急性冠狀動(dòng)脈綜合征的抗凝治療學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1急性冠狀動(dòng)脈急性冠狀動(dòng)脈(gunzhung-dngmi)綜綜合征的抗凝治療合征的抗凝治療第一頁(yè)，共64頁(yè)。第1頁(yè)/共63頁(yè)第二頁(yè)，共64頁(yè)。血栓形成血栓形成(xngchng)的條件的條件血管壁或者內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管壁或者內(nèi)皮細(xì)胞損傷激活內(nèi)源或者外源凝血系統(tǒng)激活內(nèi)源或者外源凝血系統(tǒng)血液流變學(xué)因素血液流變學(xué)因素血液淤積、流速血液淤積、流速(li s)變慢變慢血液成分的變化血液成分的變化高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)第2頁(yè)/共63頁(yè)第三頁(yè)，共64頁(yè)。第3頁(yè)/共63頁(yè)第四頁(yè)，共64頁(yè)。血栓形成血栓溶解凝血抗凝纖溶抗纖溶體內(nèi)促栓、抗栓平衡第4頁(yè)/共63頁(yè)第五頁(yè)，共64頁(yè)。第5頁(yè)/共63頁(yè)第六頁(yè)，共64頁(yè)。第6頁(yè)

2、/共63頁(yè)第七頁(yè)，共64頁(yè)。急性(jxng)冠脈綜合癥的病理生理學(xué)Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318.Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II-46.第7頁(yè)/共63頁(yè)第八頁(yè)，共64頁(yè)。European Heart J, 2000, 21: 1406-1432第8頁(yè)/共63頁(yè)第九頁(yè)，共64頁(yè)。第9頁(yè)/共63頁(yè)第十頁(yè)，共64頁(yè)。嚴(yán)重程度A：發(fā)生于有加重心肌缺血的心外因素存在的情況下(繼發(fā)性不穩(wěn)定性心絞痛)B：發(fā)生在無(wú)心外因素參與的情況下(原發(fā)性不穩(wěn)定性心絞痛)C：發(fā)生于急性心肌

3、梗死后兩周內(nèi)(梗死后不穩(wěn)定性心絞痛). 新發(fā)生的嚴(yán)重心絞痛或惡化的心絞痛；無(wú)休息胸痛IAIBIC. 近一個(gè)月的休息性胸痛，但先前的 48 小時(shí)內(nèi)除外(休息性心絞痛，亞急性)IIAIIBIIC.48 小時(shí)內(nèi)有休息性胸痛(休息性心絞痛，急性)IIIAIIIB-T陰性IIIB-T陽(yáng)性IIIC不穩(wěn)定性心絞痛Braunwald分級(jí)(fn j)（circulation, 2000, 102: 118-122）第10頁(yè)/共63頁(yè)第十一頁(yè)，共64頁(yè)。 不穩(wěn)定性心絞痛肌鈣蛋白與死亡或者心肌梗死的危險(xiǎn)性 危險(xiǎn)性，% Braunwald IIIB 級(jí) 24h, % 30d, % 6mo, % T 陽(yáng)性 5 15-2

4、0 25 T 陰性 1 2 20分鐘 發(fā)作時(shí)硝酸甘油緩解(hun ji)情況 含硝酸甘油后短期胸痛不緩解(hun ji) 發(fā)作時(shí)的心電圖 發(fā)作時(shí)動(dòng)態(tài)性的ST段壓低1mm第14頁(yè)/共63頁(yè)第十五頁(yè)，共64頁(yè)。UA的高危(o wi)病人心臟射血分?jǐn)?shù)75歲)糖尿病CRP等炎性標(biāo)志物冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)是三支病變(bngbin)或者左主干病變(bngbin)第16頁(yè)/共63頁(yè)第十七頁(yè)，共64頁(yè)。UA的低危病人(bngrn)沒(méi)有休息胸痛或者夜間胸痛發(fā)作時(shí)心電圖正常(zhngchng)或者沒(méi)有變化心臟肌鈣蛋白不升高第17頁(yè)/共63頁(yè)第十八頁(yè)，共64頁(yè)。第18頁(yè)/共63頁(yè)第十九頁(yè)，共64頁(yè)。第19頁(yè)/共63頁(yè)第

