目錄，并加注頁碼。二、概要部分根據(jù)總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求 （試行）的通告（2016年第120號(hào)）及有關(guān)規(guī)定要求提供，包括歷史沿革、批準(zhǔn)及上市情況、自評(píng)估報(bào)告、臨床信息及不良反應(yīng)、最終確定的處方組成及生產(chǎn)工藝情況、生物 藥劑學(xué)分類等。三、藥學(xué)部分（-）制劑藥學(xué)研究信息匯總表按照總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求 （試行）的通告（2016年第120號(hào)）規(guī)定的格式和撰寫要求，提供制劑藥學(xué)研究的主要 信息綜述

4、資料，并提供電子版。（二）制劑藥學(xué)申報(bào)資料按照總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求 （試行）的通告（2016年第120號(hào)）等有關(guān)規(guī)定的要求，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，提供 產(chǎn)品研究信息。主要包括：劑型與產(chǎn)品組成、產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究、生產(chǎn)信息、原輔料的控 制、制劑的質(zhì)量控制、對(duì)照品、包裝材料、穩(wěn)定性等。1、處方組成需提供原料藥、輔料及藥包材的證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告及BSE/TSE風(fēng)險(xiǎn)聲 明。2、產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究應(yīng)提供包括原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)研究、輔料在處方中的作用分析，提供處方改變的 研發(fā)過程和確定依據(jù)，提供詳細(xì)的工藝研究資料，匯總研發(fā)過程中代表性批次的樣品情 況，

5、并進(jìn)行工藝驗(yàn)證研究。3、生產(chǎn)信息應(yīng)提供生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述和工藝控制，提供實(shí)際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信 息，并說明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù)，說明改變后生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝要素與現(xiàn)行原工 藝的差別及優(yōu)勢(shì)，詳細(xì)提供確定關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)的研究資料。對(duì)于工藝有改變的品 種，提供工藝驗(yàn)證方案和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿及相關(guān)承諾書，或工藝驗(yàn)證報(bào)告。說明臨床試驗(yàn)批樣品的生產(chǎn)情況。4、原輔料的控制應(yīng)提供原輔料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。明確原料藥及關(guān)鍵輔料的關(guān)鍵質(zhì) 量屬性控制情況。提供相關(guān)檢驗(yàn)報(bào)告，以及是否有BSE/TSE風(fēng)險(xiǎn)聲明。5、制劑的質(zhì)量研究與控制應(yīng)提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制制劑的質(zhì)量

6、與參比制劑質(zhì)量的一致性。 提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)檢查方法及篩選、優(yōu)化過程、標(biāo)準(zhǔn)限度制定的依據(jù)。提供雜質(zhì)譜分析 資料，并明確是否進(jìn)行控制以及控制的限度。超出鑒定限度的雜質(zhì)，應(yīng)按照國內(nèi)外相關(guān)指 導(dǎo)原則的要求作進(jìn)一步的研究。6、對(duì)照品應(yīng)提供研究過程中使用的所有對(duì)照品的相關(guān)資料。7、包裝材料需提供包裝材料類型、來源及相關(guān)證明文件。如有處方工藝改變，應(yīng)提供本品與內(nèi)包 材相容性研究的資料。8、穩(wěn)定性參照相關(guān)指導(dǎo)原則，提供影響因素、加速及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)、圖譜等資料。四、體外評(píng)價(jià)按照普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則、普通口服固體制劑溶出 度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則、普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則

7、、藥物溶 出儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則及相關(guān)指導(dǎo)原則，提供參比制劑的質(zhì)量考察、溶出曲線考察等資 料。質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)資料中應(yīng)說明仿制制劑的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品或參比制劑的質(zhì)量是 否一致，并提供詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究資料及結(jié)果。溶出曲線相似性評(píng)價(jià)研究資料中，應(yīng)建 立能客觀反映制劑特點(diǎn)的溶出試驗(yàn)方法，并對(duì)仿制制劑與參比制劑的溶出曲線進(jìn)行考察和 比較。五、生物等效性部分（一）生物等效性研究報(bào)告生物等效性研究報(bào)告應(yīng)根據(jù)ICHE3及CFDA頒布的以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的 化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)要求編制，主要適用于以藥動(dòng)學(xué) 參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的生物等效性試驗(yàn)資料的申報(bào)，以藥效學(xué)指標(biāo)為終點(diǎn)的

8、等效性試驗(yàn)資 料可適當(dāng)參考。研究報(bào)告應(yīng)提供生物等效性試驗(yàn)的詳細(xì)信息，包括對(duì)關(guān)鍵試驗(yàn)設(shè)計(jì)的清晰 說明、研究計(jì)劃、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)實(shí)施過程、采用的統(tǒng)計(jì)分析方法、研究結(jié)果、研究結(jié) 論、任何的方案偏離等試驗(yàn)相關(guān)信息，既往失敗的生物等效性試驗(yàn)也應(yīng)在研究背景中簡要 敘述，并適當(dāng)分析。生物等效性研究報(bào)告正文應(yīng)當(dāng)包括但不局限于下列信息： 縮略語對(duì)照表 研究背景 研究機(jī)構(gòu)信息 倫理學(xué)要求 研究目的 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 受試者選擇標(biāo)準(zhǔn) 受試者給藥 試驗(yàn)餐 生物樣本采集與管理 合并用藥情況 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 試驗(yàn)終止標(biāo)準(zhǔn)特殊情況處理 試驗(yàn)實(shí)施情況 受試者生物樣本中藥物濃度檢測(cè) 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析 安全性評(píng)價(jià)結(jié)果 研究結(jié)論 試驗(yàn)質(zhì)

9、量保證 參考文獻(xiàn)（二）生物樣本分析報(bào)告生物樣本分析報(bào)告是生物等效性研究數(shù)據(jù)的重要基礎(chǔ)，其結(jié)構(gòu)和內(nèi)容應(yīng)當(dāng)組織良好、 信息具體、數(shù)據(jù)完整、且易于審閱。受試者生物樣本分析和方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告可獨(dú)立成冊(cè)， 也可作為兩部分內(nèi)容置于同一報(bào)告中。應(yīng)提供生物樣本分析過程中所使用化合物的來源、 關(guān)鍵步驟詳細(xì)信息、分析過程質(zhì)量控制、分析結(jié)果、任何的方案偏離及相應(yīng)處理等相關(guān)信 息。生物樣本分析報(bào)告應(yīng)依據(jù)中國藥典2015年版附錄IV9012生物樣品定量分析方 法驗(yàn)證指導(dǎo)原則相關(guān)要求編制，主要適用于生物樣本中化學(xué)藥物濃度檢測(cè)，生物樣本中 生物大分子藥物濃度檢測(cè)資料撰寫也可參考，并可根據(jù)具體的研究內(nèi)容適當(dāng)優(yōu)化。1、方法學(xué)驗(yàn)證

