線粒體遺傳病(精)教學內(nèi)容

1、第五章第五章 線粒體遺傳病線粒體遺傳病Inheritance of Mitochondrail Inheritance of Mitochondrail DiseasesDiseases第一頁，共24頁。第二頁，共24頁。第三頁，共24頁。第一節(jié)第一節(jié) 線粒體線粒體DNADNA的結(jié)構(gòu)特點的結(jié)構(gòu)特點(tdin)(tdin)與與遺傳特征遺傳特征 一、線粒體基因組一、線粒體基因組 線粒體內(nèi)含有線粒體內(nèi)含有DNA分子，被稱為人類第分子，被稱為人類第25號染色體，號染色體，是細胞核以外含有遺傳是細胞核以外含有遺傳(ychun)信息和表達系統(tǒng)的信息和表達系統(tǒng)的細胞器，其遺傳細胞器，其遺傳(ychun)特點

2、表現(xiàn)為非孟德爾遺傳特點表現(xiàn)為非孟德爾遺傳(ychun)方式，又稱核外遺傳方式，又稱核外遺傳(ychun)。 1981年年Anderson等人完成了人類等人完成了人類(rnli)線粒體線粒體基因組的全部核苷酸序列的測定?；蚪M的全部核苷酸序列的測定。 第四頁，共24頁。線粒體基因組特點線粒體基因組特點(tdin):線粒體基因組全長線粒體基因組全長16569bp第五頁，共24頁。 不與組蛋白結(jié)合，呈裸露閉環(huán)雙鏈狀，外環(huán)為重鏈不與組蛋白結(jié)合，呈裸露閉環(huán)雙鏈狀，外環(huán)為重鏈（H)H)，富含，富含 G,T G,T，內(nèi)環(huán)為輕鏈（，內(nèi)環(huán)為輕鏈（ L) L)，富含，富含 A,C A,C 編碼區(qū)各基因之間排列編碼

3、區(qū)各基因之間排列(pili)(pili)極為緊湊，部分區(qū)極為緊湊，部分區(qū)域出現(xiàn)重疊，無啟動子和內(nèi)含子域出現(xiàn)重疊，無啟動子和內(nèi)含子 非編碼區(qū)（非編碼區(qū)（D loopD loop），），1122bp1122bp，H H鏈復制起始點，鏈復制起始點，H H鏈和鏈和L L鏈的啟動子，保守序列鏈的啟動子，保守序列第六頁，共24頁。2222個個tRNAtRNA基因基因(jyn)(jyn)2 2個個rRNArRNA基因基因(jyn)(jyn)7 7個個NADHNADH脫氫酶亞單位脫氫酶亞單位(dnwi)(dnwi)的基因的基因3 3個細胞色素個細胞色素c c氧化酶亞氧化酶亞單位基因單位基因 2 2個個ATPA

4、TP酶復合體酶復合體 成分基因成分基因1 1個細胞色素個細胞色素b b基因基因1656916569bpbp編碼編碼37 37 個基因個基因1313個個mRNAmRNA基因基因線粒體氧化磷線粒體氧化磷酸有關(guān)的蛋白酸有關(guān)的蛋白質(zhì)質(zhì) 第七頁，共24頁。mtDNA突變率比突變率比nDNA高高1020倍倍第八頁，共24頁。二、線粒體二、線粒體DNA的遺傳的遺傳(ychun)特征特征（一）（一）mtDNAmtDNA的復制具半自主性的復制具半自主性 （二）線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同（二）線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同(b tn) (b tn) 核基因組通用密碼核基因組通用密碼UGAU

5、GA為終止密碼子，而為終止密碼子，而mtDNA mtDNA 中中UGAUGA編碼色編碼色氨酸。氨酸。 密碼子密碼子 核編碼核編碼(bin m)(bin m)的的AA AA 線粒體編碼線粒體編碼(bin (bin m)m)的的AAAA UGA UGA 終終 止止 色氨酸色氨酸 AGA,AGG AGA,AGG 精氨酸精氨酸 終止終止 AUA AUA 異亮氨酸異亮氨酸 起始甲硫氨酸起始甲硫氨酸 AUU AUU 異亮氨酸異亮氨酸 起始甲硫氨酸起始甲硫氨酸t(yī)RNAtRNA兼用性較強，僅用兼用性較強，僅用2222個個tRNAtRNA就可識別多達就可識別多達4848個密碼子。個密碼子。第九頁，共24頁。（三

6、）（三）mtDNAmtDNA為母系為母系(mx)(mx)遺傳遺傳受精卵中的線粒體受精卵中的線粒體DNADNA幾乎全幾乎全都都(qundu)(qundu)來自于卵子，來來自于卵子，來源于精子的源于精子的mtDNAmtDNA對表型無明對表型無明顯作用，這種雙親信息的不等顯作用，這種雙親信息的不等量表現(xiàn)決定了線粒體遺傳病的量表現(xiàn)決定了線粒體遺傳病的傳遞方式不符合孟德爾遺傳，傳遞方式不符合孟德爾遺傳，而是表現(xiàn)為母系遺傳而是表現(xiàn)為母系遺傳（maternal inheritancematernal inheritance），），即母親將即母親將mtDNAmtDNA傳遞給她的兒傳遞給她的兒子和女兒，但只有女