5、二十頁(yè)，共64頁(yè)。ST抬高的ACSST不抬高的ACS第20頁(yè)/共63頁(yè)第二十一頁(yè)，共64頁(yè)。第21頁(yè)/共63頁(yè)第二十二頁(yè)，共64頁(yè)。第22頁(yè)/共63頁(yè)第二十三頁(yè)，共64頁(yè)。Mw (Da)分級(jí)分離方法Enoxaparin-鈉3500-5500-抽取裂解(li ji) - 堿Nadroparin-鈣3600-5000脫氨基裂解(li ji) 亞硝酸Reviparin-鈉4500-5000脫氨基裂解(li ji) 亞硝酸Dalteparin-鈉5600-6400脫氨基裂解(li ji) 亞硝酸Tinzaparin-鈉5600-7500 -抽取裂解(li ji) - 肝素酶 Certoparin-鈉6

6、000-6700脫氨基裂解(li ji) 硝酸異戊酯UFH5000-30,000從豬或者牛組織中抽取LMWH的分子量和分級(jí)分離方法的分子量和分級(jí)分離方法(fngf)Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16分級(jí)分離方法和確切的制造過(guò)程導(dǎo)致分級(jí)分離方法和確切的制造過(guò)程導(dǎo)致(dozh)不同的分子量分布不同的分子量分布UFH, 未分解肝素第23頁(yè)/共63頁(yè)第二十四頁(yè)，共64頁(yè)。第24頁(yè)/共63頁(yè)第二十五頁(yè)，共64頁(yè)。肝素抗Xa因子(ynz)和抗IIa因子(ynz)活性隨著分子量的變化而改變.5,00010,0001

7、5,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第25頁(yè)/共63頁(yè)第二十六頁(yè)，共64頁(yè)。靜脈(jngmi)和皮下注射LMWH抗Xa活性的變化皮下注射LMWHs34小時(shí)達(dá)到(d do)最大抗Xa作用，持續(xù)18小時(shí)。第26頁(yè)/共63頁(yè)第二十七頁(yè)，共64頁(yè)。皮下注射(p xi zh sh)后生物利用度24%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物(shngw)利用度UHLMWH99%第27頁(yè)/共63頁(yè)第二十八頁(yè)，共64頁(yè)。第28頁(yè)/共63頁(yè)第二十九頁(yè)，共64頁(yè)。 肝素停用后的反彈(fn dn)現(xiàn)象 阿阿 司司 匹匹 林林 + 肝肝 素素 阿阿 司司 匹

8、匹 林林 安安 慰慰 劑劑03691215183090 隨隨 訪訪 天天 數(shù)數(shù)1.00.90.80.70.60.0 未未 發(fā)發(fā) 生生 事事 件件 的的 概概 率率P. Throux et alN Engl J Med 1992; 327: 141-5 肝肝 素素 治治 療療 停停 止止第29頁(yè)/共63頁(yè)第三十頁(yè)，共64頁(yè)。 肝素聯(lián)用阿司匹林( s p ln)更為有效Theroux et al 19880.010.10.110Risc Group 1980Cohen et al 1990Cohen et al 1994Holdright et al 1994Gurfinkel et al 199

9、5 相相 關(guān)關(guān) 危危 險(xiǎn)險(xiǎn) 度度 匯匯 總總(95%CI :0.44-1.02)肝肝 素素 聯(lián)聯(lián) 用用阿阿 司司 匹匹 林林 更更 有有 利利 阿阿 司司 匹匹 林林 更更 有有 利利 相相 關(guān)關(guān) 危危 險(xiǎn)險(xiǎn) 度度Oler A, et al, JAMA 1996; 276/10: 811-815N=243N=399N=69N=214N=285N=143第30頁(yè)/共63頁(yè)第三十一頁(yè)，共64頁(yè)。第31頁(yè)/共63頁(yè)第三十二頁(yè)，共64頁(yè)。FRISC和FRISC II 兩試驗(yàn)(shyn)設(shè)計(jì)比較(bjio)低分子肝素安慰劑急性冠狀動(dòng)脈疾病阿司匹林低分子肝素可明顯減少主要心臟事件的發(fā)生第32頁(yè)/共63頁(yè)第