10、方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)提供足夠詳細(xì)的信息，闡述分析過程，否則需要在報(bào)告后附方法驗(yàn) 證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（S0P）。全部源數(shù)據(jù)應(yīng)該以其原始格式保存，并根據(jù)要求提供。應(yīng)記錄 任何與方法學(xué)驗(yàn)證計(jì)劃的偏離情況。方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)該至少包括下列信息： 方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果概要 分析方法應(yīng)描述所用分析方法的細(xì)節(jié)，如果參考了已有方法，給出分析方法的來源；摘要敘 述分析步驟（分析物，內(nèi)標(biāo)，樣本預(yù)處理、提取和分析）；對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品（來源，批 號(hào)，分析證書，穩(wěn)定性和儲(chǔ)存條件）；校正標(biāo)樣和質(zhì)控樣本（基質(zhì)，抗凝劑，預(yù)處 理，制備日期和儲(chǔ)存條件等信息。 分析批接受標(biāo)準(zhǔn) 分析批數(shù)據(jù)應(yīng)包含所有分析批列表，包括校正范圍、響應(yīng)函數(shù)、回算濃度、準(zhǔn)確度；

11、所有接受 分析批的質(zhì)控樣本結(jié)果列表；儲(chǔ)備液、工作溶液、質(zhì)控在所用儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性 數(shù)據(jù)；選擇性、定量下限、殘留、基質(zhì)效應(yīng)和稀釋考察數(shù)據(jù)。 方法偏離方法驗(yàn)證中得到的意外結(jié)果，應(yīng)充分說明采取措施的理由；并描述與方法驗(yàn)證計(jì)劃 或與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離情況。所有測(cè)定結(jié)果及每個(gè)計(jì)算濃度都必須出現(xiàn)在驗(yàn)證報(bào)告中。2、受試者生物樣本分析受試者未知樣本分析的方法應(yīng)與方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告一致。樣本分析報(bào)告中應(yīng)簡要描述樣 本分析所應(yīng)用的方法，具體細(xì)節(jié)可引用方法驗(yàn)證報(bào)告。報(bào)告中應(yīng)詳細(xì)描述樣本分析過程， 否則在分析報(bào)告后需附樣本分析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。受試者未知樣本檢測(cè)全部源數(shù)據(jù) 應(yīng)該以其原始格式保存，并根據(jù)要求提供。應(yīng)

12、該在分析報(bào)告中討論任何與試驗(yàn)計(jì)劃、分析 步驟或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離情況。生物樣本分析報(bào)告應(yīng)至少包括下列信息：基本信息應(yīng)包含對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品（來源，批號(hào)，分析證書，穩(wěn)定性和儲(chǔ)存條件）；校正標(biāo)樣和質(zhì) 控樣本（儲(chǔ)存條件）等信息。 分析方法接受標(biāo)準(zhǔn)簡要敘述分析批的接受標(biāo)準(zhǔn)，引用相應(yīng)的試驗(yàn)計(jì)劃或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程； 樣本蹤跡（接收日期和內(nèi)容，接收時(shí)樣本狀態(tài)，儲(chǔ)存地點(diǎn)和條件）； 受試者生物樣本分析應(yīng)包含所有分析批和試驗(yàn)樣本列表，包括分析日期和結(jié)果；所有接受的分析批的標(biāo) 準(zhǔn)曲線結(jié)果列表；所有分析批的質(zhì)控結(jié)果列表，落在接受標(biāo)準(zhǔn)之外的數(shù)值應(yīng)該清楚 標(biāo)出；失敗的分析批數(shù)目和日期等完整信息。 分析方法偏離應(yīng)描述對(duì)方法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)

13、程的偏離及采取的相應(yīng)措施。 重復(fù)分析應(yīng)描述重復(fù)分析情況說明，不包括失敗批（列表說明，包括重復(fù)分析樣本的標(biāo)識(shí)， 重復(fù)分析的原因，初次分析結(jié)果和重復(fù)分析結(jié)果）。 生物樣本再分析（ISR）應(yīng)包含再分析生物樣本的數(shù)量及抽樣原則，生物樣本再分析的結(jié)果可以在方法學(xué)驗(yàn) 證報(bào)告、受試者生物樣本分析報(bào)告或者在單獨(dú)的報(bào)告中提供。3、色譜圖應(yīng)在生物樣本分析報(bào)告之后按規(guī)定附上方法學(xué)驗(yàn)證和受試者分析批的全部色譜圖，包 括相應(yīng)的質(zhì)控樣本和校正標(biāo)樣的色譜圖。色譜圖應(yīng)清晰可辨，并包含生物樣本分析的關(guān)鍵 信息。本文件推薦的內(nèi)容，是基于目前的認(rèn)識(shí)制訂，可根據(jù)具體的研究內(nèi)容適當(dāng)優(yōu)化。附件L一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料立卷自查暨審查工作用表，

14、為注冊(cè)申報(bào)立卷自查暨 審查工作用表，供申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)資料自查使用。附件2.一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料立卷自查暨審查工作用表填寫說明，為自查暨審查工作用表的填寫說明。附件1一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料立卷自查暨審查工作用表申報(bào)藥物通用名：XXXX申報(bào)單位：XXXX一.品種綜合信息1. 1通用名稱1.2商品名1. 3批準(zhǔn)文號(hào)1.4規(guī)格1. 5執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)1.6藥品有效 期1.7藥品注冊(cè)及變更批準(zhǔn)證明性文件提供11.8臨床信息和不良反應(yīng)口提供口未提供1. 9處方工藝是否變更是口否1.10自評(píng)估報(bào)告提供11.11按照CTD格式提交資料是口否1. 12電子版信息匯總表資料口是口香高1.13檢驗(yàn)報(bào)告口提供自檢報(bào)告藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)報(bào)告

15、第三方機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)報(bào)告檢驗(yàn)結(jié)論二.原研產(chǎn)品及參比制劑信息Z原研產(chǎn)品信2. 1.1原研上市狀態(tài)2.1. 2原研 生產(chǎn)企業(yè)2. 1. 4原研口國外上市口停產(chǎn)/口撤市（是否提供原因口是口否）an口原研地產(chǎn)化口停產(chǎn)/撤市（是否提供原因口是否）2. 1. 3原研持證 商2. 1. 5原研上市息上市國家 (地區(qū))時(shí)間2.2參比制劑信息2. 2.1參比 制劑原研產(chǎn)品口歐美日獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的產(chǎn)品口總局公布目錄產(chǎn)品其他說明2. 2.2參比 制劑通用 名稱及規(guī)格2. 2. 3參比 制劑批號(hào)2. 2.4參比 制劑來源 證明(1) 一次性進(jìn)口批 件提供口未提供不適用(2)購買發(fā)票提供口未提供口不適用(3)贈(zèng)送