7、兒能將其子和女兒，但只有女兒能將其mtDNAmtDNA傳遞給下一代。傳遞給下一代。 第十頁，共24頁。 線粒體疾病典型線粒體疾病典型(dinxng)系譜系譜第十一頁，共24頁。（四）（四）mtDNAmtDNA在細胞分裂復制分離過程中存在遺傳瓶頸在細胞分裂復制分離過程中存在遺傳瓶頸 卵細胞形成過程中線粒體數(shù)目從卵細胞形成過程中線粒體數(shù)目從100 000100 000個銳減到少個銳減到少于于100100個的過程稱為個的過程稱為(chn wi)(chn wi)遺傳瓶頸（遺傳瓶頸（genetic genetic bottleneckbottleneck）。這使得只有少數(shù)線粒體真正傳給后代，）。這使得只

8、有少數(shù)線粒體真正傳給后代，也是造成子代差異的原因。也是造成子代差異的原因。 第十二頁，共24頁。（五）（五）mtDNA的異質(zhì)性與閾值效應的異質(zhì)性與閾值效應 純質(zhì)純質(zhì)(homoplasmy)是指一個細胞或組織中所有的是指一個細胞或組織中所有的線粒體具有相同的基因組，都是野生型序列或者都線粒體具有相同的基因組，都是野生型序列或者都是突變性序列。是突變性序列。 異質(zhì)異質(zhì)(heteroplasmy)是指一個細胞或組織中所含的是指一個細胞或組織中所含的線粒體既具有野生型又具有突變性。線粒體既具有野生型又具有突變性。 當突變的當突變的mtDNA達到達到(d do)一定的比例時，才有一定的比例時，才有受損的

9、表型出現(xiàn)，這就是閾值效應受損的表型出現(xiàn)，這就是閾值效應(threshold effect)。 線粒體基因突變產(chǎn)生有害影響的閾值明顯地依賴于線粒體基因突變產(chǎn)生有害影響的閾值明顯地依賴于受累細胞或組織對能量的需求。高需能的組織，如受累細胞或組織對能量的需求。高需能的組織，如腦、骨骼肌、心臟和肝臟，更容易受到線粒體腦、骨骼肌、心臟和肝臟，更容易受到線粒體DNA突變的影響。突變的影響。 第十三頁，共24頁。（六）（六）mtDNAmtDNA的突變率極高的突變率極高任何兩個人的任何兩個人的mtDNAmtDNA，平均每，平均每10001000個堿基對個堿基對中就有中就有4 4個不同。個不同。有害的突變會由于

10、選擇而被消除，故突變有害的突變會由于選擇而被消除，故突變的的mtDNAmtDNA基因雖很普遍，但線粒體遺傳病卻基因雖很普遍，但線粒體遺傳病卻不常見。不常見。最近的研究顯示，在核基因組中有指導線最近的研究顯示，在核基因組中有指導線粒體突變修復粒體突變修復(xif)(xif)的基因存在，但其遺的基因存在，但其遺傳學意義還有待深入研究。傳學意義還有待深入研究。 第十四頁，共24頁。第二節(jié)第二節(jié) 線粒體基因突變線粒體基因突變(j yn t bin)與常見線與常見線粒體遺傳病粒體遺傳病一、線粒體基因突變的類型一、線粒體基因突變的類型（一）堿基突變（一）堿基突變（二）缺失（二）缺失(qu sh)(qu s

11、h)、插入突變、插入突變（三）（三）mtDNAmtDNA拷貝數(shù)目突變拷貝數(shù)目突變第十五頁，共24頁。二、常見二、常見(chn jin)線粒體遺線粒體遺傳病傳病第十六頁，共24頁。第十七頁，共24頁。第十八頁，共24頁。線粒體腦肌病是一組由于線粒體功能缺陷造成線粒體腦肌病是一組由于線粒體功能缺陷造成的以神經(jīng)肌肉的以神經(jīng)肌肉(jru)系統(tǒng)病變?yōu)橹鞯亩嘞到y(tǒng)疾系統(tǒng)病變?yōu)橹鞯亩嘞到y(tǒng)疾病。病。線粒體腦肌病線粒體腦肌病( (mitochondrial encephalomyopathies, ME)根據(jù)臨床表現(xiàn)，將線粒體腦肌病分為：伴有破碎紅纖維根據(jù)臨床表現(xiàn)，將線粒體腦肌病分為：伴有破碎紅纖維的肌陣攣癲癇（

12、的肌陣攣癲癇（MERRF)、線粒體腦疾病合并乳酸血癥及、線粒體腦疾病合并乳酸血癥及卒中樣發(fā)作卒中樣發(fā)作(MELAS) 、Kearns-Sayer綜合征（綜合征（KSS) 、慢性、慢性進行性眼外肌癱瘓（進行性眼外肌癱瘓（CEPO) 、神經(jīng)源性肌軟弱、神經(jīng)源性肌軟弱(runru)、共濟失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎（共濟失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎（NARP)和和Leigh綜合征綜合征（LS)等幾種。等幾種。第十九頁，共24頁。線粒體心肌病線粒體心肌病4977 4977 位點缺失位點缺失(qu sh) (qu sh) 缺血性心臟病缺血性心臟病 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 7436 7436 位點缺失位點缺失(qu sh) (qu sh) 擴張擴張性心肌病性心肌病 肥厚性心肌病肥厚性心肌病線粒體心肌病累及心臟和骨骼肌，病人線粒體心肌病累及心臟和骨骼肌，病人(bngrn)常常有嚴重的心力衰竭，常見臨床表現(xiàn)為勞動性呼吸困有嚴重的心力衰竭，常見臨床表現(xiàn)為勞動性呼吸困難，心動過速，全身肌無力伴全身嚴重水腫，心臟難，心動過速，全身肌無力伴全身嚴重水腫，心臟和肝腫大等癥狀。和肝腫大等癥狀。第二十頁，共