蛋白質(zhì)藥物的研究現(xiàn)狀

1、蛋白質(zhì)藥物的研究現(xiàn)狀郭世江20123762制藥二班摘要：蛋白質(zhì)藥物可分為多肽和基因工程藥物、單克隆抗休和基因工 程抗體、重組疫苗；本文主耍著重講解多肽和基因工程藥物。與以往的小 分了藥物相比，蛋白質(zhì)藥物具有高活性、特異性強(qiáng)、低毒性、生物功能明 確、有利于臨床應(yīng)用的特點(diǎn)。由于其成本低、成功率高、安全可靠，己成 為醫(yī)藥產(chǎn)品中的重要組成部分。1982年美國(guó)likky公司首先將重組胰島素 投放市場(chǎng)，標(biāo)志著第一個(gè)重組蛋白質(zhì)藥物的誕生。一種新型生物技術(shù)候 選藥物，它具有高效抗腫瘤、抗病毒功能。經(jīng)中國(guó)藥品生物制品標(biāo)準(zhǔn)化研 究中心檢測(cè)證實(shí)，其抗腫瘤活性較同類產(chǎn)甜高246.7倍，抗病毒活性高10 倍以上，可用于

2、治療多種惡性腫瘤和病毒感染性疾病。關(guān)鍵詞：多肽，基因工程藥物，單克隆抗體，基因工程抗體，重組疫 苗，高活性，低毒性，抗腫瘤，抗病毒。abstract:polypeptide and protein drugs can be divided into genetic engineering drugs, monoclonal antibodies and genetically engineered antibodies, recombinant vaccine; paper mainly focuses on explaining polypeptides and genetic engine

3、ering drugs. compared with conventional small molecule drugs, protein drugs with high activity and specificity, low toxicity, biological features a clear, beneficial characteristics of clinical applications. because of its low cost, high success rate, safe and reliable pharmaceutical products has be

4、come an important part. 1982 united stateslikky company first recombinant insulin market, marking the birth of the first recombi nant protei n drugs. a new biotech drug can didates, it is an efficie ntanti-tumor, anti-viral function. by the china research center of pharmaceutical and biological prod

5、ucts standardization tests confirmed that the anti-tumor activity of 246.7 times higher than similar products, high antiviral activity more than 10 times, can be used to treat a variety of malignancies and viral infections.keywords:peptides, genetic engineering drugs, monoclonal antibodies, genetica

6、lly engineered antibodies, recombinant vaccine, high activity and low toxicity, anti-tumor, anti-viral八八1一、刖呂生物技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了大分子生物活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，用于治療或診斷 的多肽、蛋白質(zhì)、酚、激素、疫苗、細(xì)胞生長(zhǎng)因子及單克隆抗體等藥物不 斷出現(xiàn)，國(guó)外已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物產(chǎn)品約90多種，進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn) 的生物技術(shù)藥品有369種，占美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)藥品的1/3,正在研究發(fā)展的 大分子活性物質(zhì)或藥物達(dá)千種以上，生物技術(shù)藥物的銷售增長(zhǎng)率在1998 年到2004年每年增長(zhǎng)12%15% ,生物技術(shù)藥物

7、已涉足于200多種疾病， 英研究多數(shù)是針對(duì)癌癥治療，以及傳染性疾病、神經(jīng)性疾病、心血管疾病、 呼吸系統(tǒng)疾病、艾滋病、自體免疫性疾病、皮臍病等。早在上世紀(jì)90年 代，美國(guó)fda即已批準(zhǔn)可以進(jìn)行臨床研究的基因療法達(dá)72種，年初國(guó)家 食詁藥甜監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)了重組人p53腺病毒注射液的牛產(chǎn)。由于半衰 期短，生物技術(shù)藥物的基木劑型是凍t注射劑或注射液，需要長(zhǎng)期頻繁注 射給藥，面對(duì)生物大分子在穩(wěn)定性及吸收等方面的困難，在研究和生產(chǎn)高 質(zhì)量的凍干粉針及溶液型注射劑的同時(shí)，發(fā)展多種途徑給藥的新劑型是制 劑工業(yè)和研究的重要任務(wù)。二、多肽藥物主耍包括多肽疫苗、抗腫瘤多肽、多肽導(dǎo)向藥物、細(xì)胞因子模擬肽、 抗菌性活