16、證明提供口未提供不適用(4)說明書/標(biāo)簽/ 樣品照片口提供口未提供2. 2.5參比制劑的質(zhì)量考察2. 2.5.1是 否考察了 關(guān)鍵質(zhì)量 屬性(1)性狀口是口否(2)有關(guān)物質(zhì)是否(3)含量口是口否(4)溶出度/釋放度是否不適用(5)溶出曲線是口否不適用三、產(chǎn)品研究信息3.1處方組成3.1.1原料 藥批準(zhǔn)證明文件 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)報(bào)告 風(fēng)險(xiǎn)聲明全部提供口部分提供或未提供口其 他全部提供口部分提供或未提供 口全部提供部分提供或未提供全部提供部分提供或未提供3.1. 2輔料批準(zhǔn)證明文件 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)報(bào)告 風(fēng)險(xiǎn)聲明口全部提供部分提供或未提供其 他 全部提供口部分提供或未提供 全部提供部分提供或未提供 全

17、部提供部分提供或未提供3.1. 3藥包 材批準(zhǔn)證明文件 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)全部提供部分提供或未提供其 他檢驗(yàn)報(bào)告全部提供口部分提供或未提供口全部提供部分提供或未提供3. 2制劑再研發(fā)3. 2.1處方的再研發(fā)（以下信息均為處方變更后）原料藥是否 進(jìn)行了與制 劑性能相關(guān) 的關(guān)鍵理化 性質(zhì)的研究溶解性與pKa 晶型 粒度 4BCS分類口是是是 口是口否否否否2是否提供了處方組成變更的原因是 適用不3是否結(jié)合制劑特點(diǎn)對(duì)輔料作用和合 理性進(jìn)行分析是否4是否進(jìn)行了原輔料相容性研究是口否5是否對(duì)比參比制劑進(jìn)行了處方篩選 優(yōu)化研究是適用否口不是否有過量投料是提供了必要性合理性研究資料未提供必要性合理性研究資料否3. 2

18、. 2生產(chǎn)工藝的再研發(fā)（以下信息均為工藝變更后）是否提供了生產(chǎn)工藝主要變更的原因口是|否不適用是否進(jìn)行了工藝篩選研究口是口否適用口不生產(chǎn)工藝變更前后差別和優(yōu)勢(shì)對(duì)比提供口未提供不適用是否提供了中試以上規(guī)模的生產(chǎn)工 藝，包括操作流程、_L龍參數(shù)和范圍是否是否提供了主要的生產(chǎn)設(shè)備信息口是口否是否明確了關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝 參數(shù)口是口否關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)是否有 依據(jù)是否是否提供了中間體/半成品的控制標(biāo)準(zhǔn)口全部提供口未提供工藝驗(yàn)證報(bào)告（或工藝驗(yàn)證方案/空白 批生產(chǎn)記錄）口提供口未提供不適用口提供口未提供口未提供現(xiàn)行生產(chǎn)規(guī)模及其依據(jù)臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的批生產(chǎn)記錄臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)批

19、量口符合規(guī)定口不符合規(guī)定3. 3制劑的質(zhì)量再研究與控制3. 3.1有關(guān) 物質(zhì)活性成分來源雜質(zhì)研究分析 資料：提供口未提供輔料來源雜質(zhì)研究分析資 料：提供 用未提供口不適降解雜質(zhì)研究分析資料：提供口未提供支與參比制劑的雜質(zhì)譜對(duì)比研 究資料口提供未提供支超鑒定限雜質(zhì)的定性研究及 限度控制提供 限雜質(zhì)未提供，口無超6分析方法的來源與依據(jù)口提供未提供7分析方法的驗(yàn)證資料口提供基本全面缺項(xiàng)較多8基因毒性雜質(zhì)的研究與控 制研究并列入口研究未列入不適用9與ICH成員國藥典/中國 藥典標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)比是未收載否3. 3. 2含量 測(cè)定分析方法的來源與依據(jù)提供未提供分析方法學(xué)驗(yàn)證資料口提供基本全面缺項(xiàng)較多未提供支與

20、ICH成員國藥典/中國藥 典的對(duì)比口提供未收載口未提供3. 3. 3 口青 霉素類抗生 素聚合物是否進(jìn)行了聚合物研究口是1方法學(xué)研究與驗(yàn)證資料口提供基本全面口缺項(xiàng)較多提供是否與參比制劑進(jìn)行了聚合 物含量水平對(duì)比考察X口不高于原研口高于原研 口否3. 3. 4口殘 留溶劑制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī) 溶劑提供 不適用口未提供口分析方法學(xué)驗(yàn)證資料口提供未提供3. 3. 5其他 項(xiàng)目3. 3. 5.1 口微生物限度3. 3. 5. 2口其他口研究并列入口研究未列入口未研究口研究并列入口研究未列入口未研究3. 3. 6批檢 驗(yàn)報(bào)告不少于三批連續(xù)生產(chǎn)驗(yàn)證批或生產(chǎn)批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告提供口 未提供臨床試驗(yàn)/BE試

21、驗(yàn)樣品的自檢報(bào)告及圖譜提供口未提供3. 3.7對(duì)照 品中檢院對(duì)照品口國外法定對(duì) 照品標(biāo)簽/樣品照片/說明書提供口未提供外購對(duì)照品結(jié)構(gòu)確證資料口提供未提供3. 3. 7. 2. 2標(biāo)定賦值資料口提供口 未提供口自制對(duì)照品制備工藝資料提供口未提供 結(jié)構(gòu)確證資料口提供口未提供 標(biāo)定賦值資料口提供未提供3.4制劑的穩(wěn)定性研究與控制3. 4.1穩(wěn)定性 研究樣品批 量及考察時(shí) 間1如改變處方工藝 批量是否符合要求： 穩(wěn)定性考察時(shí)間：是口否不適用加速試驗(yàn)6個(gè)月是口否，口不適用長期試驗(yàn)，12個(gè)月是口 不適用3. 4. L 2如未改變處方工 藝穩(wěn)定性考察時(shí)間：長期試驗(yàn)是否口不適用3.4.2影響因 素試驗(yàn)口提供口