10、三十三頁(yè)，共64頁(yè)。ESSENCE、TI MI-11B、FRIC、FRAXIS試驗(yàn)(shyn)比較低分子肝素普通肝素第33頁(yè)/共63頁(yè)第三十四頁(yè)，共64頁(yè)。第34頁(yè)/共63頁(yè)第三十五頁(yè)，共64頁(yè)。3價(jià)效比值(bzh)和社會(huì)效益lESSENCE試驗(yàn)還顯示，應(yīng)用低分子肝素的治療費(fèi)l用低于應(yīng)用普通(ptng)肝素。l無(wú)須監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn)使許多不具備監(jiān)測(cè)條件的醫(yī)院或l者社區(qū)，也能使有適應(yīng)癥的病人接受充分的抗凝l治療，社會(huì)效益增大。第35頁(yè)/共63頁(yè)第三十六頁(yè)，共64頁(yè)。第36頁(yè)/共63頁(yè)第三十七頁(yè)，共64頁(yè)。第37頁(yè)/共63頁(yè)第三十八頁(yè)，共64頁(yè)。第38頁(yè)/共63頁(yè)第三十九頁(yè)，共64頁(yè)。第39頁(yè)/共63頁(yè)第

11、四十頁(yè)，共64頁(yè)。第40頁(yè)/共63頁(yè)第四十一頁(yè)，共64頁(yè)。第41頁(yè)/共63頁(yè)第四十二頁(yè)，共64頁(yè)。第42頁(yè)/共63頁(yè)第四十三頁(yè)，共64頁(yè)。3試驗(yàn)(shyn)設(shè)計(jì)和病人構(gòu)成的差別，會(huì)嚴(yán)重影響試驗(yàn)(shyn)的結(jié)果或者結(jié)論l72小時(shí)以內(nèi)(y ni)有胸痛的病人ESSENSE和TIMI-11B兩試驗(yàn)(shyn)入選病人的要求：FRIC和FRAXIS兩試驗(yàn)l入選前的24小時(shí)病人有典型胸痛發(fā)作l必須有休息胸痛，時(shí)間5分鐘第43頁(yè)/共63頁(yè)第四十四頁(yè)，共64頁(yè)。l在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC試驗(yàn)，高危病人的構(gòu)成(guchng)l也不同，非Q波心肌梗死分別占21%、34%和16%。05101

12、520253035ESSENSE試驗(yàn)(shyn)TIMI-11B試驗(yàn)FRIC試驗(yàn)21%34%16%非Q波心肌梗死%第44頁(yè)/共63頁(yè)第四十五頁(yè)，共64頁(yè)。普通肝素(n s) 低分子肝素(n s)常規(guī)ESSENSE試驗(yàn)2.6日3.0日57日TIMI-11試驗(yàn)3.0日4.6日57日FRIC試驗(yàn)6日FRAXIS試驗(yàn)6日第45頁(yè)/共63頁(yè)第四十六頁(yè)，共64頁(yè)?？挂蜃覺(jué)a活性TIMI-11A0.5-0.6IU/ml(TIMI-11B的前期試驗(yàn)，II期臨床試驗(yàn))FRIC0.35-0.37IU/mlFRIC試驗(yàn)之所以為中性結(jié)果，可能(knng)與所用劑量下抗因子X(jué)a活性水平較低，即劑量偏小有關(guān)。第46頁(yè)/共

13、63頁(yè)第四十七頁(yè)，共64頁(yè)。第47頁(yè)/共63頁(yè)第四十八頁(yè)，共64頁(yè)。第48頁(yè)/共63頁(yè)第四十九頁(yè)，共64頁(yè)。第49頁(yè)/共63頁(yè)第五十頁(yè)，共64頁(yè)。FRIC ESSENCE / TIMI-11 B FRAXISLast chest pain72 h 24 h 48 hLMWH dosage120 IU/kg/bid100 IU/kg/bid87 IU/kg/bidTarget aPTT 1.5-2.555-85 s adjusted to reagent by centreTreatment days UFH62.6 / 3 5.2Event rates at day 6 to 8:UFHDal