8、性肽、診斷用多肽及其它藥用小肽等7大類。1、多肽疫苗20世紀(jì)人們發(fā)明了疫苗，疫苗的出現(xiàn)有效地降低了人類傳染病的發(fā) 病率和死亡率。但傳統(tǒng)疫苗是減毒或滅活病原體，存在一定的毒副作用。 隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)研究的快速發(fā)展，dna疫苗、基因工程疫苗、抗 體疫苗等一些新形式的疫苗不斷出現(xiàn)。20世紀(jì)80年代strohmaier等2發(fā) 現(xiàn)口蹄疫病毒(fmdv)的146-154及200-213氨基酸肽段含有免疫性位 點(diǎn)，從而找到了一種新型的疫苗，即肽疫苗。合成肽疫苗3(syntheticpeptidevaccine)tft是用化學(xué)合成抗原表位氨基 酸序列法制備而成的具有保護(hù)性作用的類似天然抗原決定簇的多肽疫

9、苗, 這種疫苗不含核酸，是最為理想的安全新型疫苗，也是目前研制預(yù)防和控 制感染性疾病和惡性腫瘤的新型疫苗的主要方向之一。多抗原肽(multiple antigen peptide, map)是將病原微生物蛋白表面的多種t細(xì)胞或b 細(xì)胞表位的氨基酸連接于樹枝狀的多聚賴氨酸骨架上而形成的一種具有 獨(dú)特三維空間結(jié)構(gòu)的大分子疫苗。這種分子屮含較多的抗原表位肽，不需 載體蛋白就能對(duì)機(jī)體誘導(dǎo)出較高的免疫應(yīng)答。這種設(shè)計(jì)方法使疫苗的一個(gè) 分子中能夠包含多種特異性的表位，能夠很好地模擬表位構(gòu)象，可誘導(dǎo)更好的保護(hù)力4。多抗原肽疫苗已經(jīng)用于人免疫缺陷綜合癥病毒(hiv)、口 蹄疫(fmdv)和瘧原蟲等多種病原的保護(hù)

10、性抗原分析和疫苗的分子設(shè)計(jì)。美 國(guó)科學(xué)家bittll等按照0型口蹄疫病毒vp1的核苛酸序列合成了 7種寡肽， 將這些寡肽和鑰孔血藍(lán)蛋口(klh)偶聯(lián)，然后混合于弗氏完全佐劑中，制備 成合成肽疫苗，能夠產(chǎn)生足夠的抗體，保護(hù)牛和豬不發(fā)病。該疫苗有b細(xì) 胞表位(vp1環(huán))和t細(xì)胞表位結(jié)合制備而成，目前已經(jīng)有將口蹄疫的0、 a、c型口蹄疫病毒的保護(hù)性抗原決定簇偶聯(lián)在同一載體上，研制成功多價(jià) 合成肽疫苗；patarroyo等研制的復(fù)合多價(jià)45肽疫苗spf66 ,是第一個(gè) 成功的抗瘧疾合成肽疫苗。脂肽疫苗(lipopeptide vaccines)是最近10多年來(lái)才開發(fā)出的一種多肽疫苗，它是將具有佐劑活性

11、的脂質(zhì)分子共價(jià)連接 于抗原多肽鏈而制備成的。這種疫苗不需其它佐劑就能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)牛廣泛 的免疫應(yīng)答，而且沒(méi)有佐劑的副作用，是一種很有應(yīng)用前景的疫苗設(shè)計(jì) 方法79。例如,用脂肽 p3c(lipopeptide tripalmitoyl-s-glyceryl cysteine ,p3c) 核心作為內(nèi)源性佐劑，將蛋白的t細(xì)胞表位和b細(xì)胞表位與水溶性的脂肽 p3c通過(guò)月虧鍵連接制成四分枝的聚月虧疫苗(polyoxime vaccine),在沒(méi)有任何 外源性佐劑的情況下即具有良好的免疫原性10。2、抗腫瘤多肽s前對(duì)腫瘤患者常見(jiàn)的化療和放療手段往往導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，因此 尋找高效、低毒的抗腫瘤藥物是目前的熱

12、點(diǎn)之一，而新型的多肽藥物恰恰 具備了這些特點(diǎn)。小分子多肽廣泛存在于口然界，并可通過(guò)人工方法合成， 由于其具有相對(duì)分子質(zhì)量(mr)小、活性高、毒性低的特點(diǎn)，在腫瘤的臨床 治療上有重要的價(jià)值。肽類藥物的資源數(shù)量巨大，利用提取、化學(xué)合成、噬菌體展示技術(shù)和 蛋白酶降解可得到各種不同的肽11; 1981年rinehart等12首次從海鞘 trididemnum solidum中分出并測(cè)定了環(huán)肽didemnins a,b和c的結(jié)構(gòu)，證 實(shí)了它們具有抗腫瘤、抗病毒的活性，其中didemninb的活性最強(qiáng)，既 能抑制蛋白質(zhì)的合成，也能抑制dna、rna的合成，對(duì)黑色素瘤bi6細(xì) 胞周期作用的研究表明，它可殺傷