22、未提供3. 4. 3加速試 驗(yàn)條件：40C±2C/RH75%土5%其他C/RH%是否提供依據(jù)口是否是否提供了三批樣品是批號(hào)：否3.4. 4長期試驗(yàn)條件：25C±2C/RH60%±5%/E)3(rC±2C/RH65%±5%其他C/RH%是否提供依據(jù)口是否是否提供了三批樣品是批號(hào)：否3. 4. 5是否缺乏重要質(zhì)量考察指標(biāo)是否未考察項(xiàng)目：3. 4. 6長期試驗(yàn)在擬定效期內(nèi)考察指 標(biāo)是否出現(xiàn)顯著變化口是*否3.4.7長期試驗(yàn)是否出現(xiàn)超鑒定限雜 質(zhì)口是口進(jìn)行定性研究否未進(jìn)行定性研究3. 4. 8有關(guān)物質(zhì)相關(guān)圖譜口提供口部分提供未提供丈3. 4. 9含量測(cè)

23、定相關(guān)圖譜口提供或部分提供口未提供不適用3. 4.10貯存條件是否與參比制劑一 致是口否有數(shù)據(jù)支持無數(shù)據(jù)支持且無分析論證3. 4.11后續(xù)穩(wěn)定性研究承諾和穩(wěn)定 性研究方案（適用于處方、工藝有改 變的品種）口提供口未提供不適用四.體外（溶出曲線相似性）評(píng)價(jià)4.1是否提供了溶出度開發(fā)過程是否4.2是否提供了溶出度方法學(xué)驗(yàn)證資 料是口否4. 3是否對(duì)溶出度儀進(jìn)行了機(jī)械驗(yàn)證 及性能驗(yàn)證試驗(yàn)口是口提供了驗(yàn)證報(bào)告否4. 4轉(zhuǎn)速是否常用是口否口提供了說明4.5是否進(jìn)行了多種介質(zhì)溶出度試驗(yàn) （不少于3種pH）是口否口提供了說明4. 6是否對(duì)添加表面活性劑等必要性 進(jìn)行了考察是否口不適用4.7是否考察了不同pH

24、中的溶解度是否4. 8是否提供了 3批具有代表性樣品 的溶出度曲線是否4. 9是否考察批內(nèi)一致性口是口否4.10是否考察了批間一致性是口否4.11與參比制劑的溶出度是否一致是 口否 行說明口進(jìn)行了說明未透五.生物等效性信息5.1基本情況5.1.1藥品名稱5.1.2 規(guī)格5.1.3藥物活性檢測(cè)成 分名稱5.1.4研究題目5.1. 5臨床試驗(yàn)備案號(hào)是否提供口是，備案號(hào)口否不適用5.1.6臨床試驗(yàn)信息匯 總表是否提供口是否5.1.7倫理委員會(huì)批件是否有倫理批件口是批準(zhǔn)日期是否在試驗(yàn)開始前 口是否5.1. 8試驗(yàn)方案是否提供方案口是否最終執(zhí)行方案是否通過倫理是 審查口否5.1.9知情同意書樣稿是否提供

25、口是口否樣表是否提供口是口否試驗(yàn)藥品在有效期內(nèi)是否*試驗(yàn)用藥品保存是否進(jìn)行試驗(yàn)用制劑留存是口否口不適用試驗(yàn)資料保存是否符合要求口是口否圖譜是否提供100%圖譜是否不適用圖譜是否清晰可辨是否圖譜信息是否基本完整是否質(zhì)保人員簽字是否簽字口是否主要研究者簽字是否簽字口是口否試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法口藥代動(dòng)力學(xué)比較口藥效動(dòng)力學(xué)比較臨床終點(diǎn)比 較體外比較其他高脂高熱餐是否提供熱量及組分配口是口否口不適用比5. 2.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析5.2.1是否提交隨機(jī)表是口否5. 2. 2是否提供受試者人口學(xué)信息列表是口否5. 2. 3是否提供受試者試驗(yàn)前后體檢信息口是口否5. 2. 4是否提供數(shù)據(jù)剔除匯總和說明是否口不適用5. 2.

26、 5是否匯總說明脫落受試者情況口是否口不適用5. 2. 6樣品采集2. 6.1是否匯總說明樣品采集是否口不適用實(shí)際時(shí)間2. 6. 2是否匯總說明樣品缺失是否口不適用情況5. 2.7是否提供個(gè)體藥時(shí)曲線及平均藥時(shí)曲線圖是口否5. 2. 8是否提供安全性數(shù)據(jù)匯總分析口是否5. 2. 9用CTD格式資料要求的標(biāo)準(zhǔn)格式和代碼提交濃旦口木 度數(shù)據(jù)匯總表是否用CTD格式資料要求的標(biāo)準(zhǔn)格式和代碼提交藥動(dòng)學(xué)參且木數(shù)匯總表口是口否結(jié)果是否符合等效性判定標(biāo)準(zhǔn)口是匕才5. 3.生物樣品檢測(cè)及方法學(xué)驗(yàn)證5. 3.1樣品冷鏈運(yùn)輸 保存是口否不適用5. 3. 2長期穩(wěn)定性考 察是否在保存溫度范圍的上下限條件下進(jìn)行 口是口

27、!是否涵蓋從樣品采集的第一天到分析的最后一天的時(shí)間段是5. 3. 3殘留考察是否考察殘留口是否5. 3. 4提取回收率是否考察提取回收率口是口否5. 3. 5穩(wěn)定性考察是否考察溶液穩(wěn)定性是口否是否考察樣品離心分離前基質(zhì)中待測(cè)物穩(wěn)定性 口是否是否考察生物樣品前處理過程中的穩(wěn)定性 口是否是否考察制備后樣品穩(wěn)定性是口否是否考察凍融穩(wěn)定性是口否5. 3. 6選擇性（專屬 性）是否考察選擇性口是口否5. 3.7定量下限是否考察定量F限口是口否5. 3. 8精密度準(zhǔn)確度質(zhì)控至少3個(gè)濃度口是否至少3批口是否5. 3. 9稀釋可靠性是否考察了稀釋可靠性：口是口否口不適用基質(zhì)效應(yīng)是否考察基質(zhì)效應(yīng)口是否口不適用部

28、分驗(yàn)證是否提交了部分驗(yàn)證數(shù)據(jù)據(jù)口是口否口不適用生物樣品分析檢測(cè)是否依照時(shí)間順序提供進(jìn)樣序列表口是口否是否提供標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控樣品的結(jié)果匯總分析表是否是否有所有分析批接受情況匯總是否是否有復(fù)測(cè)樣品匯總表（包括初測(cè)數(shù)據(jù)、復(fù)測(cè)數(shù)據(jù)、 復(fù)測(cè)理由、報(bào)告數(shù)據(jù)原則）是口否無復(fù)測(cè)是否有樣品再分析口是（ISR）測(cè)定六.其他其他發(fā)現(xiàn)的問題：附件2一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料立卷自查暨審查工作用表填寫說明一、品種綜合信息1、批準(zhǔn)信息（1.1-1. 6）應(yīng)按照申報(bào)資料信息填寫藥品通用名稱、商品名、批準(zhǔn)文號(hào)（包括歷年的批準(zhǔn)文號(hào)）、規(guī) 格、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期。2、申報(bào)概況（1.7-1. 12）根據(jù)化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療