14、t UFH Enox UFH Fraxi 6DDeath or MI 3.6%3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1%Composite endp.7.6% 9.3% 20.2% 18.1% 14.9% 13.8% Meta-analysis data在依諾肝素研究中，硬終點(diǎn)在依諾肝素研究中，硬終點(diǎn)(zhngdin)結(jié)果無(wú)差異結(jié)果無(wú)差異 普通肝素組結(jié)果較差普通肝素組結(jié)果較差第50頁(yè)/共63頁(yè)第五十一頁(yè)，共64頁(yè)。第51頁(yè)/共63頁(yè)第五十二頁(yè)，共64頁(yè)。病人的入選(rxun)標(biāo)準(zhǔn)病人(bngrn)的排除標(biāo)準(zhǔn)高危和低危病人的比例樣本量的大小是否具備足夠的檢驗(yàn)效能,來(lái)顯示某一事件在兩組的顯著

15、性差別第52頁(yè)/共63頁(yè)第五十三頁(yè)，共64頁(yè)。隨機(jī)(su j)情況隨機(jī)是否(sh fu)嚴(yán)格隨機(jī)是否為雙盲組間應(yīng)均衡，即組間應(yīng)具備可比性入選時(shí)病人各項(xiàng)參數(shù)在不同組間無(wú)顯著性差別第53頁(yè)/共63頁(yè)第五十四頁(yè)，共64頁(yè)。用藥(yn yo)的方法途徑(tjng)劑量療程肝素的使用時(shí)間、方法是否按體重計(jì)算用藥、靜脈還是皮下給藥抗凝強(qiáng)度(APTT),低分子肝素的抗因子X(jué)a活性水平第54頁(yè)/共63頁(yè)第五十五頁(yè)，共64頁(yè)。不同亞組(如男性(nnxng)與女性、吸煙與不吸煙)不同危險(xiǎn)(wixin)(如TnT增高與不增高、最后一次胸痛是在48小時(shí)以內(nèi)還是72到48小時(shí))進(jìn)行分層比較第55頁(yè)/共63頁(yè)第五十六頁(yè)，

16、共64頁(yè)。第56頁(yè)/共63頁(yè)第五十七頁(yè)，共64頁(yè)。l注意區(qū)分軟終點(diǎn)和硬終點(diǎn)，兩者的重要性迥然不同l終點(diǎn)事件按其重要性和客觀性可分為：l硬終點(diǎn)(hardendpoint)死亡和心肌梗死l軟終點(diǎn)(soft endpoint) 心絞痛和緊急血運(yùn)重建等l觀察時(shí)間(shjin)和隨訪、監(jiān)測(cè)情況第57頁(yè)/共63頁(yè)第五十八頁(yè)，共64頁(yè)。生存曲線：即事件(shjin)隨時(shí)間變化或隨時(shí)間的無(wú)事件(shjin)生存P 值相對(duì)危險(xiǎn)性(RR)或相對(duì)危險(xiǎn)性下降(RRR)95%可信限(95% CI)繪制生存曲線第58頁(yè)/共63頁(yè)第五十九頁(yè)，共64頁(yè)。不同的試驗(yàn)結(jié)果同類(lèi)不同廠家藥物效果和安全性的優(yōu)劣不能說(shuō)明不同廠家的低分子

17、肝素或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑除非對(duì)兩藥進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)(su j)雙盲對(duì)照試驗(yàn) 的比較第59頁(yè)/共63頁(yè)第六十頁(yè)，共64頁(yè)。Hirsh J, et al. Circulation, 2001, 103: 2994-3018.第60頁(yè)/共63頁(yè)第六十一頁(yè)，共64頁(yè)。速碧林速碧林有廣泛有廣泛(gungfn)的適應(yīng)證的適應(yīng)證l普通外科和骨科病人（有中高度(god)危險(xiǎn)因素）預(yù)防靜脈血栓栓塞l深靜脈血栓形成和肺栓塞的治療 (DVT)l血液透析期間預(yù)防用藥l治療不穩(wěn)定型心絞痛 (UA)和非Q波心肌梗死(NQWMI)l腦卒中l(wèi)其他用途 : 預(yù)防其它高危病人的血栓形成l如房顫、急性心肌梗死、PCI術(shù)中第61頁(yè)/共63頁(yè)第六十二頁(yè)，共64頁(yè)。速碧林速碧林安全安全(nqun)注射器注射器可預(yù)防注射損