13、各種周期細(xì)胞，尤其是對(duì)g1至s期細(xì) 胞敏感。人們乂以合成、半合成或從其他海鞘中分離等多種方式得到了許 多didemnin的同系物。對(duì)多達(dá)42種didemnin類化合物進(jìn)行的結(jié)構(gòu)與功 能的對(duì)比研究表明，天然環(huán)肽核為其生物活性所必需，而對(duì)側(cè)鏈的化學(xué)修 飾則會(huì)明顯地影響其活性強(qiáng)弱。如第二代didemnin脫氫didemninb的體 內(nèi)外抗腫瘤活性比didemnin強(qiáng)許多，目前脫氫didemninb已進(jìn)入臨床研 究；kathleen等13人工合成了與anup的n端同源的2個(gè)多肽，a序列 為:elkcytckepmtsascrtit, b 序列為：pyroelkcytckepmtsascrtit,裸鼠實(shí)

14、驗(yàn)表明，它們對(duì)人宮頸癌細(xì)胞hela 的抑制率達(dá)到70%,雞胚胎尿絨毛膜試驗(yàn)(chickchorioallantoic membrane assay.cam)結(jié)果表明，這2個(gè)多肽都具有抑制血管生成的作用。3、其他要用小多肽小肽藥物除在上述幾大方血己取得較大進(jìn)展外，在其它很多領(lǐng)域也 取得一些進(jìn)展。比如stiernberg等14發(fā)現(xiàn)一個(gè)合成肽仃p508)肽能促進(jìn)傷 口血管的再生，加速皮膚深度傷口的愈合。pfister等15發(fā)現(xiàn)一個(gè)小肽(rtr) 能防止堿損傷角膜內(nèi)炎癥細(xì)胞的侵潤(rùn)，抑制炎癥反應(yīng)。carron等16證實(shí) 其篩選的2個(gè)合成肽能抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的重吸收。三、基因工程藥物1、基因藥物基因工程

15、藥物又稱生物技術(shù)藥物，是根據(jù)人們的愿望設(shè)計(jì)的基因，在 體外剪切組合，并和載體dna連接，然后將載體導(dǎo)入靶細(xì)胞（微生物、哺 乳動(dòng)物細(xì)胞或人體組織靶細(xì)胞）17,使冃的基因在靶細(xì)胞屮得到表達(dá)，最 后將表達(dá)的目的蛋白質(zhì)純化及做成制劑，從而成為蛋白類藥或疫苗?；蚬こ趟幬锏哪举|(zhì)是蛋白質(zhì)，生產(chǎn)基因工程藥物的方法是：將目的 基因連接在載體上，然后將導(dǎo)入靶細(xì)胞（微生物、哺乳動(dòng)物細(xì)胞或人體組 織靶細(xì)胞），使目的基因在靶細(xì)胞中的到表達(dá)，最后將表達(dá)的目的蛋白質(zhì) 提純做成制劑，從而成為蛋白類藥或疫苗。若冃的基因直接在人體組織靶 細(xì)胞表達(dá)，就稱為基因治療18 o利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)藥品的優(yōu)點(diǎn)在于：大量生產(chǎn)過(guò)去難以獲得的

16、生 理活性物質(zhì)和多肽；挖掘更多的生理活性物質(zhì)和多肽；改造內(nèi)源生理活性 物質(zhì)；可獲得新型化合物，擴(kuò)大藥物篩選來(lái)源。2、基因前沿技術(shù)基因藥物的直接體內(nèi)基因治療發(fā)展迅速，新型基因藥物的不斷產(chǎn)生。 本文著重介紹對(duì)效果比較肯定關(guān)于基因藥物的幾項(xiàng)前沿技術(shù)，基因疫苗、 反義rna藥物、三鏈dna藥物這三種新型基因藥物技術(shù)的基本方法19。2.1基因疫苗2.1.1基因疫苗的免疫方法基因疫苗的免疫方法即基因疫苗的給藥途徑，目前使用的方法有以下幾種:裸dna直接注射：將裸質(zhì)粒dna直接注射到機(jī)體的肌肉、皮內(nèi)、皮 下、粘膜、靜脈內(nèi)。這種方法簡(jiǎn)單易行。脂質(zhì)體包裹dna直接注射：包裹dna的脂質(zhì)體能與組織細(xì)胞發(fā)生膜 融合