29、效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求中概要部分內(nèi) 容填寫：藥品注冊(cè)及變更批準(zhǔn)證明性文件是否提供、臨床信息和不良反應(yīng)是否提供、再評(píng) 價(jià)品種處方工藝是否變更、自評(píng)估報(bào)告是否提供、是否按照CTD格式提交資料等信息。3、檢驗(yàn)報(bào)告（1.13）根據(jù)（）批檢驗(yàn)報(bào)告部分內(nèi)容填寫1.13檢驗(yàn)報(bào)告部分。二、原研產(chǎn)品及參比制劑信息1、原研產(chǎn)品信息（2.1）根據(jù)原研產(chǎn)品上市情況填寫相關(guān)信息o2、參比制劑信息（2.2）按照總局2017年第100號(hào)公告以及普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原 則等規(guī)定的要求，選擇和確定參比制劑。申報(bào)資料應(yīng)明確注明參比制劑信息，并提供所 用參比制劑來源證明資料；凡是采用非總局公布目錄產(chǎn)品作為參比制

30、劑的，2. 2.1項(xiàng)應(yīng)選 擇“其他說明”，同時(shí)填寫生產(chǎn)企業(yè)名稱及產(chǎn)品相關(guān)信息；如提供了參比品標(biāo)簽/樣品照 片/說明書中的任意一項(xiàng)，則在相應(yīng)欄目選“提供”；三項(xiàng)均未提供，選“未提供”。說 明書采用網(wǎng)絡(luò)版本（如PDF格式）打印件，不認(rèn)可。每個(gè)規(guī)格原則上應(yīng)提供3批（至少1批）參比制劑的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評(píng)價(jià)緊 密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如性狀、溶出度/釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì)等（檢驗(yàn)報(bào)告可列 為附件）。每個(gè)規(guī)格的參比制劑原則上應(yīng)提供3批樣品的溶出曲線考察數(shù)據(jù)，以考察其溶 出行為的批內(nèi)和批間均一性。對(duì)有文獻(xiàn)報(bào)道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩(wěn)定的品種， 建議考察參比制劑溶出曲線穩(wěn)定

31、性，為實(shí)驗(yàn)室復(fù)核結(jié)果的重復(fù)性提供支持。三、產(chǎn)品研究信息1、處方組成1.1、 原料藥及輔料O ：應(yīng)提供原料藥及輔料的批準(zhǔn)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào) 告、BSE/TSE風(fēng)險(xiǎn)聲明等資料制劑可能含有一個(gè)或多個(gè)原料藥，含有多個(gè)原料藥的可能存在既有國產(chǎn)來源的原料藥 也有進(jìn)口原料藥，應(yīng)根據(jù)申報(bào)品種處方及提供的證明資料如實(shí)填寫。如僅提供了部分原料藥及輔料有關(guān)資料或未提供所有原料藥及輔料的有關(guān)資料，選 ”部分提供或未提供”。如為進(jìn)口仿制藥，原輔料的批準(zhǔn)證明文件選“其他”項(xiàng)并參照 藥品注冊(cè)管理辦法（局令第28號(hào)-）等有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。各項(xiàng)目中，標(biāo)注為“/”、“或”表示滿足其中一項(xiàng)條件即認(rèn)可；標(biāo)注為“與”表示 應(yīng)滿足所

32、有條件才能認(rèn)可。1.2、 藥包材（3.1.3）：根據(jù)申報(bào)資料實(shí)際情況填寫。如藥品包裝材料和容器注冊(cè) 證或者進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證已在申報(bào)受理前過期，則應(yīng)提供再注冊(cè)受理通知 書或有關(guān)關(guān)聯(lián)申請(qǐng)材料，否則不認(rèn)可。相應(yīng)包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件，在注冊(cè)證已注明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)號(hào)的前提下，可直接認(rèn)可，否 則應(yīng)提供相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)印件。應(yīng)提供藥包材的檢驗(yàn)報(bào)告。如為進(jìn)口仿制藥，原輔料的批準(zhǔn)證明文件選“其他”項(xiàng)并參照藥品注冊(cè)管理辦法 （局令第28號(hào)）等有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。2、制劑再研發(fā)2.1、 處方的再研發(fā)（3.2. 1）：應(yīng)參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供 原料藥的關(guān)鍵理化特性（如BCS分類、晶型、溶解性與pKa、粒

33、度分布等）與制劑生產(chǎn)及 制劑性能相關(guān)性，提供原料藥和輔料相容性的研究資料。提供處方改變的研發(fā)過程和確定 依據(jù)，包括文獻(xiàn)信息（如參比制劑的處方信息）、研究信息（包括處方設(shè)計(jì)，處方篩選和 優(yōu)化、處方確定等研究內(nèi)容），輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用 量范圍內(nèi)，并重點(diǎn)說明處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究。如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應(yīng)提供過量投料的必要性和合理性的相關(guān)研究資料。 并說明是否對(duì)比參比制劑進(jìn)行了處方篩選優(yōu)化研究。如處方組成未變更，則2及項(xiàng)選擇不適用。2.2、 生產(chǎn)工藝的再研發(fā)（3.2.2）：應(yīng)提供詳細(xì)的工藝研究資料（包括實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及圖 譜），重點(diǎn)描述生產(chǎn)工藝

34、的主要變更（包括工藝類型和參數(shù)、批量、設(shè)備等的變化）及相 關(guān)的支持性驗(yàn)證研究，包括生產(chǎn)工藝變更的基本思路、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、考察指標(biāo)和方法、試驗(yàn) 結(jié)果等，以及與原研藥或參比制劑的比較研究情況，批量放大過程中的調(diào)整等。如果僅涉及生產(chǎn)工藝的局部變更，應(yīng)重點(diǎn)對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗(yàn)證；如果涉及到生 產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對(duì)完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和驗(yàn)證。如果處方變更涉及工藝變更， 也應(yīng)提供完整的工藝研究和驗(yàn)證資料。結(jié)合變更情況，應(yīng)重點(diǎn)闡述針對(duì)變更所進(jìn)行的研究和驗(yàn)證工作及自我評(píng)價(jià)。包括關(guān)鍵 步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性分析；起始物料、中間體的及工藝參數(shù)控制的合 理性、變更后生產(chǎn)工藝的合理性和可放大性、驗(yàn)證工