17、，而將dna攝入，減少了核酸酶對(duì)dna的破壞。注射途徑同裸dna 直接注射。金包被dna基因槍轟擊法：將質(zhì)粒dna包被在金微粒子表面，用基 因槍使包被dna的金微粒子高速穿入組織細(xì)胞。繁殖缺陷細(xì)菌攜帶質(zhì)粒dna法：選擇一種容易進(jìn)入某組織器官的細(xì)菌, 將其繁殖基因去掉，然后用質(zhì)粒dna轉(zhuǎn)化細(xì)菌，當(dāng)這些細(xì)菌進(jìn)入某組織器 官后，由于不能繁殖，則口身裂解而釋放出質(zhì)粒dna20o2.2反義rna反義rna指與mrna互補(bǔ)后，能抑制與疾病發(fā)生直接相關(guān)基因的表 達(dá)的rna。它封閉基因表達(dá)，具有特異性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，可用來(lái)治 療由基因突變或過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致的疾病和嚴(yán)重感染性疾病。反義rna治療的 基本方法有：

18、反義寡核昔酸：體外合成-1 至幾-1 個(gè)核昔酸的反義寡核昔酸或反義硫 代磷酸酯寡核昔酸序列，用脂質(zhì)體等將反義寡核昔酸導(dǎo)入體內(nèi)靶細(xì)胞，然 后反義寡核甘酸與相應(yīng)mrna特異性結(jié)合，從而阻斷mrna的翻譯21。反義rna表達(dá)載體：合成或pcr擴(kuò)增獲取反義rna的dna ,將它克 隆到表達(dá)載體，然后將表達(dá)載體用脂質(zhì)體導(dǎo)入靶細(xì)胞，該dna轉(zhuǎn)錄反義rna ,反義rna即與相應(yīng)的mrna特異性結(jié)合，同樣阻斷某基因的翻譯。 反義rna目前主要用于惡性腫瘤、病毒感染性疾病等。有報(bào)導(dǎo)，用反義封 閉胰腺癌、肺癌的癌基因，對(duì)癌細(xì)胞具有明顯的抑制作用22o2.3三鏈dna脫氧寡核背酸能與雙螺旋雙鏈dna專一性序列結(jié)合，

19、形成三鏈dna, 來(lái)阻止基因轉(zhuǎn)錄或dna復(fù)制，此脫氧寡核昔酸被稱為三鏈dna形成脫氧 寡核昔酸(tfo)o為了與作用在mrna翻譯水平的反義rna的反義技術(shù)相 區(qū)別，將三鏈dna技術(shù)稱之為反基因技術(shù)。3基因藥物的現(xiàn)狀和應(yīng)用及部分基因藥物生物技術(shù)的開發(fā)迅猛異常、日新月異。生物技術(shù)的核心是基因工程, 基因工程技術(shù)最成功的是用于生物治療的新型藥物的研制。已有近50種 基因工程藥物投入市場(chǎng)，產(chǎn)生了巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。牛物技術(shù)用 于疾病的預(yù)防和疑難病癥的治療已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)?；蛩幬镏饕獮橐韵聨讉€(gè) 系列：干擾素系列(ifn)ifn是一類具冇廣譜抗病毒活性的蛋白質(zhì)，僅在同種 細(xì)胞上可發(fā)揮作用。根據(jù)其來(lái)源

20、、理化及生物學(xué)性質(zhì)的不同，可分為ifn a、ifn-p、ifny3種干擾素。干擾素具有很強(qiáng)的生物活性，主要表現(xiàn)在: (-)抗病毒作用目前慢性丙型肝炎的治療以ifn-a為首選。(二)抗腫瘤 作用(三)免疫調(diào)節(jié)作用?？诮樗叵盗锌诩?xì)胞介素是非常重要的細(xì)胞因子家族，現(xiàn)在得到承認(rèn)的 成員已達(dá)15個(gè)；它們?cè)诿庖呒?xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系 列過(guò)程中均發(fā)揮重要作用，此外它們還參與機(jī)體的多種牛理及病理反應(yīng)。集落刺激因子類藥物(csf)些細(xì)胞因子可刺激不同的造血干細(xì)胞在 半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落，這些因子被命名為集落刺激因子，根據(jù)其 作用對(duì)象，進(jìn)一步命名分為粒細(xì)胞-csf,巨噬細(xì)胞-csf,粒細(xì)胞和