35、作情況等。同時(shí)應(yīng)闡述處方工藝變更 前后生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變及其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，如改變，應(yīng)提供其生 產(chǎn)能力、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模。并應(yīng)提供臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的批生產(chǎn)記錄，且生產(chǎn)批量應(yīng)符合化學(xué)藥物制劑人 體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求。如生產(chǎn)工藝未變更，則至項(xiàng)及項(xiàng)選擇不適用。3、制劑的質(zhì)量再研究與控制3. 1有關(guān)物質(zhì)1）雜質(zhì)來源分析（-3）：制劑制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)主要有：（1）原料藥引入的雜 質(zhì)（），包含原料藥的工藝雜質(zhì)、副產(chǎn)物、合成中間體等；（2）輔料來源雜質(zhì)（），包 含輔料引入的工藝雜質(zhì)，輔料與原料藥相容性雜質(zhì)等。如果沒有輔料來源雜質(zhì)可以選擇

36、“不適用”；（3）降解雜質(zhì)（3）；2）與參比制劑的雜質(zhì)譜對(duì)比研究資料（4）：雜質(zhì)譜對(duì)比研究所采用的有關(guān)物質(zhì)分析 方法應(yīng)提供雜質(zhì)譜對(duì)比用分析方法的研究與驗(yàn)證資料，如采用擬定有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法進(jìn)行 雜質(zhì)譜對(duì)比研究，按已提供判斷；若研究資料中未明確提及雜質(zhì)譜對(duì)比研究所用方法，應(yīng) 通過提供的相關(guān)原始圖譜進(jìn)行對(duì)比判斷；若未提供相應(yīng)原始圖譜，則按“未提供”判斷。3）超鑒定限雜質(zhì)的定性研究及限度控制（5）：對(duì)于雜質(zhì)譜對(duì)比/雜質(zhì)研究中發(fā)現(xiàn)的 超過鑒定限度的未知雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來源，推測(cè)其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷 該雜質(zhì)對(duì)藥物安全性的影響；對(duì)于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做 相應(yīng)的研究。

37、無超鑒定限雜質(zhì)選擇“無超限雜質(zhì)”。4）分析方法的來源與依據(jù)（6）：質(zhì)量研究資料中應(yīng)提供擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法的 來源及篩選、優(yōu)化過程，指出本方法建立依據(jù)，并對(duì)方法條件進(jìn)行一定的優(yōu)化研究，內(nèi)容包含但不限于色譜條件篩選、提取方法優(yōu)化、新分析方法建立等。擬定的分析方法應(yīng)與能 夠獲取的同品種現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)分析方法進(jìn)行對(duì)比。5）分析方法的驗(yàn)證資料（7）：擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法應(yīng)提供分析方法學(xué)驗(yàn)證研窕 資料，并按以下要求判斷該研究資料的全面性。采用外標(biāo)法測(cè)定特定性雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)位置的 判斷（系統(tǒng)適用性試驗(yàn)），主成分與其他雜質(zhì)的干擾情況。定量限，檢測(cè)限。線性及 線性范圍。準(zhǔn)確性。精

38、密度及中間精密度（應(yīng)注意與進(jìn)樣精密度的區(qū)別）。耐用性 試驗(yàn)。采用校正因子的自身對(duì)照法測(cè)定特定性雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：專屬性，雜質(zhì)的來 源，雜質(zhì)位置的判斷（系統(tǒng)適用性試驗(yàn)），主成分與其他雜質(zhì)的干擾情況。定量限，檢 測(cè)限。線性及線性范圍。校正因子的測(cè)定與計(jì)算。精密度及中間精密度（應(yīng)注意與 進(jìn)樣精密度的區(qū)別）。耐用性試驗(yàn)。采用自身對(duì)照法測(cè)定非特定性雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì) 位置的判斷（系統(tǒng)適用性試驗(yàn)），主成分的干擾情況。檢測(cè)限。耐用性試驗(yàn)。采用面積歸一化法測(cè)定非特定性雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：專屬性，雜質(zhì)的來源，雜 質(zhì)位置的判斷（系統(tǒng)適用性試驗(yàn)），主成分的干擾情況。檢測(cè)限。線性范圍

39、（雜質(zhì)限 度的50M主成分的100%）。耐用性試驗(yàn)。6）基因毒性雜質(zhì)的研究與控制（8）對(duì)于目前公認(rèn)的具有基因毒性警示結(jié)構(gòu)或已知致癌的化合物，如磺酸酯類、鹵代燃 類、黃曲霉毒素、N-亞硝基化合物、偶氮氧化物等，應(yīng)進(jìn)行研究并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控 制。7）與ICH成員國藥典/中國藥典標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)比（9）如果ICH成員國藥典/中國藥典已收載，且與ICH成員國藥典/中國藥典進(jìn)行了對(duì)比， 則選擇“是"，否則選擇“否"。如果ICH成員國藥典/中國藥典未收載，則選擇“未收 載”。3. 2含量測(cè)定（3.3.2）：質(zhì)量研究資料中應(yīng)提供擬定的含量測(cè)定分析方法的來源及篩 選、優(yōu)化過程，指出本方法建立依

40、據(jù)，并對(duì)方法條件進(jìn)行一定的優(yōu)化研究；擬定的分析方 法應(yīng)與能夠獲取的同品種現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)分析方法進(jìn)行對(duì)比，并提供分析方法學(xué)驗(yàn)證研究資料， 參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證的要求判斷該研究資料的全面性。3. 3青霉素類抗生素聚合物（3.3.3）：申報(bào)青霉素類制劑，應(yīng)提供聚合物的研究內(nèi) 容。如提供聚合物研究資料，應(yīng)參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證的要求判斷聚合物測(cè)定方法 學(xué)研究與驗(yàn)證的全面性。還需提供與參比制劑進(jìn)行聚合物含量水平對(duì)比考察的內(nèi)容，判斷 供試品聚合物含量是否高于原研。3. 4殘留溶劑（3.3.4）：根據(jù)申報(bào)資料填寫制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑，并注明 所用的具體溶劑名稱。擬定的殘留溶劑分析方法應(yīng)提供分析方

41、法學(xué)驗(yàn)證資料，并參照上述 有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證的要求判斷該研究資料的全面性。3. 5其他項(xiàng)目（3.3.5）：制劑的微生物限度和其他項(xiàng)目的質(zhì)量控制，經(jīng)研究列入標(biāo) 準(zhǔn)，選”研究并列入“：經(jīng)研究，未列入標(biāo)準(zhǔn)，選“研究未列入”；未進(jìn)行相應(yīng)研究，選 “未研究”。其他控制項(xiàng)目根據(jù)品種具體情況進(jìn)行填寫，并注明屬于“研究并列入”或 “研究未列入”。3. 6批檢驗(yàn)報(bào)告（3.3.6）：應(yīng)提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)的驗(yàn)證批或生產(chǎn)批樣品的檢驗(yàn) 報(bào)告，臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的自檢報(bào)告及圖譜。3. 7對(duì)照品（3.3.7）：選擇標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的來源（中檢院對(duì)照品或國外法定對(duì)照品），如 提供了參比品標(biāo)簽/樣品照片/說明書中的任意一項(xiàng)，則

42、在相應(yīng)欄目選“提供”；三項(xiàng)均未 提供，選“未提供”。如為購買試劑公司的商品，應(yīng)填寫試劑公司名稱，并選擇是否提供 結(jié)構(gòu)確證和標(biāo)定賦值資料。如為自行或委托配制（簽署合作/委托研究協(xié)議單位提供的對(duì) 照品視作H行或委托配制），應(yīng)選擇是否提供制備工藝、結(jié)構(gòu)確證和標(biāo)定賦值資料。4、制劑的穩(wěn)定性研究與控制1）穩(wěn)定性研究樣品批量及考察時(shí)間（3.4. 1）：如果處方工藝有變更要求提交申報(bào)資料時(shí)至少需提供三批中試規(guī)模注及以上批次的相關(guān)資料。注中試規(guī)模的生產(chǎn)設(shè)備的操作原理與材質(zhì)、原輔材料的質(zhì)控要求、處方工藝及流程 等均應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致，且批量至少為商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。處方工藝改變的品種，提交申報(bào)資料時(shí)至少需

43、提供三批中試規(guī)模及以上批次樣品的6 個(gè)月的加速試驗(yàn)和12個(gè)月的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，樣品的有效期和貯存條件將根據(jù)長期穩(wěn)定性 研究的情況最終確定。未改變處方工藝的品種，需提供三批樣品長期穩(wěn)定性結(jié)果。2）影響因素試驗(yàn)（3.4.2）：影響因素試驗(yàn)中，尚需將樣品對(duì)光照、高濕、高溫之外 的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進(jìn)行概述。3）加速試驗(yàn)（3.4.3）：穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。 加速試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件是40C±2/RH75%±5%,如果選擇了其他條件，需要提供選擇其他 條件的依據(jù)。同時(shí)需提供不少于三批樣品的加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)和對(duì)應(yīng)的批號(hào)。根據(jù)加速試驗(yàn)的 結(jié)果，必要

44、時(shí)應(yīng)當(dāng)增加中間條件試驗(yàn)。4）長期試驗(yàn)（3.4.4）：長期試驗(yàn)可選擇的條件是25±2/RH60%±5%或30c土 2/RH65%±5%,如果選擇了其他條件，需要提供選擇其他條件的依據(jù)。同時(shí)還需提供不 少于三批樣品的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)和對(duì)應(yīng)的批號(hào)。建議長期試驗(yàn)同時(shí)采用30±2/65±5%RH的條件進(jìn)行，如長期試驗(yàn)采用30±2/65 ±5%RH的條件，則可不再進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。5）是否缺乏重要質(zhì)量考察指標(biāo)（3.4.5）：穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)對(duì)所有重要質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行考 察，考察指標(biāo)是否全面可參考現(xiàn)行版技術(shù)指導(dǎo)原則，填寫未考察的重要項(xiàng)目。制劑的考察

45、項(xiàng)目應(yīng)包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（包括異構(gòu)體雜質(zhì)等）和含量等；另外，還應(yīng)根據(jù)劑型 的特點(diǎn)設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)，如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制 劑的釋放度等。6）長期試驗(yàn)在擬定效期內(nèi)考察指標(biāo)是否出現(xiàn)顯著變化（3.4.6）：藥物制劑的“顯著 變化”包括：（1）含量測(cè)定中發(fā)生5%的變化（特殊情況應(yīng)加以說明）；或者不能達(dá)到生 物學(xué)或者免疫學(xué)的效價(jià)指標(biāo)。（2）任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。（3）性狀、物理性 質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每報(bào)給藥劑 量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。（4） pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；（5）制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī) 定。7）長期試驗(yàn)

46、是否出現(xiàn)超鑒定限雜質(zhì)（3.4.7）：長期試驗(yàn)中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降 解產(chǎn)物應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來源，推測(cè)其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對(duì)藥物安全 性的影響。8）有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定相關(guān)圖譜（3.4.8-9）：申報(bào)資料應(yīng)提供穩(wěn)定性研究中有關(guān)物 質(zhì)考察的全部圖譜，含量檢查相關(guān)（HPLC、TLC、GC等）圖譜。9）儲(chǔ)藏條件是否與參比制劑一致（3.4.10）：制劑如與原研品儲(chǔ)藏條件一致，則選 “是”，否則為“否”。如為“否”應(yīng)提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持并進(jìn)行分析論證。10）后續(xù)穩(wěn)定性研究承諾和穩(wěn)定性研究方案（適用于處方、工藝有改變的品種） （3.4.11）：處方、工藝有改變的品種應(yīng)提供后續(xù)穩(wěn)定性研究承諾和穩(wěn)

47、定性研究方案，處 方、工藝沒有改變的品種選擇“不適用”。四、體外（溶出曲線相似性）評(píng)價(jià)1、溶出開發(fā)過程和溶出度方法的驗(yàn)證（4.1-2）提供溶出度方法篩選、優(yōu)化過程，并對(duì)溶出方法進(jìn)行驗(yàn)證。2、溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證試驗(yàn)（4.3）溶出度儀需滿足相關(guān)的技術(shù)要求，參照藥物溶出儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則進(jìn)行機(jī)械驗(yàn) 證及性能驗(yàn)證試驗(yàn)，并提供驗(yàn)證數(shù)據(jù)和驗(yàn)證報(bào)告。3、轉(zhuǎn)速是否常用（4.4）溶出試驗(yàn)一般推薦使用槳法或籃法，槳法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘5075轉(zhuǎn)，籃法轉(zhuǎn)速 通常選擇每分鐘50100轉(zhuǎn)。在溶出試驗(yàn)方法建立的過程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超出上述范圍或采用其他方法均應(yīng)提供充分說明。4、是否進(jìn)行了多種介質(zhì)