21、巨噬細(xì) 胞csf及多集落刺激因子23o4其他基因工程藥物促進(jìn)紅細(xì)胞生成素促紅細(xì)胞生成素(epo)是一種調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的體 液因子，自從成功地克隆人類epo基因后，其產(chǎn)物重組人促紅細(xì)胞牛成素 被成功用于治療腎性貧血及腫瘤等疾病伴發(fā)的貧血。最近的研究認(rèn)為epo 是一種由缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,hif)家庭誘導(dǎo)產(chǎn)生的多功 能細(xì)胞因子超家庭成員，對(duì)于多種器官都有保護(hù)作用。有報(bào)導(dǎo)，epo能通 過(guò)降低腎iri時(shí)mda、il6水平，增加sod水平從而發(fā)揮保護(hù)作用，而最 新研究還表明epo有促進(jìn)血管牛成的作用。人生長(zhǎng)激素人類的生長(zhǎng)激素(growth hormone,gh

22、)條單鏈、非糖化、 191個(gè)氨基酸組 成的親水性球蛋白，分子量21700da,等電點(diǎn)pi為4.9. 人生長(zhǎng)激素具有促生長(zhǎng)、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、對(duì)脂肪、糖、能量代謝冇影響。人表皮生長(zhǎng)因子 皮膚細(xì)胞表達(dá)10種以上的生長(zhǎng)因子，它們以自分泌 和旁分泌的方式對(duì)細(xì)胞自身和鄰近細(xì)胞進(jìn)行多種調(diào)節(jié)。(4)重組鏈激酶對(duì) 心腦血管疾病有一定的療效。腫瘤壞死因子研究表明，巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生tnf的主要來(lái)源。當(dāng)肝、脾 等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受到刺激后，借助于脂多糖的幫助，tnf基因開始轉(zhuǎn)錄， 產(chǎn)生并釋放tnf。同時(shí)b淋巴細(xì)胞也產(chǎn)生一種與tnf類似的淋巴毒素，并 與tnf享有共同受體。為了便于區(qū)分二者，將巨噬細(xì)胞產(chǎn)牛的毒素稱為tnfa

23、,淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的毒素稱為tnfb o tnf-a是迄今為止發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤作 用最強(qiáng)的細(xì)胞因子，它能特異性地直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)止常細(xì)胞無(wú)不 良影響，能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并促使其溶解，還可激活機(jī)體的抗腫瘤免 疫反應(yīng)。但是由于tnf-a能被腎快速排泄和各種蛋白酶分解作用，在體內(nèi) 很不穩(wěn)定，半衰期很短（1530min）,而殺傷腫瘤細(xì)胞需要12-36 ho若希 望通過(guò)靜脈給藥獲得明顯的抗腫瘤效果，則必須頻繁大劑量注射，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其的制劑研究主 要集中在高分子化學(xué)修飾和藥物載體傳遞系統(tǒng)兩方面.無(wú)論采取何種手段, 英最終目的有二：一是減少res的攝取，延長(zhǎng)藥物血中半衰期；二是

24、提高 藥物的靶向性，降低不良反應(yīng)24o四、單克隆抗體藥物的應(yīng)用抗體根據(jù)結(jié)構(gòu)可以分為可變區(qū)以及恒定區(qū)：可變區(qū)可以特異性的識(shí)別 抗原，能夠?qū)⒖贵w靶向目標(biāo)蛋白。恒定區(qū)：可以參與免疫調(diào)節(jié)。結(jié)構(gòu)決定 功能，目前的抗體藥物也是基于這兩個(gè)功能設(shè)計(jì)。所以相對(duì)于一般的傳統(tǒng) 藥物，單抗具冇非常明顯的“精準(zhǔn)性“，如果說(shuō)傳統(tǒng)的化藥治療是一種“地毯 式“式的排查治療，那么單抗藥物就是導(dǎo)彈”式的靶向治療，能夠減少了正 常細(xì)胞的受損，減少副作用的同時(shí)還增強(qiáng)了藥物療效，所以目前在癌癥、 自身免疫性疾病、移植等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。目前已經(jīng)有大量研究者開始 研究單抗應(yīng)用于心血管、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域。五、蛋口質(zhì)重組疫苗將某