48、溶出度試驗(yàn)（不少于3種pH） （4.5）在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測(cè)定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的 溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。對(duì)于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需要在更多種pH值 的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。如果少于三種pH值需要提供充分說明。5、是否對(duì)添加表面活性劑等必要性進(jìn)行了考察（4.6）溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì) 進(jìn)行，必要時(shí)可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物，但需充分評(píng)價(jià)其必要性和可行 性。6、是否考察了不同pH中的溶解度（4.7）應(yīng)考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。7、批內(nèi)與批間差異

49、考察（4. 8-10）仿制制劑每個(gè)規(guī)格需提供3批具有代表性的溶出曲線，分別考察溶出行為的批內(nèi)均一 性 性=12粒、片/批）和批間均一性（n=3批）。8、與參比制劑的溶出度是否一致（4.11）按照普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則，比較仿制制劑與參比制劑 的溶出曲線相似性結(jié)果。如果溶出度不一致需要進(jìn)行說明。五、生物等效性評(píng)價(jià)1、基本情況1.1、綜合信息1）基本信息（）：應(yīng)提供研究藥品名稱、規(guī)格、研究題目、藥物活性檢測(cè)成分名稱。2）備案（5. 1.5）：生物等效性試驗(yàn)開展前，應(yīng)獲得備案號(hào)，并摘取最后一次備案時(shí) 間及編號(hào)。3）臨床試驗(yàn)信息匯總表（5. 1.6）：應(yīng)提供臨床試驗(yàn)信息匯總表。1.

50、 2.試驗(yàn)文件1）倫理委員會(huì)批件（5. 1.7）：應(yīng)提供倫理批件，且倫理批準(zhǔn)日期在試驗(yàn)開始之前。2）試驗(yàn)方案（5. 1.8）：應(yīng)提供試驗(yàn)方案，最終執(zhí)行方案應(yīng)通過倫理審查。3）知情同意書樣稿（5.1.9）：應(yīng)提供知情同意書樣稿。4）病例報(bào)告表樣表（）：應(yīng)提供空白的病例報(bào)告表樣表。1. 3.試驗(yàn)用藥品1）試驗(yàn)藥品在有效期內(nèi)（）：試驗(yàn)藥品失效期應(yīng)在試驗(yàn)結(jié)束后。2）試驗(yàn)用藥品保存（）：應(yīng)注明試驗(yàn)用藥品是否留存。1. 4.試驗(yàn)資料1）試驗(yàn)資料保存（）：應(yīng)注明試驗(yàn)資料保存地址。2）圖譜（）：應(yīng)依照進(jìn)樣時(shí)間逐批提交圖譜（），應(yīng)確保圖譜信息清晰可辨（）;應(yīng)保證圖譜信息完整，圖譜信息應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：樣本

51、名稱（體現(xiàn)受試者身份識(shí) 別碼、研究周期、取樣時(shí)間點(diǎn)等信息）、進(jìn)樣口期和時(shí)間、待測(cè)物、工作曲線或質(zhì)控樣本 的濃度、分析物和內(nèi)標(biāo)的色譜峰、峰高和/或峰面積）、進(jìn)樣時(shí)系統(tǒng)的參數(shù)設(shè)置（包括儀器 檢測(cè)的參數(shù)設(shè)置和圖譜積分參數(shù)設(shè)置）、進(jìn)樣量、是否變更自動(dòng)積分參數(shù)的標(biāo)記、保存路 徑等（）。3）主要研究者簽字、質(zhì)保人員簽字（）：應(yīng)核對(duì)研究報(bào)告有研究者簽字和質(zhì)保人員 會(huì)受 -AiZ-J* O4）試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法（）：應(yīng)提供評(píng)價(jià)方法類型：“藥代動(dòng)力學(xué)比較”、“藥效動(dòng)力學(xué) 比較”、“臨床終點(diǎn)比較”、“體外比較”或“其他”。5）高脂高熱餐（）：應(yīng)提供高脂高熱餐熱量及組分配比。熱量及組分配比應(yīng)符合法 規(guī)要求。2、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分

52、析2.1、 數(shù)據(jù)基本信息1）隨機(jī)表（5.2. 1）：應(yīng)提供隨機(jī)表，包括產(chǎn)生隨機(jī)表的單位、方法及結(jié)果。2）人口學(xué)信息（5.2.2）：應(yīng)提供受試者人口學(xué)信息列表。3）受試者試驗(yàn)前后體檢信息（5.2.3）：應(yīng)提供受試者入組前體檢信息，包括受試者 篩查、入選及完成情況、受試者試驗(yàn)前的體檢報(bào)告和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。試驗(yàn)后檢查信息： 應(yīng)提供受試者試驗(yàn)后檢查信息，包括體檢報(bào)告和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。2.2、 數(shù)據(jù)采用情況1）數(shù)據(jù)剔除（5.2.4）：試驗(yàn)中存在數(shù)據(jù)剔除情況時(shí)，應(yīng)提供剔除數(shù)據(jù)的匯總和說 明。2）受試者脫落（5.2.5）：試驗(yàn)中存在受試者脫落時(shí)，應(yīng)提供脫落受試者情況匯總說 明，包括脫落例數(shù)、編號(hào)及原因。3）

53、樣本采集（5.2.6） ： （1）應(yīng)說明樣本實(shí)際采樣時(shí)間，若實(shí)際采血時(shí)間點(diǎn)不在方 案規(guī)定的范圍內(nèi)時(shí)，應(yīng)說明與計(jì)劃采樣時(shí)間出現(xiàn)偏差的情況及原因，以及是否納入數(shù)據(jù)統(tǒng) 計(jì)分析；。（2）試驗(yàn)中存在樣品缺失情況時(shí)，應(yīng)提供樣品缺失情況匯總說明。2.3、 數(shù)據(jù)匯總1）藥時(shí)曲線（5.2.7）：應(yīng)提供個(gè)體藥時(shí)曲線及平均藥時(shí)曲線圖。2）安全性數(shù)據(jù)匯總（5.2.8）：應(yīng)提供安全性數(shù)據(jù)匯總分析，包括不良事件、嚴(yán)重不 良事件、臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)。3）濃度數(shù)據(jù)匯總（5.2.9）：應(yīng)采用CTD格式資料要求的標(biāo)準(zhǔn)格式和代碼提交濃度數(shù) 據(jù)匯總表。4）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)匯總（B2.10）：應(yīng)采用CTD格式資料要求的標(biāo)準(zhǔn)格式和代碼提交了藥 動(dòng)學(xué)參數(shù)匯總表。2.4、 等效性判斷等效性判定標(biāo)準(zhǔn)（）：應(yīng)核對(duì)結(jié)果是否滿足等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)，要求C»、AUC-和AUC- 8在 80. 00%-125. 00%以內(nèi)。3、生物等效性生物樣品檢測(cè)及方法學(xué)驗(yàn)證3.1、