25、種病毒的冃的抗原基因構(gòu)建在表達(dá)載體上，將已構(gòu)建的表達(dá)蛋白 載體轉(zhuǎn)化到細(xì)菌、酵母或哺乳動(dòng)物或昆蟲細(xì)胞中，在一定的誘導(dǎo)條件下， 表達(dá)出大量的抗原蛋白，通過(guò)純化后制備的疫苗。六、展望蛋白質(zhì)藥物的物理及化學(xué)的不穩(wěn)定性和低滲透性是發(fā)展其制劑的主 要問(wèn)題，對(duì)于簡(jiǎn)單的凍干產(chǎn)品及溶液制劑而言，通過(guò)研究合理的生產(chǎn)工藝 及設(shè)計(jì)優(yōu)良的處方、使用適宜添加劑等能在很大程度上解決其穩(wěn)定性問(wèn)題。 蛋白質(zhì)藥物復(fù)雜的注射系統(tǒng)多應(yīng)用微粒控制釋放，是目前蛋白質(zhì)藥物劑型 研究中的方向之一。但由于生產(chǎn)及處方的原因，仍然遇到許多的困難，如 微粒制備過(guò)程和應(yīng)用中蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，載藥量和包封率低，突釋效應(yīng)等。 而作為非注射給藥的蛋白質(zhì)給藥系

26、統(tǒng)則問(wèn)題更為復(fù)雜，除穩(wěn)定性問(wèn)題更為 嚴(yán)重(如口服給藥系統(tǒng))，滲透性差也仍然是有待解決的難題，通過(guò)劑型、 酶抑制劑、穩(wěn)定劑和促滲透劑等手段或其結(jié)合有助于這些問(wèn)題的部分解決, 但離有效治療目標(biāo)還相距甚遠(yuǎn)，同時(shí)這些添加劑長(zhǎng)期使用的安全性仍需要 認(rèn)真評(píng)估。另外，在口服劑型的研究方面，還需要加強(qiáng)肝代謝及肝清除機(jī) 制與蛋白質(zhì)有效性關(guān)系的研究。參考文獻(xiàn)：平其能蛋白質(zhì)藥物新劑型的研究和進(jìn)展卩2005, 7:1-5,2 strohmaier k,franze r,adam k h丄ocation and characterization of the antigenic portion of the fmdv

27、immunizing protein j .j genvirol,1982 ,59:295-297.3 印春生合成肽疫苗研究進(jìn)展j中國(guó)獸藥志,2005,39(11):29-33.4 joshi m b ,gam a,boykins r,et al .1 mmunogenicity ofwell-characterized synthetic plasmodium falciparum multiple antigenpeptide conjugates j .infect immun ,2001,69:4884-4890.王世若，王興龍,韓文瑜現(xiàn)代動(dòng)物免疫學(xué)m 長(zhǎng)春:吉林科學(xué)技術(shù)出版社,199

28、6:320 -321.6 patarroyo m e ,amador r,clavijo p,et al.a synthetic vaccine protects humans against challenge with a sexual blood stagesof plasmodium falciparum malaria j .nature ,1988,332 (6160):158 161.7 zeng w,ghosh s 丄au y f,et al .highly immunogenic and totally synthetic lipo peptides as self-adju

29、vanting immunocontraceptive vaccines j j immuno ,2002,169(9):4905-4912 .8 li w m,dragowska w h ,bally m b,et al .effective induction of cd8 +t-cell response using cpg oligo deoxynucleotides and her-2 neu-derived peptide co-encapsulated in liposomesj .vac-cine ,2003 ,21(23):3319-3329 9 ben mohamed l,

30、wechsler s unesburn a b.lipopeptide vac-cinesyesterday ,today ,and tomorrow j lancetinfectdis,2002 ,2(7):425-431.10 nardin e h ,calvo-calle j m,oliveira g azet al .a totally synthetic polyoximemalaria vaccine containing plasmodiumfalciparum b cell and universal t cell epitopes elicits immune respons

31、es in volunteers of diverse hla types jimmuno ,2001, 166(1):481 489.11 曾名嘉，張冬梅抗腫瘤多肽研究進(jìn)展j 中國(guó)牛化藥物雜 志,2007 ,28(2):139-141.12 vera m d joulliem m,natural products as probes of cellbiology :20 years of didemnin research j .med res rev ,2002,22:202 -145.13 hehir k m ,baguisi a,pennington s e,et al.apotential antitumor peptide therapeu